一种杂芳腈类化合物及其应用

摘要

本发明公开了一种杂芳腈类化合物及其应用。本申请提供了一种如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐；该化合物对CDK7的抑制效果较佳。

权利要求

1.一种如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐；

1

其中，R 为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

为吲哚环；

R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；当取代基为多个时，相同或不同；

Rb1和Rb2独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

L为-(CRc2Rc1)n1-N(Rc3)-(C(＝O))n2-；

n1和n2独立地为0或1；且n1和n2不同时为0；

Rc1、Rc2和Rc3独立地为H或C1-C4烷基；

或者，L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N，杂原子数为1-3个；

环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂d1芳基和被一个或多个取代基R 取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基为6元杂芳基或噻唑基，其中，6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，且至少含有一个N，个数为2个；

当取代基为多个时，相同或不同；

Rd1独立地为卤素、N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；所述的4-6元杂环烷基中，杂原子或杂原子团选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种，个数为1-2个；当取代基为多个时，相同或不同；

Rd11和Rd12独立地为H或C1-C4烷基；

带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。

2.如权利要求1所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为卤素或C1-C4烷基；

和/或，环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

和/或，环B上L位于所示-NH-的间位；

和/或，环B中，当与NH相连的碳原子为手性碳原子时，为 构型；

和/或，环B中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，为 构型；

和/或，Rb1和Rb2独立地为卤素或C1-C4烷基；

和/或，L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；

和/或，Rc1和Rc2独立地为H；或者，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；

和/或，Rc3独立地为H；

和/或，Rd1独立地为N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；

和/或，当环D为被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基时，Rd1位于L与环D连接键的邻位。

3.如权利要求1或2所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或， 为

和/或，当R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当环B为环己基、或被一个或多个取代基Rb1取代的环己基时，所述的环己基独立地为和/或，当环B为哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基时，所述的哌啶基和和被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基里的哌啶基为和/或，当Rb1和Rb2独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当Rc1、Rc2和Rc3独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当Rd1独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-时，所述的卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；

和/或，当Rd1独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-时，所述的C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；

和/或，当Rd1独立地为4-6元杂环烷基时，所述的4-6元杂环烷基为吗啡啉 基；

和/或，当Rd11和Rd12独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

4.如权利要求3所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基独立地为甲基或乙基；

和/或， 为

和/或，当R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟或氯；

和/或，当环B为哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基时，所述的哌啶基和和被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基里的哌啶基为b1 b2

和/或，当R 和R 独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟或氯；

和/或，当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基独立地为甲基；

和/或，当Rc1、Rc2和Rc3独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基为甲基；

和/或，当L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基时，所述的5-

6元杂芳基为

和/或，当Rd1独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1- C4烷基-O-时，所述的卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的卤素独立地为氟或氯；

和/或，当Rd1独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-时，所述的C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基独立地为甲基；

和/或，当Rd1独立地为4-6元杂环烷基时，所述的4-6元杂环烷基为和/或，当Rd11和Rd12独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基独立地为甲基。

5.如权利要求4所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10d1元杂芳基和被一个或多个取代基R 取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地为6元杂芳基时，所述的6元杂芳基为和/或，当环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地为噻唑基时，所述的噻唑基为

6.如权利要求3所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氯或乙基；

和/或， 为

和/或，环B为

和/或，L为

和/或，环D为

7.如权利要求6所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B为 a端表示为与L连接；

和/或，L为 c端表示与环B环连接；

和/或，环D为

d端表示与CN环连接。

8.如权利要求1所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物为如下方案1、方案2或方案3；

方案1、

1

其中，R独立地为卤素或C1-C4烷基；

为吲哚环；

R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

Rb2独立地为C1-C4烷基；

L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；

Rc1和Rc2独立地为H；

Rc3独立地为H；

或者，L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N，杂原子数为1-3个；

环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基为6元杂芳基或噻唑基，其中，6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，且至少含有一个N，个数为2个；

当取代基为多个时，相同或不同；

Rd1独立地为N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；

方案2、

其中，R1独立地为卤素或C1-C4烷基；

为吲哚环；

R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

Rb2独立地为C1-C4烷基；

L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；

Rc1和Rc2独立地为H；

Rc3独立地为H；

环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基为6元杂芳基或噻唑基，其中，6元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，且至少含有一个N，个数为2个；

当取代基为多个时，相同或不同；

Rd1独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；

方案3、

1

其中，R独立地为卤素或C1-C4烷基；

为吲哚环；

R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

Rb2独立地为C1-C4烷基；

L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；

Rc1和Rc2独立地为H；

Rc3独立地为H；

环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基为6元杂芳基或噻唑基，其中，6 元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，且至少含有一个N，个数为2个；当取代基为多个时，相同或不同；

Rd1独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基。

9.如权利要求8所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的方案1中，环B为哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

b2

和/或，所述的方案2中，环B为哌啶基或被一个或多个取代基R 取代的哌啶基；

和/或，所述的方案2中，Rd1独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-；

和/或，所述的方案3中，R1独立地为卤素；

和/或，所述的方案3中，环B为哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

c3

和/或，所述的方案3中，L为-C(＝O)-N(R )-，其中右侧与环B相连；

和/或，所述的方案3中，Rd1独立地为C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-。

10.如权利要求9所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物为如下方案；

所述的方案1中，环B为被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

和/或，所述的方案2中，环B为被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

和/或，所述的方案3中，环B为被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基。

11.如权利要求1所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物如下任一结构所示：

12.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。

13.一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求12所述的药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的应用。

14.所述的权利要求13所述的应用，其特征在于，其中，所述的CDK激酶为CDK7激酶。

15.一种如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求12所述的药物组合物在制备药物中的应用；

所述的药物为用于治疗和/或预防与CDK激酶相互作用有关的疾病的药物，和/或，所述的药物为用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病的药物。

16.所述的权利要求15所述的应用，其特征在于，其中，所述的CDK激酶为CDK7激酶。

17.所述的权利要求15所述的应用，其特征在于，其中，所述的增殖性疾病为癌症、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病。

18.所述的权利要求15所述的应用，其特征在于，其中，所述的增殖性疾病为自身炎症性疾病、自身免疫性疾病。

19.所述的权利要求17所述的应用，其特征在于，其中，所述的癌症为白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌或肺癌。

说明书

一种杂芳腈类化合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种杂芳腈类化合物及其应用。

背景技术

[0002] 细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族,其单体本身并不具有活性，必须与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成有活性的异二聚体复合物发挥调节作用，可催化相应底物磷酸化，直接或间接调节细胞完成细胞周期，引起细胞的生长和增殖。目前已发现人类基因组编码21种CDKs和超过15种Cyclins。按其功能不同，CDKs可分为两大类：控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的CDKs。其中，CDK 1/2/4/6主要与细胞周期相关，而CDK7/8/9/10主要与细胞内遗传信息的转录机制相关(Asghar U，Witkiewicz A K，Turner N C，et al.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy.Nat Rev Drug Discov，2015(2)：130-146)。

[0003] CDK7是CDKs家族的重要成员，主要通过两种间接的方式调控细胞周期：CDK7与cyclin H和Mat1一起组成CAK(CDK活化激酶，CDKs activating kinase)，进一步使CDK1/2磷酸化,从而激活它们在细胞周期中的功能(Yee A,Nichols MA,Wu L,Hall FL,Kobayashi R,Xiong Y.Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1,a cyclin-dependent kinase-activating kinase(CAK)assembly factor.Cancer Res 1995；55:6058–6062)。另外一种方式是CDK7作为通用转录因子TFIIH的亚基组成成分，磷酸化RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymeraseⅡ,RNAPⅡ)的大亚基羧基末端结构域(CTD)，调节细胞中基因转录过程(Kelso TW,Baumgart K,Eickhoff J,Albert T,Antrecht C,Lemcke S et al.Cyclin-dependent kinase 7controls mRNAsynthesis by affecting stability of preinitiation complexes,leading to altered gene expression,cell cycle progression,and survival of tumor cells.Mol Cell Biol 2014；34:3675–3688.)。由于CDK7具备CAK和CTD磷酸化的双重功能，使其在细胞增殖，细胞周期和转录过程都发挥重要的作用。

[0004] 近年来，抑制CDK7逐渐成为多种癌症中有潜力的治疗策略。抑制CDK7能抑制关键致癌基因比如c-Myc等的表达(Chipumuro E,Marco E,Christensen CL,Kwiatkowski N,Zhang T,Hatheway CM,et al.CDK7 inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription in MYCN-driven cancer.Cell2014；159:1126–39.)。临床前研究的数据显示，抑制CDK7的小分子抑制剂在激素受体阳性和三阴性乳腺癌(Wang Y,Zhang T,Kwiatkowski N,Abraham BJ,Lee TI,Xie S,et al.CDK7dependent transcriptional addiction in triple-negative breast cancer.Cell 2015；163:174–86.)，以及受转录因子驱动的癌症如小细胞肺癌(SCLC)中有良好的抗癌效果(Christensen CL,Kwiatkowski N,Abraham  BJ,Carretero  J,Al-Shahrour F,Zhang T,et  al.Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7 inhibitor.Cancer Cell 2014；26:909–22.)。这些癌症目前缺乏有效的治疗手段，有重大的未满足的医疗需求。并且，由于其作用机制不同，CDK7抑制剂对那些对目前的治疗方法已经产生抗药性的癌症可能也是有效的。因此，开发CDK7的特异性抑制剂将很有可能成为治疗这些恶性肿瘤的有效手段。

[0005] 已报道的CDK7抑制剂有Syros的共价不可逆抑制剂SY1365，THZ1。THZ1结构如下：

[0006]

发明内容

[0007] 本发明所要解决的技术问题是现有的CDK7抑制剂的结构过于单一的缺陷，为此，本申请提供了一种杂芳腈类化合物及其应用，该化合物对CDK7的抑制效果较佳。

[0008] 本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。

[0009] 本发明提供了一种如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐；

[0010]

[0011] 其中，R1为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

[0012] 为吲哚环；

[0013] R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

[0014] 环B为环己基、被一个或多个取代基Rb1取代的环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；当取代基为多个时，相同或不同；

[0015] Rb1和Rb2独立地为卤素、C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；

[0016] L为-(CRc2Rc1)n1-N(Rc3)-(C(＝O))n2-；(包括-(C(＝O))n2-侧与环B相连，或与环D相连)

[0017] n1和n2独立地为0或1；且n1和n2不同时为0；(当为0时，表示为连接键)

[0018] Rc1、Rc2和Rc3独立地为H或C1-C4烷基；

[0019] 或者，L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；

[0020] 环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基；所述的5-10d1元杂芳基和被一个或多个取代基R 取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，个数为2-3个；当取代基为多个时，相同或不同；

[0021] Rd1独立地为卤素、N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；所述的4-6元杂环烷基中，杂原子或杂原子团选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种，个数为1-2个；当取代基为多个时，相同或不同；

[0022] Rd11和Rd12独立地为H或C1-C4烷基；

[0023] 带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。

[0024] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0025] R1独立地为卤素或C1-C4烷基，例如卤素。

[0026] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0027] R1a和R1b独立地为H；R1c和R1d独立地为H或卤素。

[0028] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0029] 环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

[0030] 例如哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基，又例如被一个或多个取代基b2R 取代的哌啶基。

[0031] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0032] 环B上L位于所示-NH-的间位。

[0033] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0034] 环B中，当与NH相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型或R构型，又例如(a端为与L连接)

[0035] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0036] 环B中，当与L相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型或R构型，又例如(a端为与L连接)

[0037] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0038] 环B中，当与NH、L相连的碳原子为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物；

[0039] 例如

[0040] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0041] Rb1和Rb2独立地为卤素或C1-C4烷基；例如C1-C4烷基。

[0042] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0043] L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-。

[0044] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0045] L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；例如-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；又例如-C(＝O)-N(Rc3)-。(其中右侧与环B相连)

[0046] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0047] Rc1和Rc2独立地为H；

[0048] 或者，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；

[0049] 又例如Rc1和Rc2独立地为H。

[0050] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0051] Rc3独立地为H。

[0052] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0053] L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个。

[0054] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0055] Rd1独立地为N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；例如N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-；又例如C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-。

[0056] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0057] 当环D为被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基时，Rd1位于L与环D连接键的邻位。

[0058] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0059] R1独立地为卤素或C1-C4烷基，例如卤素；

[0060] 为吲哚环；

[0061] R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

[0062] 环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；例如哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基，又例如被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

[0063] Rb2独立地为C1-C4烷基；

[0064] L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；例如-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；又例如-C(＝O)-N(Rc3)-；(其中右侧与环B相连)

[0065] Rc1和Rc2独立地为H；

[0066] Rc3独立地为H；

[0067] 或者，L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基；所述的5-6元杂芳基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个；

[0068] 环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基；所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，个数为2-3个；当取代基为多个时，相同或不同；

[0069] Rd1独立地为N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；例如N(Rd11Rd12)-、C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-；又例如C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-；

[0070] 较佳地，环B上L位于所示-NH-的间位；

[0071] 和/或，环B的构型为

[0072] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0073] R1独立地为卤素或C1-C4烷基，例如卤素；

[0074] 为吲哚环；

[0075] R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

[0076] 环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；例如哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基，又例如被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

[0077] Rb2独立地为C1-C4烷基；

[0078] L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；例如-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；又例如-C(＝O)-N(Rc3)-；(其中右侧与环B相连)

[0079] Rc1和Rc2独立地为H；

[0080] Rc3独立地为H；

[0081] Rd1独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；例如C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-；

[0082] 较佳地，环B上L位于所示-NH-的间位；

[0083] 和/或，环B的构型为

[0084] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0085] R1为卤素或C1-C4烷基，例如卤素；

[0086] 为吲哚环；

[0087] R1a、R1b、R1c和R1d独立地为H或卤素；

[0088] 环B为环己基、哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；例如哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基，又例如被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基；

[0089] Rb2独立地为C1-C4烷基；

[0090] L为-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rc3)-或-(CRc2Rc1)-N(Rc3)-；例如-C(＝O)-N(Rc3)-；(其中右侧与环B相连)

[0091] Rc1和Rc2独立地为H；

[0092] Rc3独立地为H；

[0093] Rd1独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或4-6元杂环烷基；例如C1-C4烷基或C1-C4烷基-O-；

[0094] 较佳地，环B上L位于所示-NH-的间位；

[0095] 和/或，环B的构型为

[0096] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0097] 当R1独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯，又例如氯。

[0098] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0099] 当R1独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基或乙基，又例如乙基。

[0100] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0101] 为 例如

[0102] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0103] 当R1a、R1b、R1c和R1d独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯，又例如氟。

[0104] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0105] 当环B为环己基、或被一个或多个取代基Rb1取代的环己基时，所述的环己基独立地为 (a端为与L连接)

[0106] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0107] 当环B为哌啶基或被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基时，所述的哌啶基和被一个或多个取代基Rb2取代的哌啶基里的哌啶基为 (又例如 )。(a端为与L连接)

[0108] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0109] 当Rb1和Rb2独立地为卤素、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。

[0110] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0111] 当Rb1和Rb2独立地为C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基或乙基。

[0112] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0113] 当Rc1、Rc2和Rc3独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。

[0114] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0115] 当L中，Rc1和/或Rc2与环D相连，与所连接的C一起形成：5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基，其中的杂原子选自N，杂原子数为1-3个；例如 (b端为与环D并环连接)[0116] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0117] 当环D为5-10元杂芳基、或被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基Rd1取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地为
5-6元杂芳基，其中，杂原子选自N、O和S中的一种或多种，且至少含有一个N，杂原子个数为
2-3个；例如吡嗪基(例如 )或噻唑基(例如 )。

[0118] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0119] 当Rd1独立地为卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-时，所述的卤素、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的卤素独立地为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。

[0120] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0121] 当Rd1独立地为C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、或被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-时，所述的C1-C4烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-和被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基-O-里的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。

[0122] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0123] 当Rd1独立地为4-6元杂环烷基时，所述的4-6元杂环烷基为吗啡林基(例如)。

[0124] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0125] 当Rd11和Rd12独立地为C1-C4烷基时，所述的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基。

[0126] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0127] R1为氯或乙基。

[0128] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0129] 为 例如

[0130] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0131] 环B为 (例如 )、 (例如 )、 (例如)或 (例如 )。(a端表示为与L连接)

[0132] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0133] L为 (例如 )、 (例如 )或 (例如)；

[0134] 例如 c端表示与环B环连接。

[0135] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0136] 环D为 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、(例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、
(例如 )、 (例如 )或 (例如
)。d端表示与CN环连接。

[0137] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0138] 为

[0139] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0140] 为例如

[0141] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物中的某些基团如下定义(未提及的基团同本申请任一方案所述)，

[0142] 为

[0143] 在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物如下任一结构所示：

[0144]

[0145] 本发明中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。

[0146] 本发明中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。

[0147] 本发明中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。

[0148] 本发明中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐。

[0149] 用于制备如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。

[0150] 成盐实例包括：对于碱加成盐，有可能通过在水性介质中使用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性有机胺(例如二乙醇胺、胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性质子的本发明化合物来制备碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如铝、镁、钙、锌或铋)的盐。

[0151] 或者，对于酸加成盐，与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柃檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、丙酮酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥铂酸、酒石酸、柠檬酸、肉桂酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。

[0152] “本发明的化合物”或“本发明所示的化合物“包括任何如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在。

[0153] 本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。

[0154] 本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括如上所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。

[0155] 所述的药学上可接受的载体(药用辅料)可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

[0156] 本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

[0157] 本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。

[0158] 本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备CDK激酶抑制剂中的应用。所述的CDK激酶较佳地为CDK7激酶。

[0159] 在所述的应用中，所述的CDK7激酶抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为CDK7激酶的抑制效果提供快速检测。

[0160] 本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与CDK激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用。所述的CDK激酶可为CDK7激酶；所述的药物可以用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病。

[0161] 本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物可为用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病的药物。

[0162] 本发明还提供了一种用于治疗和/或预防增殖性疾病的方法，采用如上所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐、或如上所述的药物组合物。

[0163] 上述应用中，示例性增殖性疾病包括癌症(例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、脑癌或肺癌)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、以及自身免疫性疾病。所述的白血病(血癌)选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、淋巴瘤、以及多发性骨髓瘤。

[0164] 术语“赘生物”和“肿瘤”在本文可互换使用并且指的是异常的组织块，其中该组织块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化的程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭、以及转移。“良性赘生物”一般是分化良好的，在特征上比恶性赘生物生长得更慢，并且保持局限于起源部位。此外，良性赘生物没有浸润、侵袭、或转移到远处部位的能力。示例性良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑、以及皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤随后可能产生恶性赘生物，这可能由肿瘤的赘生性细胞的一个亚群中发生另外的遗传变化所引起，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。示例性恶变前赘生物是畸胎瘤。相比之下，“恶性赘生物”一般是低分化的(间变)并且具有特征性地快速生长，伴有进行性浸润、侵袭以及对周围组织的破坏。此外，恶性赘生物一般具有转移到远处部位的能力。

[0165] 术语“转移，”“转移性的，”或“进行转移”是指癌症细胞的扩增或从原发性的或原始的肿瘤至另一个器官或组织的转移，并且一般是通过原发性的或原始的肿瘤的组织类型的“继发肿瘤”或“次生细胞团”的存在鉴定的并且不属于继发(转移性的)肿瘤位于的器官或组织。例如，已经移动至骨骼的前列腺癌被称为转移的前列腺癌并且包括在骨组织中生长的癌性的前列腺癌细胞。

[0166] 术语“癌症”是指恶性肿瘤(斯特德曼医学词典(Stedman’s  Medical Dictionary)，第25版(25th ed)，Hensyl版；威廉姆斯和威尔金斯(Williams&Wilkins:
Philadelphia)：费城(Philadelphia)，1990)。示例性癌症包括但不限于，听神经瘤；腺癌；
肾上腺肿瘤；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆道肿瘤(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌，乳腺乳头状癌，乳腺癌，乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤，恶性胶质瘤，神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤，少突神经胶质瘤)，成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；
绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌，直肠癌，结肠腺癌)；结缔组织肿瘤；上皮癌；室管膜瘤；室管膜瘤(例如，卡波氏肉瘤，多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌，子宫肉瘤)；食道癌(例如，食管腺癌，巴雷特腺癌的腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤，视网膜母细胞瘤)；熟悉嗜伊红细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头部和颈部癌症(例如，头部和颈部鳞状细胞癌，口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)，喉头癌(例如，喉癌，咽癌，鼻咽癌，口咽癌))；造血癌症(例如，白血病如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，B细胞ALL，T细胞ALL)，急性髓细胞性白血病(AML)(例如，B细胞AML，T细胞，AML)，慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML，T细胞CML)，以及慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL，T细胞CLL))；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL，T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤)，滤泡性淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)，套细胞淋巴瘤(MCL)，边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，结边缘区B细胞淋巴瘤，脾边缘区B细胞淋巴瘤)，原发性纵隔B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴浆细胞淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)，毛细胞白血病(HCL)，免疫母大细胞淋巴瘤，前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞非霍奇金淋巴瘤，如前体T淋巴细胞淋巴瘤/白血病，外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如，皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如，蕈样霉菌病，塞扎里综合征)，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤，结外天然杀伤T细胞淋巴瘤，肠病型T细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一个或多个白血病/淋巴瘤混合物；和多发性骨髓瘤(MM))，重链病(例如，α链病，γ链病，亩链病)；血管母细胞瘤；咽部的癌症；炎性肌纤维母肿瘤；免疫细胞性淀粉样变；肾癌(例如，肾母细胞瘤也称为维尔姆斯瘤，肾细胞癌)；肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)，恶性肝癌)；肺癌(例如，支气管癌，小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)；肌癌；骨髓增生异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如，红细胞增多症(PV)，原发性血小板增多症(ET)，原因不明的骨髓组织异生(AMM)又名骨髓纤维化(MF)，慢性特发性骨髓纤维化，慢性髓细胞性白血病(CML)，慢性中性粒细胞白血病(CNL)，增多综合征(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型，神经鞘瘤)；神经内分泌肿瘤(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)，类癌))；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌，卵巢胚胎癌，卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(如胰腺恶性腺瘤，导管内乳头状黏液瘤(IPMN)，胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；
直肠癌；横纹肌肉瘤；涎腺肿瘤；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)，角化棘皮瘤(KA)，黑色素瘤，基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤，脂肪肉瘤，恶性神经鞘瘤(MPNST)，软骨肉瘤，纤维肉瘤，粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤，睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺癌，乳头状甲状腺癌(PTC)，甲状腺髓样癌乳头状癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如，外阴佩吉特病)。

[0167] 术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。针对受伤后正在愈合的伤口和正在恢复的至组织的血流，正常的血管发生出现在在受试者的健康的身体里。健康的身体通过很多方法控制血管发生，例如，血管生成-刺激生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病状态，例如癌症、糖尿病的视觉缺失、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎以及银屑病，是通过异常的(即，增长的或过量的)血管生成被特征标记的。异常的或病理的血管发生是指大于正常身体里的血管生成，尤其是在成年人里与正常血管发生(例如，月经或伤口愈合)不相关的血管发生。异常的血管生成可以提供供养患病组织的新血管和/或破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新血管可以允许癌症细胞逃离进入循环并且停留在其他器官(肿瘤转移)。在某些实施例中，该血管生成是病理的血管生成。

[0168] 术语“炎性疾病”是指由炎症引起、源自或导致的疾病。术语“炎性疾病”也可以是指通过巨噬细胞、粒性白细胞和/或T淋巴细胞引起放大反应导致异常的组织损伤和/或细胞死亡的调节发生异常的炎性反应。炎性疾病可以是急性的或慢性的炎性病症并且可以由感染或非感染原因引起。炎性疾病包括不限于，动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫性疾病、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、银屑病、囊肿性纤维化、骨关节炎、类风湿性关节炎、炎症性关节炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、进行性全身性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、古德帕斯彻氏病、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、矽肺、支气管扩张、铍中毒、滑石肺、尘肺病、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病和血管炎的相关表格(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型超敏反应(例如，毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、直接过敏反应、哮喘、枯草热、过敏、急性过敏反应、风湿热、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、移植排斥反应、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎以及坏死性小肠结肠炎。

[0169] 术语“自身免疫性疾病”是指起因于对抗通常存在于体内的物质和组织的受试者的身体的不适当的免疫应答的疾病。换句话说，免疫系统把身体的一些部分弄错为病原体并且攻击其自己的细胞。这可能局限于某些器官(例如，在自身免疫性甲状腺炎中)或在不同的地方包含特殊的组织(例如，可以在肺和肾中都影响基底膜的古德帕斯丘氏(Goodpasture’s)疾病)。典型地用免疫抑制(例如，降低免疫应答的药物)治疗自身免疫性疾病。示例性自身免疫性疾病包括但不限于，肾小球肾炎，古德帕斯丘氏综合征，坏死性血管炎，淋巴结炎，关节周围炎性多动脉炎，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮，银屑病，溃疡性结肠炎，全身性硬化症，皮肌炎/多肌炎，抗磷脂抗体综合征，硬皮病，寻常天疱疮，ANCA相关性血管炎(例如，韦格纳肉芽肿病，显微镜下多血管炎)，葡萄膜炎，干燥综合征，克罗恩病，莱特尔氏综合征，强直性脊柱炎，莱姆关节炎，格林-巴利综合症，桥本氏甲状腺炎以及心肌病。

[0170] 术语“自发炎性疾病”是指与自身免疫性疾病相似但不同的疾病分类。自发炎性和自身免疫性疾病共享相同的特征，即两组失调都起因于免疫系统攻击受试者的自己的组织并且导致炎症增长。在自发炎性疾病中，受试者的先天性免疫系统引起不明原因的炎症。先天性免疫系统起反应，尽管在受试者中它从未遭遇自身抗体或抗原。自发炎性失调的特点是通过炎症的强烈的发作，该发作导致如发热、皮疹或关节肿胀的这类症状。这些疾病也可以携带淀粉样变性(在生命器官中血蛋白的潜在致命累积)的风险。自发炎性疾病包括但不限于，家族性地中海热(FMF)，新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)，肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合症(TRAPS)，白细胞介素1受体拮抗剂(DIRA)缺陷以及白塞病。

[0171] 术语“激酶”是指催化磷酸盐基团至蛋白质的氨基酸残基的加成的任一酶。例如，丝氨酸激酶催化磷酸根基团至在蛋白质中的丝氨酸残基的加成。在某些实施例中，该激酶是蛋白质激酶。激酶的实例包括但不限于，CMGC激酶(例如，周期蛋白依赖性激酶(CDK，例如，CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK16、CDK20)，促分裂原蛋白质激酶(MAPK，例如，MAPK1、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK15)，糖原合成酶激酶3(GSK3，例如，GSK3α、GSK3β)，或CDC样激酶(CLK，例如，CLK1、CLK2、CLK3、CLK4))，AGC激酶(例如，蛋白质激酶A(PKA)，蛋白质激酶C(PKC)，蛋白质激酶G(PKG))，Ca2+/钙调素依赖型蛋白激酶(CaM激酶，例如，特异化CaM激酶，多功能CaM激酶)，酪蛋白激酶1(CK1，例如，CK1α、CK1β1、CK1γ1、CK1γ2、CK1γ3、CK1δ、CK1ε)，STE激酶(例如，灭菌酵母同系物7，灭菌酵母同系物11或灭菌酵母同系物20激酶)，酪氨酸激酶(TK，例如，受体酪氨酸激酶(RTK)，非受体酪氨酸激酶(nRTK))，以及酪氨酸激酶样激酶(TKL，例如，混合的谱系激酶(MLK)，RAF，丝氨酸苏氨酸激酶受体(STKR)，富含亮氨酸重复序列激酶(LRRK)，LIM结构域激酶(LIMK)，睾丸表达丝氨酸激酶(TESK)，IL1受体相关激酶(iRAK)，受体相互作用蛋白质激酶(RIPK))。

[0172] 术语“CDK”是指周期蛋白依赖性激酶。CDK结合周期蛋白(例如，周期蛋白H)，其是一种调节蛋白。CDK磷酸化底物上的丝氨酸和苏氨酸。在CDK底物的氨基酸序列中的对于磷酸化位点的共有序列是[S/T*]PX[K/R]，其中S/T*是磷酸化的丝氨酸或苏氨酸，P是脯氨酸，X是任一氨基酸，K是赖氨酸，并且R是精氨酸。CDK包括CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK14、CDK16以及CDK20。CDK7是其中底物是周期蛋白H、MAT1(例如，MNAT1)，或周期蛋白H和MAT1的CDK。

[0173] 术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。

[0174] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、亚磷酸、硫酸、硫酸氢根等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以被转换成酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。

[0175] “治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。

[0176] “有效量”是指当向需要治疗的患者给予化合物时，其量足以(i)治疗相关疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。对应于该量的所述的如式I所示的杂芳腈类化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如体重)等因素而变化，但是尽管如此仍然可以由本领域技术人员常规地确定。

[0177] 本发明所述的“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。

[0178] 本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。

[0179] 术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

[0180] 本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。

[0181] 本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

[0182] 本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。

[0183] 对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。

[0184] 除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

[0185] 在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。

[0186] 在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

[0187] 在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。

[0188] 除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

[0189] 术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

[0190] 术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

[0191] 一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

[0192] 术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多；例如1、2、3、4或5。

[0193] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1～C6烷基”或“C1～C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C3烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。

[0194] 术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

[0195] 术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂族烃基。例如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。

[0196] 术语“杂环烷基”，指具有杂原子的饱和的环状基团，含1个或多个独立选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，其余为碳组成的稳定的3-10元饱和杂环系统的基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括并环的(稠合的)、桥联的(桥环的)或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。示例性3-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丙基、环氧乙烷基以及硫杂环丙烷基，或者其立体异构体；示例性4-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环丁烷基，环氧丙烷基，硫杂环丁烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性5-元杂环基基团包括但不限于，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，二氧戊环基，氧杂硫呋喃基，二硫呋喃基，或者其同分异构体和立体异构体。示例性6-元杂环基基团包括但不限于，哌啶基，四氢吡喃基，硫化环戊烷基，吗啉基，硫代吗啉基，二噻烷基，二噁烷基，哌嗪基，三嗪烷基，或者其同分异构体和立体异构体；示例性7-元杂环基基团包括但不限于，氮杂环庚烷基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，以及二氮杂环庚基，或者其同分异构体和立体异构体。在某一方案中，典型的含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，例如在某一
方案中，“杂环烷基”为4-6元杂环烷基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。

[0197] 术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团，可为单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。

[0198] 术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，可为单环或稠合环，优选含有1-4个独立选自N、O和S的5-12元杂芳基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。在某一方案中，典型地含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，例如(例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如 )、
(例如 )、 (例如 )、 (例如 )、 (例如
)、 (例如 )或 (例如 )。在某一方案中，“杂芳基”为
5-6元杂芳基，其中杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1、2或3个。

[0199] 本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

[0200] 当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

[0201] 当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1～C4烷基”本身或“未取代的C1～C4烷基”。

[0202] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

[0203] 在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1-C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1-C6亚烷基。

[0204] 除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。

[0205] 应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

[0206] 除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

[0207] 除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。

[0208] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

[0209] 本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的 是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

[0210] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

[0211] 本发明所用试剂和原料均市售可得。

[0212] 本发明的积极进步效果在于：本发明的CDK7激酶抑制剂的抑制活性较高，可用于多种恶性肿瘤的治疗。

具体实施方式

[0213] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

[0214] 下述实施例中，缩写解释：

[0215] DCM：二氯甲烷；Boc2O：二叔丁基二碳酸酯；PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；Rf：比移值；Dess-Martin：戴斯-马丁氧化剂；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；ACN：乙腈；LiHMDS：双三甲基硅基胺基锂；THF：四氢呋喃；dioxane：1,4-二氧六环；TFA：三氟乙酸；
MeOH：甲醇；prep-TLC：制备薄层色谱；DCE：1,2-二氯乙烷；室温：10-30℃；rt：室温；HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；prep-HPLC：制备高效液相；B2Pin2：
联硼酸频那醇酯；SEM：(三甲基硅)乙氧基甲基；Boc：叔丁氧基羰基。

[0216] 下述实例中，室温是指10-30℃；过夜是指8-15小时，例如12小时；eq是指当量；溶剂比例如PE/EA是指体积比。

[0217] 实施例1 SZ-015056的合成:

[0218]

[0219] 第一步：SZ-015056合成

[0220] 将化合物015056A7(436mg，1.28mmol)，2-氰基嘧啶-5-羧酸(190mg，1.28mmol)，HATU(730mg，1.92mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(495mg，3.84mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中，室温搅拌反应2小时，减压旋除四氢呋喃，浓缩剩余物通过薄层色谱纯化得到黄色产物再通过二氯甲烷(50mL)打浆后纯化得到淡黄色固体化合物SZ-015056(170mg)。LCMS:[M+H]+473.2。

[0221] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ11.84(s，1H)，9.32(s，2H)，8.93(d，J＝8.0Hz，1H)，8.62-8.60(m，1H)，8.48(s，1H)，8.27(s，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.22(s，2H)，3.97-3.90(m，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.09-1.85(m，3H)，1.46-1.23(m，4H)。

[0222] 实施例2 SZ-015088的合成:

[0223]

[0224]

[0225] 第1步：

[0226] 将化合物015081A1(1.0g，1.748mmol)，乙烯三氟硼酸钾(1.17g，8.741mmol),醋酸钯(196mg，0.874mmol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(833mg，1.748mmol)和碳酸铯(1.14g，3.496mmol)加入到甲苯/水(30mL/6mL)混合溶剂中，120摄氏度氮气保护下搅拌反应过夜，反应混合物冷却后真空浓缩并通过柱层析分离纯化得到淡黄色固体化合物015088A2(460mg)。

[0227] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.52(s,1H),8.42(d,J＝6.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),6.94-6.88(m,2H),5.74-5.70(m,3H),5.25(d,J＝11.6Hz,1H),4.12-4.09(m,1H),3.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.25-2.09(m,1H),2.00-1.98(m,
1H),1.85-1.83(m,2H),1.46-1.16(m,14H),0.92(t,J＝7.6Hz,2H),-0.001(s,9H).

[0228] 第2步：

[0229] 将化合物015088A2(460mg，0.816mmol)溶于乙酸乙酯/甲醇(20mL/10mL)的混合溶剂中，加入钯/碳(92mg)，反应液在氢气(1大气压)下室温搅拌过夜后，过滤，浓缩得到粗品黄色油状化合物015088A3(400mg)。LCMS[M+H]+566.4。

[0230] 第3步：

[0231] 把化合物015088A3(400mg，0.707mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(10mL)，反应液于室温下搅拌2小时后，旋干除去溶剂,浓缩剩余物溶解在20毫升甲醇中，加入氨水(5mL),反应混合物继续在室温下搅拌过夜后旋干，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体015088A4(75mg)。LCMS[M+H]+336.2。

[0232] 第4步：

[0233] 将化合物015088A4(75mg，0.223mmol),化合物2-氰基嘧啶-5-甲酸(33.3mg，0.223mmol),三乙胺(48.6mg，0.446mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(126.9mg，0.335mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中,室温搅拌反应2小时,真空浓缩并通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-015088(39.4mg)。
LCMS[M+H]+467.3；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.57(s,1H),9.31(s,2H),8.89(d,J＝6.8Hz,
1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.83(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(t,J＝1.6Hz,1H),
7.18-7.13(m,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),3.96-3.94(m,2H),2.74-2.68(m,2H),2.27-2.25(m,1H),1.99-1.82(m,3H),1.46-1.26(m,4H),1.18-1.14(m,3H).

[0234] 实施例3 SZ-015221的合成:

[0235]

[0236] 第1步：

[0237] SZ-015221A1(5.0g,31.6mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(7.0g，32.1mmol)和三乙胺(5mL，32.1mmol)并在室温下搅拌过夜。旋去溶剂后用快速硅胶柱色谱法(MeOH：EA＝10:1；Rf＝0.3)纯化得到无色油状物SZ-015221A2(1.7g)。LCMS：[M+H]+259.1。

[0238] 第2步：

[0239] SZ-015221A2(0.9g,3.4mmol)和9150A5(1.5g,3.4mmol)溶解在DMA(30mL中)，将DIEA(1.3mL,6.8mmol)加入体系后在120度下搅拌48小时。反应完毕后加入50mL的水和100mL的乙酸乙酯，有机相硫酸钠干燥后旋干并用快速硅胶柱纯化得到泡沫状固体SZ-
015221A4(900mg)。LCMS：[M+H]+652.4。

[0240] 第3步：

[0241] SZ-015221A4(0.8g，1.2mmol)溶解在1,4-二氧六环(8mL)和水(4mL)中，氢氧化钠(240mg，6.1mmol)加入体系后升温到40度并搅拌2小时。反应完毕后用1N盐酸水溶液调节体系pH＝6左右，用20mL的乙酸乙酯提取，有机相旋干得泡沫状固体900mg。LCMS：[M+H]+638.5。

[0242] 第4步：

[0243] SZ-015221A5(800mg,1.25mmol)、DPPA(520mg，1.88mmol)、三乙胺(0.5mL，3.75mmol)溶解在无水甲苯(20mL)中，体系在100度下搅拌2小时，然后一次性加入三甲基硅氧基钠(560mg,5.0mmol)并继续在此温度下搅拌2小时，再补加280mg的三甲基硅氧基钠，2小时后反应停止。过滤掉体系不溶物，滤液旋干并用快速硅胶柱纯化得到泡沫状固体SZ-
015221A6(530mg)。LCMS：[M+H]+609.3。

[0244] 第5步：

[0245] SZ-015221A5(250mg,0.41mmol)、HATU(187mg,0.49mmol)和2-氰基嘧啶-5-羧酸(61mg,0.41mmol)溶解在DMF(5mL)中，将DIEA(0.6mL，3.25mmol)加入后室温搅拌1小时。反应完毕后旋干既得，直接下一步。LCMS：[M+H]+740.4。

[0246] 第6步：

[0247] 上一步所得粗品溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得中间体倒入5mL的冷水中，用28％浓度的氨水(aq)调节pH在11左右，加入乙腈(5mL)使体系均匀，快速搅拌2分钟，加入10mL的乙酸乙酯，有机相旋干并经过高压反相柱色谱法(ACN-0.1％碳酸铵水溶液)纯化，冷冻干燥，得到SZ-015221(75mg)。LCMS:[M+H]+510.1。

[0248] SZ-015221：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.33(s,2H),8.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),3.07-3.14(m,2H),2.34-2.52(m,2H),1.51-1.60(m,1H).

[0249] 实施例4 SZ-015086合成:

[0250]

[0251]

[0252] 第1步：

[0253] 将化合物5-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(30g，197mmol)，铑/氧化铝(16g，5％)，甲醇(140mL)和盐酸(140mL，2N)加入到高压反应釜中，反应液在70摄氏度氢气3MPa条件下反应8小时，冷却后过滤，浓缩滤液得到黄色固体015086A1(31g)。LCMS:[M+H]+159.1。

[0254] 第2步：

[0255] 将化合物015086A1(31g,197mmol)，碳酸钾(59g，197mmol)加入到甲醇(300mL)中，反应回流搅拌过夜，冷却后过滤，滤液浓缩得到白色固体化合物015086A2(21g)。LCMS:[M+H]+127.1。

[0256] 第3步：

[0257] 将化合物015086A2(30g，236mmol)溶于四氢呋喃(150m)和水(200mL)，然后加碳酸钠(37.5g，354mmol)和氯甲酸苄酯(44g，259mmol)。反应混合物在室温搅拌反应过夜。过滤，浓缩得到白色固体化合物015086A3(25g)。LCMS:[M+H]+261.1；1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.74-7.70(m,1H),7.39-7.28(m,5H),5.10-5.06(m,2H),3.92-3.85(m,1H),3.73-3.65(m，
2H),3.17-2.96(m,2H),2.26-2.22(m，1H),2.17-2.12(m,1H),1.76-1.73(m,1H)。

[0258] 第4步：

[0259] 将化合物015086A4(5.4g,20.6mmol)溶于四氢呋喃(45mL)，然后加氢化钠(1.24g,31.0mmol)，碳酸二叔丁酯(6.8g,31.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.2g,0.5mmol)。室温搅拌反应1小时，然后加入甲醇(10mL)，室温搅拌2小时，其次加入氢氧化钠(2N,12mL)，室温搅+
拌2小时。用盐酸(1N)调节pH＝3～4，过滤得到白色固体015086A4(6.5g)。LCMS:[M+H]
379.2。

[0260] 第5步：

[0261] 将化合物015086A4(3.0g,7.94mmol)溶于叔丁醇(60mL)。然后加叠氮磷酸二苯酯(2.4g,8.72mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2.04g,15.8mmol)。100摄氏度搅拌反应8小时。冷却室温，浓缩，浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到黄色固体015086A5(1.8g)。LCMS[M+H]+450.2。

[0262] 第6步：

[0263] 将化合物015086A5(1.4g,3.12mmol)溶于甲醇(15mL)，然后加钯/碳(500mg,10％l)。在氢气室温搅拌反应5小时。过滤，浓缩滤液得到白色固体015086A6(825mg)。LCMS[M+H]+316.2。

[0264] 第7步：

[0265] 将化合物015086A6(725mg，2.3mmol)溶于甲醇(5mL)，然后加37％甲醛水溶液(1mL)，氰基硼氢化钠(214mg,3.45mmol)。室温搅拌反应12小时。浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到黄色固体015086A7(695mg)。LCMS:[M+H]+330.2

[0266] 第8步：

[0267] 将化合物015086A7(695mg,2.1mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，然后加入二氧六环/盐酸气(5M,5mL)。室温搅拌反应2小时，浓缩得到白色固体盐015086A8(435mg,粗品)。LCMS：[M+H]+130.2

[0268] 第9步：

[0269] 将化合物015086A8(粗品，200mg)，化合物015056A4(606mg,1.5mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，然后加入三乙胺(454mg,4.5mmol)。80摄氏度搅拌反应5小时，冷却后真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物015086A9(143mg)。LCMS:[M+H]+497.2

[0270] 第10步：

[0271] 将化合物015086A9(143mg,0.281mmol)溶于二氧六环(6mL)，然后加入2N的氢氧化钠水溶液(4mL)。70摄氏度搅拌反应5小时。冷却后用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗。分离的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物015086A10(95mg)。LCMS:[M+H]+357.2

[0272] 第11步：

[0273] 将化合物015086A10(95mg,0.286mmol)，化合物2-氰基嘧啶-5-羧酸(43mg,0.286mmol)，三乙胺(115mg,1.14mmol)和HATU(130mg,0.343mmol)加入到四氢呋喃(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中,乙酸乙酯萃取,合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-015086(45mg)通过手性柱拆分得到SZ-015086A(16.5mg)和SZ-015086B(15.4mg)。

[0274] SZ-015086A：LCMS：[M+H]+489.9。HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ11..87(s,1H),9.33(s,2H),9.10(s,1H),8.59(s,1H),8.48-8.47(m,1H),8.30(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.41-7.20(m,2H),4.24-4.16(m,2H),2.42-2.21(m,3H),2.00-1.98(m,1H)，1.61-1.56(m,1H),
1.23(s,3H)。

[0275] SZ-015086B:LCMS：[M+H]+489.9。1HNMR:(DMSO-d6,400MHz):δ11.85(s,1H),9.31(s,2H),8.98-8.96(m,1H),8.58(s,1H),8.48-8.46(m,1H)，8.28(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.39-7.31(m,1H),7.23-7.16(m,2H),4.15(s，2H),3.1-2.99(m,2H),2.31-2.21(m,4H),
2.01-1.82(m，2H),1.53-1.44(m，1H)。

[0276] 实施例5 SZ-015093合成:

[0277]

[0278] 第1步：

[0279] 将化合物015086A5(1.6g，4.65mmol)溶于甲醇(15mL)，然后加钯/碳(500mg，10％)，乙醛四氢呋喃溶液(5M，2.0mL)。在氢气(1大气压)条件下，室温搅拌反应5小时。过滤，浓缩滤液，浓缩剩余物通过柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得到黄色固体
015093A1(623mg)。LCMS:[M+H]+344.2.

[0280] 第2步：

[0281] 将化合物015093A1(623mg，1.81mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，然后加入二氧六环/盐酸气(5M，5mL)。室温搅拌反应2小时，浓缩得到白色固体015093A2(351mg)。LCMS:[M+H]+144.2.

[0282] 第3步：

[0283] 将化合物015093A3(200mg，粗品)，化合物015056A4(564mg，1.39mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，然后加入三乙胺(671mg,4.5mmol)。80摄氏度搅拌反应5小时，真空浓缩并通过柱层析纯化得到黄色固体化合物015093A3(215mg)。LCMS:[M+H]+511.2.

[0284] 第4步：

[0285] 将化合物015093A3(194mg，0.379mmol)溶于二氧六环(6mL)，然后加入2N氢氧化钠溶液(4mL)。70摄氏度搅拌反应5小时。反应液冷却后用乙酸乙酯萃取，合并的萃取液饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到淡黄色固体化合物015093A4(135mg)。LCMS:[M+H]+371.2.

[0286] 第5步：

[0287] 将化合物015093A4(145mg，0.391mmol),化合物2-氰基嘧啶-5-羧酸(58.2mg，0.391mmol),三乙胺(118mg，1.17mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(178mg，0.469mmol)加入到四氢呋喃(5mL),室温搅拌反应2小时,反应液倾倒入50毫升水中，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，浓缩剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到淡黄色固体化合物SZ-015093(65mg，收率33％)，然后通过手性柱拆分得到SZ-015093A(18.8mg)和SZ-015093B(14.6mg)

[0288] SZ-015093A：LCMS:[M+H]+502.2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),9.32(s,2H),8.94(d,J＝8Hz,1H),8.58-8.47(m,2H),8.27(s,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.37(d,J＝
8Hz 1H),7.23-7.15(m,2H),4.12-4.11(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.25-
2.23(m,1H),1.88-1.83(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.03(t,J＝8Hz,3H).

[0289] SZ-015093B：LCMS:[M+H]+502.2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.84(s,1H),9.32(s,2H),8.94(d,J＝8Hz,1H),8.58-8.47(m,2H),8.28(s,1H),7.49(d,J＝8Hz,1H),7.37(d,J＝
8Hz 1H),7.23-7.15(m,2H),4.12(s,2H),3.26-3.07(m,2H),2.51-2.49(m,2H),2.25-2.23(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.52-1.47(m,1H),1.03(t,J＝8.0Hz,3H).

[0290] 实施例6 SZ-015091合成:

[0291]

[0292]

[0293] 第1步：

[0294] 将化合物015091A1(400mg，0.847mmol),化合物2-氯嘧啶-5-甲醛(483mg，3.39mmol),甲酸(117mg，2.54mmol)和氰基硼氢化钠(153mg，2.54mmol)加入到甲醇(15mL)中,室温搅拌反应12小时后,真空浓缩并通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体015091A2(250mg)。LCMS：[M+H]+598.2

[0295] 第2步：

[0296] 将化合物015091A2(220mg，0.368mmol)、氰化锌(86.3mg，0.736mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(10.2mg，0.018mmol)和三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(16.5mg，0.018mmol)加入到DMF(10mL)中，100摄氏度氮气保护下搅拌反应12小时,反应混合物冷却后真空浓缩并通过硅胶柱层析纯化得到黄色固体015091A3(120mg)。LCMS:[M+H]+589.2.

[0297] 第3步：

[0298] 将化合物015091A3(120mg，0.187mmol)和三氟乙酸(3mL)加入到二氯甲烷(5mL)中,反应混合物室温搅拌反应2小时后，真空浓缩，向剩余残留物中加入氨水(6mL)，混合物室温搅拌2小时，真空浓缩并通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015091(15mg)。LCMS:[M+H]+459.2.

[0299] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),8.94(s,2H),8.52-8.46(m,2H),8.23(s,1H),7.49-7.47(m,1H),7.23-6.97(m,3H),3.88-3.79(m,3H),2.32-2.21(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.95-1.77(m,1H),1.38-0.98(m,5H).

[0300] 实施例7 SZ-015092和SZ-015094的合成:

[0301]

[0302] 第1步:

[0303] 将2-氯-4,5-二氨基嘧啶(2.0g，13.83mmol),(1S,3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)环己烷甲酸(3.4mg，13.83mmol),三乙胺(4.2g，41.49mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(5.3g，13.83mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(40mL),反应混合物室温搅拌反应过夜。反应液中加入80mL水,乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤、过滤并浓缩。浓缩残余物通过硅胶柱分离纯化得到棕色膏状物015092A1(2.4g)。LCMS:[M+H]+370.2.

[0304] 第2步:

[0305] 将化合物015092A1(2.4g,6.49mmol)溶于二氯甲烷溶液(30mL)，然后向其中加入三氟乙酸(8mL)，反应液室温搅拌反应1小时后，旋干除去溶剂得到棕色油状物015092A2(粗品5.8g，收率定量)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+270.1[0306] 第3步:

[0307] 将化合物015092A2(粗品5.8g，6.49mmol)和化合物015056A4(2.62g，6.49mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮/乙醇(20mL/20mL)中，然后加入二异丙基乙胺(4.2g，32.45mmol)。反应液加热至120摄氏度搅拌过夜。LCMS检测发现产物很少，反应液中补加二异丙基乙胺(5mL)，继续在120摄氏度搅拌过夜。LCMS检测发现产物，反应液冷却到室温，浓缩除去溶剂。向剩余物加入30mL水，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机相，浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱分离纯化得到棕色油状物015092A3(1.7g)。LCMS:[M+H]+637.1.

[0308] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.11-9.02(m,1H),8.61(s,1H),8.45-8.43(m,2H),8.16(s,1H),8.12-8.07(m,2H),8.02-7.98(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.16(m,1H),3.84(s,1H),2.20-2.12(m,1H),2.03-1.85(m,4H),1.53-1.44(m,1H),1.40-1.18(m,4H).

[0309] 第4步:

[0310] 将化合物015092A3(150mg，0.235mmol)溶于甲醇/四氢呋喃/水(4mL/2mL/2mL)中，然后加入一水合氢氧化锂(49mg，1.177mmol)，反应液室温搅拌过夜。LCMS检测发现产物015094A1含量60％和015092A4含量40％，反应完全。反应液浓缩除去溶剂。剩余物加入10mL水，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩除去溶剂得到黄色油固体混合物015094A1和015092A4(58mg)。

[0311] 015094A1：LCMS:[M+H]+497.1。

[0312] 015092A4：LCMS:[M+H]+479.1。

[0313] 第5步:

[0314] 室温下，将混合物015094A1和015092A4(58mg，0.117mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)中，加入氰化锌(27mg，0.233mmol)和四三苯基磷钯(135mg，0.117mmol)。反应液100摄氏度氮气保护下搅拌过夜，LCMS检测发现产物015094和015092。反应液冷却至室温后加入10mL水，乙酸乙酯(8mL x 3)萃取。合并有机相，浓缩除去溶剂。剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到两个三氟乙酸盐的化合物015094和015092。两个化合物分别用碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，分离有机相，用蒸馏水洗有机相，多次分掉水层。有机相分别浓缩，低温冷冻干燥，分别得到白色固体SZ-015094(4mg)和白色固体SZ-015092(8mg)。

[0315] SZ-015094:LCMS:[M+H[+488.2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.82(s,1H),9.28(s,1H),8.69-8.58(m,2H),8.47-8.43(m,1H),8.25(d,J＝5.2Hz,1H),7.59-7.44(m,2H),7.37-
7.06(m,4H),4.00-3.78(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.21-2.14(m,2H),2.02-1.83(m,6H).[0316] SZ-015092:LCMS:[M+H]+470.2.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ13.77(s,1H),11.82(s,
1H),9.12(s,1H),8.63(br s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,
1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),4.05-3.93(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.49-
2.43(m,1H),2.21-2.07(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.75-1.20(m,4H).

[0317] 实施例8 SZ-015218的合成:

[0318]

[0319]

[0320] 第1步：

[0321] 把化合物1(3g，14.9mmol)，氰化锌(3g，78.8mmol)，Pd2(dba)3(0.11g,0.12mmol,DMF(33mL)和dppf(69mg，0.12mmol)的混合物在26℃搅拌并且使用氮气置换三次后，在氮气保护下加热到110℃然后继续搅拌16小时。把得到的黑色悬浊液旋干溶剂，残余物另加入乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)充分搅拌以后减压过滤。所得滤液合并以后使用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残余物用柱色谱纯化得到黄色油状产物15218A0(1.8g)。LCMS:[M+H]+192.1

[0322] 第2步：

[0323] 把氢氧化锂的水溶液(1.6mL,1M)在1-3℃滴加到15218A0(0.33g,1.73mmol)的四氢呋喃溶液中，所得反应混合物在1-3℃继续搅拌16分钟。把所得反应液在1-3℃搅拌并且滴加稀盐酸(1N)调节pH＝1-3。所得反应液使用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。然后使用油泵抽三分钟，得到淡黄色油状物15218A1(330mg，粗品80Wt％)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+162.1

[0324] 第3步：

[0325] 把草酰氯(1.5g，11.8mmol)在29摄氏度分批加入到化合物15218A1(330mg，粗品80Wt％,1.6mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中，然后加入一滴无水DMF催化。所得反应混合物在
29摄氏度继续搅拌1.6小时。然后把所得反应混合物旋干有机溶剂，然后使用油泵抽三分钟得到粗品15218A1(330mg，粗品80Wt％,1.6mmol)直接用于下一步反应。

[0326] 第4步：

[0327] 以上所得粗品15218A1(330mg，粗品80Wt％,1.6mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)，把此溶液在1-3℃滴加到015056A7和碳酸钠(1.1g,10mmol)的四氢呋喃(6mL)/水(6mL)的混合溶剂中。所得反应混合物在1-3℃继续搅拌一小时，然后加水稀释(30mL)，接着乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残留物用高压制备色谱纯化，得到淡黄色固体化合物SZ-015218(63mg)。

[0328] LCMS:[M+H]+487.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.92(s,1H),8.89(s,2H),8.63(br,1H),8.48(s,1H),8.26(s,1H),7.50(s,1H),7.28(s,1H),7.22(s,2H),3.95(s,2H),2.58(s,
3H),2.33(s,1H),1.98(s,2H),1.86(s,1H),1.41(m,2H),1.26(m,2H)

[0329] 实施例9 SZ-015216的合成:

[0330]

[0331] 第1步：

[0332] 把碳酸钾水溶液(19.1g溶于50毫升水)在1-3摄氏度滴加到化合物1(13g,30mmol)和甲胺盐酸盐(4.9g,73mmol)的丙酮(500mL)溶液中。所得反应混合物在1-3摄氏度继续搅拌一小时得到白色悬浊液。此反应混合物旋干有机溶剂，残余物加乙酸乙酯和水充分搅拌然后乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。然后使用油泵抽三分钟，得到白色固体粗产物15216A0(12.9g,粗品)。其中一部分粗产物(3g)经过柱纯化得到纯化合物15216A0(1.6g)。

[0333] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.43(br,1H),3.83(s,3H),2.94(d,J＝4.0Hz,3H)。

[0334] 第2步：

[0335] 把化合物15216A0(930g,4.6mmol)，氰化锌(1.16g,9.8mmol)，Pd2(dba)3(0.11g,0.12mmol),DMF(16mL)和dppf(69mg,0.12mmol)的混合物在26℃搅拌并且使用氮气置换三次后，在氮气保护下加热到110℃然后继续搅拌16小时。把得到的黑色悬浊液旋干溶剂，残余物另加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)充分搅拌以后减压过滤。所得滤液合并以后使用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残余物用柱色谱纯化得到白色固体产物15216A1(630mg)。LCMS:[M+H]+193.09。

[0336] 第3步：

[0337] 把氢氧化锂的水溶液(6mL,1M)在1-3℃滴加到15216A1(630mg,3.26mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中，所得反应混合物在1-3℃继续搅拌半小时。把所得反应液在1-3℃搅拌并且滴加稀盐酸(1M)调节pH＝1-3。所得反应液使用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。然后使用油泵抽三分钟，得到白色固体产物15216A2(530mg)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+179.08。

[0338] 第4步：

[0339] 把草酰氯(1.5g，11.8mmol)在29摄氏度分批加入到化合物15216A2(260mg，1.39mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中，然后加入一滴无水DMF催化。所得反应混合物在29摄氏度继续搅拌1小时。然后把所得反应混合物旋干有机溶剂，然后使用油泵抽三分钟得到粗品
15216A3(260mg)直接用于下一步反应。

[0340] 第5步：

[0341] 以上所得粗品15216A3(260mg)溶于无水四氢呋喃(6mL)，把此溶液在1-3℃滴加到015056A7(180mg，0.5mmol)和碳酸钠(1.1g,10mmol)的四氢呋喃(6mL)/水(6mL)的混合溶剂中。所得反应混合物在1-3℃继续搅拌一小时，然后加水稀释(30mL)，接着乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残留物用高压制备色谱纯化，得到淡黄色固体化合物SZ-015216(60mg)。LCMS:[M+H]+502.1。

[0342] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.92(s,1H),8.79(s,1H),8.75(s,1H),8.59(s,2H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,2H),3.93(br,2H),2.92(s,3H),2.23(s,1H),2.01(s,1H),1.91-1.86(m,2H),1.63-1.39(m,2H),1.36-
1.21(m,2H)。

[0343] 实施例10 SZ-015217的合成:

[0344]

[0345]

[0346] 第1步：

[0347] 把切碎的金属钠(0.39g,16.3mmol)加入到打无水甲醇(6mL)中并且搅拌直至溶解。然后把所得的甲醇钠甲醇溶液在1-3摄氏度滴加到化合物1(2.69g,15mmol)的THF(33mL)溶液中。所得反应混合物在1-3摄氏度继续搅拌一小时。所得反应混合物旋干有机溶剂，残余物加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)分层。此悬浊液加入乙酸乙酯萃取(30mL*3),合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残余物经柱色谱分离得到白色固体化合物15217A0(1.3g)。LCMS:[M+H]+203.1。

[0348] 第2步：

[0349] 把化合物15217A0(1.1g，5mmol)，氰化锌(1.3g，11mmol)，Pd2(dba)3(0.11g,0.12mmol),DMF(16mL)和dppf(69mg,0.12mmol)的混合物在26℃搅拌并且使用氮气置换三次后，在氮气保护下加热到110℃然后继续搅拌16小时。把得到的黑色悬浊液旋干溶剂，残余物另加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)充分搅拌以后减压过滤。所得滤液合并以后使用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残余物用柱色谱纯化得到淡黄色固体化合物15217A1(410mg)。

[0350] LCMS:[M+H]+194.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),4.08(s,3H),3.87(s,3H)。

[0351] 第3步：

[0352] 把氢氧化锂的水溶液(1.6mL,1M)在1-3℃滴加到15217A1(360mg,1.86mmol)的四氢呋喃溶液中，所得反应混合物在1-3℃继续搅拌16分钟。把所得反应液在1-3℃搅拌并且滴加稀盐酸(1M)调节pH＝1-3。此反应液用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO4干燥，过滤，旋干有机溶剂。然后使用油泵抽三分钟，得到淡黄色油状物15217A2(330mg，粗品33Wt％)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+178.12。

[0353] 第4步：

[0354] 把EDCI(1.3g，6.8mmol)在31℃加入到粗品化合物15217A2(330mg，33Wt％,0.6mmol)和015056A7(170mg，0.5mmol)的DMF(9mL)溶液中，然后加入HOAt(0.93g，
6.8mmol)。所得反应混合物在26-31摄氏度继续搅拌16小时。把所得反应混合物旋干有机溶剂，然后使用油泵抽三分钟。残余物加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，充分搅拌以后乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩除去溶剂，残留物用高压制备色谱纯化，得到淡黄色固体化合物SZ-015217(23mg)。

[0355] LCMS:[M+H+]503.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.81(s,1H),8.62(br,1H),8.46(s,2H),8.27(s,1H),7.50(s,1H),7.23(br,3H),4.03(s,3H),3.90(br,2H),2.28(s,1H),2.16-1.63(m,3H),1.58-1.21(m,4H)。

[0356] 实施例11 SZ-015220的合成:

[0357]

[0358] 第1步：

[0359] 在反应瓶中加入化合物SZ-015220A1(1.00g,6.94mmol)，再加入二氯甲烷(20ml)和甲苯(15ml)，在常温下搅拌，再加入DBU(1.16g,7.63mmol)，DPPA(2.10g,7.63mmol)，在常温下搅拌16h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015220A2(747mg，白色固体)。LCMS：[M+H]+170.1

[0360] 第2步：

[0361] 在反应瓶中将化合物SZ-015220A2(524mg，3mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，缓慢加入三苯基膦(1.50g，6mmol)，室温搅拌1小时，再加入H2O(3mL)，在常温下搅拌16h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，再加入二氯甲烷(10mL)将残余物溶解，再加入H2O(10mL),用1N盐酸将水相的pH调至2，再用二氯甲烷(10mL)清洗水相，取水相冻干得到粗品SZ-015220A3(548mg，浅黄色固体),未做纯化直接下一步反应。LCMS:[M+H]+144.0[0362] 第3步：

[0363] 在反应瓶中，用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)将化合物SZ-015220A3(548mg)粗产品中和溶解，再加入四氢呋喃(10mL)，Boc酸酐(1.96g,9mmol)，在常温下搅拌1h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015220A4(490mg,白色固体)。LCMS：[M+H]+244.1

[0364] 第4步：

[0365] 在反应瓶中加入SZ-015220A4(490mg，2.01mmol)，Pd2(dba)3(183mg,0.2mmol)，dppf(110mg,0.2mmol)和氰化锌(351mg,3mmol)，用氮气置换三次，再用注射器将DMF(5mL)加入反应瓶中，在110℃下搅拌12h。TLC监测反应结束后用硅藻土过滤(EA)，用硅胶柱纯化得到SZ-015220A5(305mg，浅棕色固体)。LCMS：[M+H]+235.12(weak)，[M-H]+233.21。

[0366] 第5步：

[0367] 在反应瓶中将SZ-015220A5(290mg,1.24mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，在0℃下搅拌，将三氟乙酸(1mL)滴入反应瓶中，在0℃下搅拌1h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂和三氟乙酸，得到SZ-015220A6(241mg,浅棕色油状物)粗产品，未做纯化直接下一步反应。LCMS:[M+H]+135.0。

[0368] 第6步：

[0369] 在反应瓶中加入SZ-015220A6(上一步粗产品)，SZ-015220A7(370mg,1mmol),DMF(10mL),DIEA(258mg,2mmol),在常温下搅拌，再缓慢加入HATU(494mg,1.3mmol)，常温下搅拌1h，LCMS监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015220(151mg,浅黄色固体)。LCMS:[M+H]+487.09。

[0370] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.86(s,2H),8.57(brs,1H),8.51(t,J＝5.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.24(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,
1H),7.23–7.11(m,2H),4.38(d,J＝5.7Hz,2H),3.87(brs,1H),2.39(m,1H),2.04(m,2H),
1.81(m,2H),1.37(m,4H).

[0371] 实施例12 SZ-015227的合成:

[0372]

[0373]

[0374] 第1步：

[0375] 在反应瓶中加入化合物SZ-015227A1(4.91g，22mmol)，再加入四氢呋喃(40mL)，在-78℃下搅拌，将吗啡啉(22mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)用注射器缓慢滴入反应瓶中。在-78℃下搅拌2h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015227A2(2.79g，白色固体)。LCMS：[M+H]+272.1。

[0376] 第2步：

[0377] 在反应瓶中加入化合物SZ-015227A2(2.79g，10mmol)，再加入四氢呋喃(10mL)，在-78℃下搅拌，将DIBAL-H(40mmol)的甲苯溶液(26mL)用注射器缓慢滴入反应瓶中。在-78℃下搅拌2h。LC-MS监测反应结束后加入酒石酸钾钠饱和水溶液(50mL)淬灭反应，在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱法(EA)纯化得到SZ-015227A3(290mg)。LCMS：[M+H]+230.1。

[0378] 第3步：

[0379] 在反应瓶中加入化合物SZ-015227A3(161.4mg,0.7mmol)，再加入二氯甲烷(5ml)和甲苯(4ml)，在常温下搅拌，再加入DBU(117.2mg,0.77mmol)，DPPA(211.9mg,0.77mmol)，在常温下搅拌16h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015227A4(133.2mg，无色油状物)。LCMS：[M+H]+255.1。

[0380] 第4步：

[0381] 在反应瓶中将化合物SZ-015227A4(133.2mg，0.5mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，缓慢加入三苯基膦(262mg，1mmol)，室温搅拌1小时，再加入H2O(0.5mL)，在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，再加入二氯甲烷(10mL)将残余物溶解，再加入H2O(10mL)，用1N盐酸将水相的pH调至2，再用二氯甲烷(10mL)清洗水相，取水相冻干得到粗品SZ-015227A5(浅黄色固体),未做纯化直接下一步反应。LCMS:[M+H]+229.0。

[0382] 第5步：

[0383] 在反应瓶中，用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)将化合物SZ-015227A5粗产品中和溶解，再加入四氢呋喃(10mL)，Boc酸酐(1g,4.5mmol)，在常温下搅拌1h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015227A6(120.8mg,白色固体)。LCMS：[M+H]+329.1。

[0384] 第6步：

[0385] 在反应瓶中加入SZ-015227A6(120mg,0.36mmol),Pd2(dba)3(167.3mg,0.18mmol),dppf(101.3mg,0.18mmol)和氰化锌(85.6mg,0.7mmol)，用氮气置换三次，再用注射器将DMF(5mL)加入反应瓶中，在110℃下搅拌12h。TLC监测反应结束后用硅藻土过滤(EA)，用硅胶柱+纯化得到SZ-015227A7(96.1mg,浅棕色固体)。LCMS：[M+H]278.1(weak)。

[0386] 第7步：

[0387] 在反应瓶中将SZ-015227A7(90mg,0.28mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，在0℃下搅拌，将三氟乙酸(1mL)滴入反应瓶中，在0℃下搅拌1h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂和三氟乙酸，得到SZ-015227A8(浅棕色油状物)粗产品，未做纯化直接下一步反应。

[0388] 第8步：

[0389] 在反应瓶中加入SZ-015227A8(上一步粗产品)，SZ-015220A7(103.8mg,0.28mmol),DMF(5mL),DIEA(77.54mg,0.6mmol),在常温下搅拌，再缓慢加入HATU(159.6mg,
0.42mmol)，常温下搅拌1h，LCMS监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/
0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015227(55mg,浅黄色固体)。

[0390] LCMS：[M+H]+572.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.61(br,1H),8.50(d,J＝2.6Hz,1H),8.39(t,J＝4.9Hz,1H),8.27(d,J＝5.7Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.12(m,2H),4.30(d,J＝4.9Hz,2H),3.90(br,1H),3.68(d,J＝3.8Hz,4H),3.53(d,J＝4.3Hz,4H),2.48-2.35(m,1H),2.17-1.96(d,J＝11.6Hz,2H),
1.94-1.69(m,2H),1.60-1.16(m,4H).

[0391] 实施例13 SZ-015224的合成:

[0392]

[0393]

[0394] 第1步：

[0395] 在反应瓶中加入化合物SZ-015224A1(8.84g，40mmol)，再加入四氢呋喃(120mL)，在-78℃下搅拌，将二甲胺(40mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)用注射器缓慢滴入反应瓶中。在-78℃下搅拌2h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015224A2+
(2.46g，黄色液体)。LCMS：[M+H]230.0

[0396] 第2步：

[0397] 在反应瓶中加入化合物SZ-015224A2(2.22g，9.7mmol)，再加入四氢呋喃(30mL)，在-78℃下搅拌，将DIBAL-H(60mmol)的甲苯溶液(40mL)用注射器缓慢滴入反应瓶中。在-78℃下搅拌2h。LC-MS监测反应结束后加入酒石酸钾钠饱和水溶液(50mL)淬灭反应，在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱法(EA)纯化得到SZ-015224A3(565.2mg)。LCMS：[M+H]+188.1

[0398] 第3步：

[0399] 在反应瓶中加入化合物SZ-015224A3(565.2mg,3mmol)，再加入二氯甲烷(15ml)和甲苯(12ml)，在常温下搅拌，再加入DBU(456.7mg,3mmol)，DPPA(825.6mg,3mmol)，在常温下搅拌16h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱纯化得到SZ-015224A4(267mg，无色油状物)。LCMS：[M+H]+213.01

[0400] 第4步：

[0401] 在反应瓶中将化合物SZ-015224A4(267mg，1.25mmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，缓慢加入三苯基膦(655mg，2.5mmol)，室温搅拌1小时，再加入H2O(2mL)，在室温下搅拌16h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，再加入二氯甲烷(10mL)将残余物溶解，再加入H2O(10mL)，用1N盐酸将水相的pH调至2，再用二氯甲烷(10mL)清洗水相，取水相冻干得到粗品SZ-015224A5(白色固体),未做纯化直接下一步反应。LCMS:[M+H]+187.1。

[0402] 第5步：

[0403] 在反应瓶中，用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)将化合物SZ-015224A5粗产品中和溶解，再加入四氢呋喃(10mL)，Boc酸酐(1g,4.5mmol)，在常温下搅拌1h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂，用硅胶柱色谱法(EA/PE 0～40％)纯化得到SZ-015224A6(261.3mg,无色油状物)。LCMS：[M+H]+287.1。

[0404] 第6步：

[0405] 在反应瓶中加入SZ-015224A6(261.3mg,0.91mmol)，Pd2(dba)3(558.15mg,0.61mmol)，dppf(337.94mg,0.61mmol)和氰化锌(351mg,3mmol)，用氮气置换三次，再用注射器将DMF(10mL)加入反应瓶中，在110℃下搅拌12h。TLC监测反应结束后用硅藻土过滤(EA)，用硅胶柱色谱法(EA/PE0～40％)纯化得到SZ-015224A7(210mg，浅棕色固体)。LCMS：
+
[M+H]278.1(weak)。

[0406] 第7步：

[0407] 在反应瓶中将SZ-015220A7(80mg,0.3mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，在0℃下搅拌，将三氟乙酸(1mL)滴入反应瓶中，在0℃下搅拌1h。TLC监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂和三氟乙酸，得到SZ-015220A8(浅棕色油状物)粗产品，未做纯化直接下一步反应。LCMS：[M+H]+178.2。

[0408] 第8步：

[0409] 在反应瓶中加入SZ-015220A8(上一步粗产品)，SZ-015220A7(80mg,0.25mmol),DMF(10mL),DIEA(90mg,0.7mmol),在常温下搅拌，再缓慢加入HATU(133mg,0.35mmol)，常温下搅拌1h，LCMS监测反应结束后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015224(37mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H]+530.2。

[0410] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.60(br,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),8.30(t,J＝5.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(br,1H),
7.21(dt,J＝19.9,6.9Hz,2H),4.35(d,J＝5.1Hz,2H),3.89(br,1H),3.12(s,6H),2.47-
2.31(m,1H),2.19-1.94(m,2H),1.92-1.74(m,2H),1.60-1.21(m,4H).

[0411] 实施例14 SZ-015240的合成:

[0412]

[0413]

[0414] 第1步：

[0415] SZ-015240A1(1.0g,4.8mmol)溶解在DMF(5mL)中，在冰水浴下依次加入CDI(1.0g,6.0mmol)、叔丁醇(1.4mL)和DBU(0.8mL,5.5mmol)，加料完毕后再室温下搅拌2小时。往体系加入20mL的水和50mL的乙酸乙酯，有机相硫酸钠干燥后旋干并用快速硅胶柱纯化得到泡沫状固体SZ-015240A2(0.9g)。

[0416] 第2步:

[0417] SZ-015240A2(3.5g,16.6mmol)在吡啶(15mL)中加入氰化亚铜(2.9g,33.3mmol)后在150度下搅拌30分钟。体系冷却后加入100mL的水和100mL的乙酸乙酯，有机相硫酸钠干燥后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝6:1；Rf＝0.3)纯化得到土黄色固体SZ-015240A3(0.3g)。

[0418] 第3步：

[0419] SZ-015240A3(0.3g)溶解在二氯甲烷(5mL)中，将TFA(2mL)加入体系并在室温下搅拌过夜，直接选去溶剂后得到粗品SZ-015240A4(0.4g)。

[0420] 第4步：

[0421] 015056A7(100mg,0.29mmol)、SZ-015240A4(120mg，40％含量)、HATU(133mg,0.35mmol)和DIEA(0.2mL)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。有机相旋干并经过高压反相柱色谱法(ACN-0.1％碳酸铵水溶液)纯化，冷冻干燥，得到4.5mg的SZ-015240。LCMS:
[M+H]+478.1。

[0422] SZ-015240：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.85(s,1H),8.97(d,J＝7.6Hz,1H),8.71(s,1H),8.62(s,1H),8.49(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.49-7.52(m,1H),7.34-7.35(m,1H),7.21-7.25(m,2H),3.95(s,2H),2.26-2.27(m,1H),1.78-2.03(m,3H),1.20-1.51(m,
4H)。

[0423] 实施例15 SZ-015241的合成:

[0424]

[0425] 015056A7(100mg,0.29mmol)、SZ-015241A1(50mg)、HATU(133mg,0.35mmol)和DIEA(0.3mL)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。有机相旋干并经过高压反相柱色谱法(ACN-0.1％碳酸铵水溶液)纯化，冷冻干燥，得到20mg的SZ-015241。LCMS:[M+H]+478.11。

[0426] SZ-015241：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.85(s,1H),8.75(s,2H),8.73(d,J＝8.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),8.27(s,1H),7.50-7.52(m,1H),7.31-7.33(m,1H),
7.23-7.25(m,1H),4.04(s,2H),2.19-2.24(m,1H),1.99-2.03(m,1H),1.84-1.89(m,2H),
1.26-1.48(m,4H)。

[0427] 实施例16 SZ-015235的合成:

[0428]

[0429]

[0430] 第1步：

[0431] 氮气保护下将SZ-015235A1(2.0g,10.75mmol)、氰化锌(600mg,5.12mmol)、Pd2(dba)3(1g,10％)和dppf(1g,10％)混合在DMF(20mL)中，升温到100度并搅拌2小时。反应完毕后加入50mL的水和50mL的乙酸乙酯，有机相硫酸钠干燥后旋干并用快速硅胶柱纯化得到泡沫状固体SZ-015235A2(1.0g)。

[0432] 第2步：

[0433] 将SZ-015235A2(700mg,3.9mmol)溶解在四氢呋喃(7mL)和水(3mL)中，碳酸钾(1.1g,7.9mmol)一次性加入体系并在室温下搅拌1小时。反应完毕后用安博莱特IR120氢型树脂调节pH在6左右，过滤掉树脂，滤液加入20mL的水和20mL的乙酸乙酯，有机相旋干既得SZ-015235A3(300mg)。

[0434] 第3步：

[0435] SZ-015235A3(43mg,0.29mmol)、015056A7(100mg,0.29mmol)、HATU(133mg,0.34mmol)和DIEA(0.2mL,1.16mmol)混合在DMF(2mL)中，体系在室温下搅拌1小时。有机相旋干并经过高压反相柱色谱法(ACN-0.1％碳酸铵水溶液)纯化，冷冻干燥，得到26mg的SZ-
015235。LCMS:[M+H]+473.1。

[0436] SZ-015235：1H NMR(400MHz,CD3OD)9.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.65-8.67(m,1H),8.50(s,1H),8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.2(s,1H),8.16(s,2H),7.48-7.50(m,1H),7.24-7.31(m,2H),4.19-4.20(m,0.5H),2.47-2.49(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.97-2.40(m,2H),1.33-
1.68(m,4H)。

[0437] 实施例17 SZ-015236的合成:

[0438]

[0439] 第1步：

[0440] 氮气保护下将SZ-015236A1(3.0g,17.41mmol)、氰化锌(1.2mg,10.25,mmol)、Pd2(dba)3(1.5g,10％)和dppf(1.1g,10％)混合在DMF(30mL)中，升温到100度并搅拌1小时。反应完毕后加入50mL的水和50mL的乙酸乙酯，有机相硫酸钠干燥后旋干并用快速硅胶柱纯化得到泡沫状固体SZ-015236A2(1.5g)。

[0441] 第2步：

[0442] 将SZ-015236A2(1.4g,8.5mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中，碳酸钾(2.3g,17.1mmol)一次性加入体系并在室温下搅拌1小时。反应完毕后用安博莱特IR120氢型树脂调节pH在6左右，过滤掉树脂，滤液加入20mL的水和20mL的乙酸乙酯，有机相旋干既得SZ-015235A3(800mg)。

[0443] 第3步：

[0444] SZ-015236A3(43mg,0.29mmol)、015056A7(100mg,0.29mmol)、HATU(133mg,0.34mmol)和DIEA(0.2mL,1.16mmol)混合在DMF(2mL)中，体系在室温下搅拌1小时。有机相旋干并经过高压反相柱色谱法(ACN-0.1％碳酸铵水溶液)纯化，冷冻干燥，得到30mg的SZ-
015236。LCMS:[M+H]+473.1。

[0445] SZ-015236：1H NMR(400MHz,CD3OD)9.38(d,J＝1.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.92(d,J＝8.0Hz,1H),8.65-8.67(m,1H),8.55(s,1H),8.2(s,1H),8.16(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.25-7.34(m,2H), 4.13-4.21(m,2H),2.47-2.49(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.98-2.07(m,
2H),1.38-1.68(m,4H)。

[0446] 中间体9150A5的合成:

[0447]

[0448] 第1步:

[0449] 室温下，向2,3-二氟苯胺(8.0g，62.02mmol)的水溶液(420mL)中分别加入三氯乙醛(13.7g，93.03mmol)，盐酸羟胺(15.4g,223.27mmol)和无水硫酸钠(70.5g,496.16mmol)。50摄氏度下搅拌过夜，冷却到室温，加入2N HCl(22mL)水溶液，然后搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，干燥得到固体11.3g。向上述所得固体中加入浓硫酸(60mL),80摄氏度下搅拌3小时。
冷却到室温，反应液倒入到400mL冰水中。过滤，收集滤饼，干燥得到墨绿色固体9150A2(6.3g)。LCMS:[M-H]-182.1.

[0450] 第二步:

[0451] -20摄氏度氮气保护下，向9150A2(500mg,2.73mmol)和硼氢化钠(415mg,10.93mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中滴加三氟化硼乙醚溶液(891mg,6.28mmol)，滴加过程控制温度不超过-5摄氏度。在-10摄氏度下搅拌4小时，然后滴加硫酸氢钾(825mg)的水溶液(10mL)萃灭。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(EA/PE＝1/20～1/10)分离纯化得到红色油状物9150A3(260mg)。1HNMR(CDCl3,
400MHz):δ8.37(br s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.98-6.92(m,1H),6.56-
6.54(m,1H).

[0452] 第三步:

[0453] 室温下，向9150A3(230mg,1.5mmol)和2,4,5-三氯嘧啶(825mg,4.50mmol)的混合物中加入三氯化铝(240mg,1.80mmol)。室温搅拌反应30分钟，然后加热至80摄氏度，继续搅拌反应1小时。反应冷却至室温，然后反应液加入冰水(8mL)和乙酸乙酯(10mL)，析出固体。过滤，水洗滤饼，真空干燥得到黄色固体9150A4(260mg)。LCMS:[M+H]+300.1。

[0454] 1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.96(s,1H),8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.26-8.22(m,1H),7.33-7.26(m,1H).

[0455] 第四步：

[0456] 将中间体9150A4(2.0g,6.7mmol)悬浮于20毫升DMF中，慢慢加入氢化钠(402mg,10.05mmol,冰浴下搅拌15分钟，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.67g,10.05mmol)，室温搅拌30分钟。反应液倒入水中，过滤，甲醇洗涤，过滤，干燥得到9150A5的白色固体化合物(2.2g)。LCMS:[M+H]+430.1。

[0457] 中间体015056A7的合成:

[0458]

[0459] 第1步：

[0460] 将化合物(1S，3R)-3-((Boc-氨基)环己基甲酸(20.0g，82mmol)溶于无水甲苯(200mL)，然后加入三乙胺(9.1g，90mmol)和叠氮磷酸二苯酯(22.6g，82mmol)。氮气保护下110度搅拌反应2小时后，降温至80度，再加入苄醇(11.6g，107mmol)和三乙胺(9.1g，
90mmol)，然后在80度下搅拌反应过夜。反应完后降至室温，加入水(200mL)，乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机相，MgSO4干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱分离纯化得到白色固体化合物015056A2(22.0g)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.26(m，5H)，5.08(s，2H)，
4.60-4.59(m，1H)，4.38-4.37(m，1H)，3.54-3.47(m，2H)，2.31-2.28(m，1H)，2.02-1.96(m，
2H)，1.80-1.75(m，1H)，1.44(s，9H)，1.40-1.33(m，1H)，1.04-0.90(m，3H)。

[0461] 第2步：

[0462] 将化合物015056A2(500mg，1.44mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后在0度下滴加盐酸/二氧六环(4.5M，2mL)。室温搅拌反应2小时，减压浓缩得到白色固体化合物015056A3(410mg)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.20(br，3H)，7.40-7.29(m，5H)，5.10(m，2H)，3.43-3.32(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.11(d，J＝11.6Hz，1H)，1.89(d，J＝11.6Hz，1H)，1.74-
1.71(m，2H)，1.35-1.01(m，4H)。

[0463] 第3步：

[0464] 将化合物015056A4(5.0g，12.4mmol)和化合物015056A3(2.84g，10mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺/乙醇(40mL/40mL)中，然后加入二异丙基乙胺(4.7g，37.2mmol)。反应液加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜。浓缩除去溶剂，剩余物通过硅胶柱色谱(PE：EA＝2：1)分离纯化得到黄色固体化合物015056A5(4.0g)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.62(s，1H)，
8.43-8.39(m，2H)，8.11-7.99(m，3H)，7.75–7.72(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.54-7.52(m，
1H)，7.46-7.30(m，8H)，5.01(s，2H)，3.78-3.76(m，1H)，3.35(s，1H)，2.13(brs，1H)，1.87-
1.73(m，3H)，1.34-1.09(m，4H)。

[0465] 第4步：

[0466] 将化合物015056A5(4.0g，6.49mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，然后加入三溴化硼(8.44mL，8.44mmol，1M二氯甲烷溶液)。室温搅拌反应4小时，LCMS检测反应完成后，甲醇淬灭，用饱和的NaHCO3将反应液调至中性，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩。浓缩剩余物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20：1)分离纯化得到淡黄色油状化合物015056A6(1.4g，收率45％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.61(s，1H)，8.42-8.39(m，2H)，8.11-8.09(m，2H)，8.02-
7.99(m，1H)，7.75–7.74(m，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.52-7.33(m，3H)，3.76-3.72(m，1H)，
3.31-3.18(m，2H)，2.66-2.60(m，1H)，2.05-1.99(m，1H)，1.89-1.87(m，1H)，1.74-1.69(m，
2H)，1.30-0.92(m，4H)。

[0467] 第5步：

[0468] 将化合物015056A6(1.2g，2.4mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(5mL)的混合液中，然后加入氢氧化钠(390mg，9.9mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，向剩余物中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(10mL*2)，有机相用硫酸镁干燥，旋干溶剂得到黄色固体015056A7(500mg)。

[0469] 中间体SZ-015220A7的合成:

[0470]

[0471] 第1步：

[0472] 将化合物015056A4(2.0g，5.0mmol)和化合物(1S，3R)-3-氨基环己基甲酸甲酯(1.0g，5.0mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺/乙醇(8mL/8mL)中，然后加入二异丙基乙胺(1.29g，10.0mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝4/1)分离纯化得到黄色油状化合物SZ-015220A7a(1.0g)。LCMS:[M+H]+525.1。

[0473] 第2步:

[0474] 将化合物SZ-015220A7a(1.0g，1.905mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(10mL)的混合液中，然后加入NaOH(762mg，19.05mmol)。70度下搅拌反应4小时后，浓缩至干，浓缩剩余物溶于水(20mL)中，加入1M盐酸水溶液调酸至pH＝5-6，过滤。滤饼真空干燥得到黄色固体SZ-015220A7(580mg)，该固体化合物未经过纯化直接用于下一步反应。LCMS:[M+H]+370.9。

[0475] 中间体015091A1的合成：

[0476]

[0477] 第一步：

[0478] 将中间体9104A5(16.0g,60.6mmol)悬浮于150毫升DMF中，慢慢加入氢化钠(3.6g,90.9mmol)冰浴下搅拌15分钟，加入2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(5.2g,90.9mmol)，室温搅拌30分钟。反应液倒入水中，过滤，甲醇洗涤，过滤，干燥得到015091B1白色固体化合物(15..8g,收率66％)。LCMS:[M+H]+394.2

[0479] 第二步:

[0480] 将中间体015091B1(6.12g,15.5mmol),((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸苄酯(5.4g,21.8mmol),DIEA(6.01g,46.6mmol),溶于二甲基甲酰胺(80mL)和乙醇(80mL)中，120℃搅拌过夜，反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取，旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱分离纯化得到黄色固体化合物015091B2(1.1g)。LCMS:[M+H[+606.2

[0481] 第三步：

[0482] 将化合物01509B2(1.1g,1.82mmol),溶于乙酸乙酯/甲醇(20mL/20mL)中，加入钯碳(400mg)室温搅拌反应4小时。反应相过滤，所得滤液浓缩干除去溶剂，得到黄色油状物化合物015091A1(650m g)。LCMS:[M+H]+472.2

[0483] 中间体015081A1的合成:

[0484]

[0485] 将中间体015091B1(5.53g,13.99mmol),((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g,13.99mmol),DIEA(3.61g,27.99mmol),溶于N-甲基吡咯烷酮(20mL)和乙醇(10mL)中,120℃搅拌过夜，反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，过滤所得滤液旋干，浓缩剩余物通过硅胶柱分离纯化得到黄色固体化合物015081A1(2.6g)。

[0486] LCMS:[M+H[+572.2

[0487] 1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ8.74-8.72(m，2H),8.28(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.26(m,3H),6.84(d,J＝7.2Hz,1H),5.69(s,2H),3.80-3.68(m,1H),3.51(t,J＝
8.4Hz,2H),3.38-3.35(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.00-1.88(m，1H),1.77-1.65(m,2H),
1.33(s，9H),1.29-1.05(m,4H),0.83(t,J＝8.4Hz,2H),0.01(s,9H)。

[0488] 对比实施例1 SZ-015055

[0489]

[0490] 第一步：015055A1合成

[0491] 将((1S,3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g，4.0mmol)和015039A1(2.1g，10mmol)溶于DMF/EtOH(10mL/10mL)中，然后加入DIEA(1.5g，12mmol)。反应液在氮气保护下加热至120度，并在此温度下搅拌反应过夜，冷却后旋干除去溶剂，浓缩剩余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝10/1)分离纯化得到粗品黄色色固体化合物015055A1(1.9g，收率79％)。

[0492] LCMS(M+H)+m/z calculated 608.2，found 608.2。

[0493] 第二步：015055A2合成

[0494] 将化合物015055A1(1.9g,3.125mmol)溶于二氯甲烷20mL，加入三氟乙酸20mL。室温搅拌反应1小时。旋去溶剂，残留物溶于二氯甲烷和甲醇混合溶液中，加入氨水，室温搅拌半小时。二氯甲烷萃取，干燥浓缩，乙酸乙酯石油醚大酱，过滤得到白色固体化合物015055A2(400mg，收率30％)。LCMS(M+H)+m/z calculated 378.2，found 378.2。

[0495] 第三步：015055合成

[0496] 将化合物015055A2(75.6mg，0.2mmol)，化合物6-氰基尼古丁酸(30mg，0.2mmol)，DIEA(78mg,0.6mmol)和HATU(91.2mg，0.24mmol)加入到DMF(5mL)，室温搅拌过夜。，加入水(40mL)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩剩余物通过制备高效液相色谱分离纯化得到淡黄色固体化合物SZ-015055(10.4mg，收率10％)。液相质谱[流动相：在40摄氏度柱温下，以每分钟1.5毫升的流速按梯度从55％水(含
0.02％醋酸铵)和45％乙腈到45％水(含0.02％醋酸铵)和55％乙腈洗脱维持6分钟。柱子：
waters XBridge C18 3.5um，50*4.6mm]纯度大于95％，Rt＝2.514min；LCMS(M+H)+m/z calculated 508.1.2，found 508.1。

[0497] 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.54(s，1H)，9.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.78(d，J＝3.6Hz，1H))，8.47(s，1H)，8.41-8.30(m，3H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H),7.40(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.30-7.20(m，1H)，3.91-3.85(m，2H)，2.33-2.24(m，1H)，2.08-1.82(m，3H)，1.47-1.23(m，4H)。

[0498] 效果实施例1 活性测试(在Biortus公司检测)

[0499] 检测受试化合物在CDK7激酶上IC50值。以Staurosporine作为阳性对照化合物，利用Mobility shift assay的方法，在CDK7激酶上进行该化合物的筛选，起始浓度0.5mM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测，化合物和酶预孵育时间分别为0分钟、10分钟和60分钟。

[0500] 1化合物配制

[0501] 将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，稀释成0.5mM作为起始浓度，并继续3倍稀释，获得10个浓度的化合物溶液。

[0502] 2激酶反应过程

[0503] (1)化合物溶液及阳性对照用ddH2O稀释8.3倍后加至384孔板，每个浓度2uL/孔。

[0504] (2)在化合物孔和阳性对照孔分别加6nM激酶溶液。

[0505] (3)室温孵育0、10和60分钟。

[0506] (4)加入ATP(2mM)和肽底物溶液(2uM)。

[0507] (5)将384孔板25℃孵育30分钟。

[0508] (6)加入4uL 120mM EDTA停止激酶反应。

[0509] (7)用Caliper EZ ReadeII读取转化率。

[0510] 3结果如下

[0511]

[0512]

[0513] 备注：1预孵育时间；2IC50比值(0min/60min)。“/”表示未测。

[0514] Staurosporine(抗生素AM-2282或STS)的结构为

[0515] 虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。