N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法转让专利
申请号 : CN202010452307.0
文献号 : CN111484444B
文献日 : 2021-07-30
发明人 : 胡昆 , 谢宇轩 , 任杰
申请人 : 常州大学
摘要 :
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法。以4‑哌啶甲酸为原料，经酯化反应生成4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐，4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐经烷基化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯水解得到N‑苄基‑4‑哌啶甲酸，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸经酰化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺，N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺脱水得到1‑苄基哌啶‑4‑腈，1‑苄基哌啶‑4‑腈经还原反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲醛。本发明方法反应条件温和，后处理简单，而且收率较高，在0℃就能以高收率得到N‑苄基‑4‑哌啶甲醛，不需要柱层析，且重复性高。
权利要求 :
1.一种N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以4‑哌啶甲酸为原料，经酯化反应生成4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐，4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐经烷基化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯水解得到N‑苄基‑4‑哌啶甲酸，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸经酰化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺，N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺脱水得到1‑苄基哌啶‑4‑腈，1‑苄基哌啶‑4‑腈经还原反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲醛；具体合成方法步骤如下：
(1)4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成向圆底烧瓶中加入4‑哌啶甲酸，再加入甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干反应液，得到白色固体4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐；
4‑哌啶甲酸与氯化亚砜的质量体积比为：1:1‑3，回流反应时间为：1‑5h；
(2)N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的合成向圆底烧瓶中加入4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐，用甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴、三乙胺，回流反应后经TLC检测，反应完毕，减压旋干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，滤液用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯；
4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐、苄溴、三乙胺的摩尔比为1:1.0‑1.6:1.0‑3.0，回流反应时间为：4‑12h；
(3)N‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成将N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯加入到圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠溶液，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干反应液，然后加入甲醇，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节至pH＝6，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体N‑苄基‑4‑哌啶甲酸；
氢氧化钠的质量浓度为10％，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯与氢氧化钠的质量体积比为1:
1‑3，回流反应时间为：1‑3h；
(4)N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺的合成将N‑苄基‑4‑哌啶甲酸置于圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，冰浴条件下反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺；
N‑苄基‑4‑哌啶甲酸和氯化亚砜的质量体积比为1:5‑10，回流反应时间为：1‑4h，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸与氨水的质量体积比为1:5‑15，冰浴条件下反应时间为0.5‑2h；
(5)1‑苄基哌啶‑4‑腈的合成
将N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺置于圆底烧瓶中，加入氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压旋干反应液，加入二氯甲烷，用氨水调节pH至8，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物1‑苄基哌啶‑4‑腈；
N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺和氯化亚砜的质量体积比为1:5‑10，回流反应时间为：4‑8h；
(6)N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成将1‑苄基哌啶‑4‑腈置于圆底烧瓶中，用甲苯溶解，然后再加入二异丁基氢化铝，反应后经TLC检测，反应结束，加入甲醇，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至8，搅拌30min，用二氯甲烷合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物N‑苄基‑4‑哌啶甲醛；
1‑苄基哌啶‑4‑腈和二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1.0‑2.0，反应温度为‑25‑25℃，反应时间为：0.5‑2h。
说明书 :
N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法。
背景技术
[0002] N‑苄基‑4‑哌啶甲醛作为一种关键的医药中间体，具有多种用途。其中最普遍、最广泛的用途是合成盐酸多奈哌齐。盐酸多奈哌齐被用来治疗阿尔茨海默病(Alzheimer
disease，AD)，它是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，具有不可逆性和致
死性。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格
和行为改变等。盐酸多奈哌齐属于第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗轻度至中度
阿尔茨海默病的首选药物。此外，N‑苄基‑4‑哌啶甲醛还可以用来合成研究其他乙酰胆碱酯
酶抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。
disease，AD)，它是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，具有不可逆性和致
死性。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格
和行为改变等。盐酸多奈哌齐属于第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗轻度至中度
阿尔茨海默病的首选药物。此外，N‑苄基‑4‑哌啶甲醛还可以用来合成研究其他乙酰胆碱酯
酶抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。
[0003] 现有N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法中，存在起始原料价格相对昂贵、使用危险剧毒试剂、反应条件苛刻、收率相对较低等问题。
发明内容
[0004] 为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明以廉价易得的起始原料，温和的反应条件，提供一种N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法，本发明方法后处理简单，不需要柱层析，
而且收率较高，为实现盐酸多奈哌齐的工业化生产，具有重要的意义。
而且收率较高，为实现盐酸多奈哌齐的工业化生产，具有重要的意义。
[0005] 以4‑哌啶甲酸(2)为原料，经酯化反应生成4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐(3)，(3)经烷基化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯(4)，(4)水解得到N‑苄基‑4‑哌啶甲酸(5)，(5)经酰化
反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺(6)，(6)脱水得到1‑苄基哌啶‑4‑腈(7)，(7)经还原反应生
成N‑苄基‑4‑哌啶甲醛(8)。
反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺(6)，(6)脱水得到1‑苄基哌啶‑4‑腈(7)，(7)经还原反应生
成N‑苄基‑4‑哌啶甲醛(8)。
[0006] N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的具体合成路线如下：
[0007]
[0008] 具体步骤如下：
[0009] (1)4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成
[0010] 向100mL圆底烧瓶中加入4‑哌啶甲酸(2)，然后加入甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，得到白色固体4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐；
[0011] 其中，4‑哌啶甲酸与氯化亚砜的质量体积比为：1:1‑3(g/mL)，回流反应时间为：1‑5h。
[0012] (2)N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的合成
[0013] 向100mL圆底烧瓶中加入4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐，用甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴、三乙胺，回流反应后经TLC检测，反应完毕。减压旋干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，
合并有机相，滤液用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得
到黄色油状物N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯；
合并有机相，滤液用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得
到黄色油状物N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯；
[0014] 其中，4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐、苄溴、三乙胺的摩尔比为1:1.0‑1.6:1.0‑3.0，回流反应时间为：4‑12h。
[0015] (3)N‑苄基‑4‑哌啶甲酸的合成
[0016] 将N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠溶液，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，然后加入甲醇，用质量分数为
37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体N‑苄
基‑4‑哌啶甲酸；
37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体N‑苄
基‑4‑哌啶甲酸；
[0017] 其中，氢氧化钠的质量浓度为10％，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯与氢氧化钠的质量体积比为1:1‑3(g/mL)，回流反应时间为：1‑3h。
[0018] (4)N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺的合成
[0019] 将N‑苄基‑4‑哌啶甲酸置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用乙腈将其溶解，逐滴加入
到冰浴下的氨水中，冰浴条件下反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析
出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺；
到冰浴下的氨水中，冰浴条件下反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析
出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺；
[0020] 其中，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸和氯化亚砜的质量体积比为1:5‑10(g/mL)，回流反应时间为：1‑4h，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸与氨水的质量体积比为1:5‑15(g/mL)，冰浴条件下反应时
间为0.5‑2h。
间为0.5‑2h。
[0021] (5)1‑苄基哌啶‑4‑腈的合成
[0022] 将N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压旋干反应液，加入二氯甲烷，用氨水调节PH至8左右，水相用二氯甲烷
萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物1‑苄基哌啶‑4‑腈；
萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物1‑苄基哌啶‑4‑腈；
[0023] 其中，N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺和氯化亚砜的质量体积比为1:5‑10(g/mL)，回流反应时间为：4‑8h。
[0024] (6)N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成
[0025] 将1‑苄基哌啶‑4‑腈置于100mL圆底烧瓶中，用甲苯溶解，然后在‑25‑25℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)，‑25‑25℃反应后经TLC检测，反应结束。加入甲醇，用2N氢氧化
钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，用
无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物N‑苄基‑4‑哌啶甲醛。
钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，用
无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物N‑苄基‑4‑哌啶甲醛。
[0026] 其中，1‑苄基哌啶‑4‑腈和DIBAL‑H的摩尔比为1:1.0‑2.0，反应温度为‑25‑25℃，反应时间为：0.5‑2h。
[0027] 有益效果：
[0028] 本发明方法以一系列简单的反应合成了N‑苄基‑4‑哌啶甲醛。本发明方法起始原料及使用的试剂廉价易得；操作简便，反应条件温和，避免了严苛的反应条件(超低温、无水
无氧等)，且后处理简便，不用柱层析；各步反应收率较高，重复性好。
无氧等)，且后处理简便，不用柱层析；各步反应收率较高，重复性好。
具体实施方式
[0029] 下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
[0030] 实施例1
[0031] (1)4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐3的合成
[0032] 向100mL圆底烧瓶中加入4‑哌啶甲酸2(5.0g，38.71mmol)，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜7.5mL，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，得到白
1
色固体3 6.84g，收率为98.4％。H NMR(500MHz,DMSO)δ:3.62(s,3H),3.18(dt,J＝12.8,
3.3Hz,2H),2.94–2.86(m,2H),2.73–2.66(m,1H),1.97(dd,J＝14.3,3.8Hz,2H),1.83–1.74
(m,2H).
1
色固体3 6.84g，收率为98.4％。H NMR(500MHz,DMSO)δ:3.62(s,3H),3.18(dt,J＝12.8,
3.3Hz,2H),2.94–2.86(m,2H),2.73–2.66(m,1H),1.97(dd,J＝14.3,3.8Hz,2H),1.83–1.74
(m,2H).
[0033] (2)N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯4的合成
[0034] 向100mL圆底烧瓶中加入3(3.8g，21.15mmol)，用30mL甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴(4.3g，25.38mmol)、三乙胺(4.7g，46.53mmol)，回流反应。6h后经TLC检测，反应完
毕。减压旋干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，滤液用饱和食盐
水(150mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物4
1
4.65g，收率为94.2％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:δ7.35‑7.25(m,5H),3.69(s,3H),3.51(s,
2H),2.87(d,J＝11.7Hz,2H),2.32(ddd,J＝11.2,7.1,4.1Hz,1H),2.07‑2.01(m,2H),1.92‑
1.87(m,2H),1.84‑1.75(m,2H).
毕。减压旋干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，滤液用饱和食盐
水(150mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物4
1
4.65g，收率为94.2％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:δ7.35‑7.25(m,5H),3.69(s,3H),3.51(s,
2H),2.87(d,J＝11.7Hz,2H),2.32(ddd,J＝11.2,7.1,4.1Hz,1H),2.07‑2.01(m,2H),1.92‑
1.87(m,2H),1.84‑1.75(m,2H).
[0035] (3)N‑苄基‑4‑哌啶甲酸5的合成
[0036] 将4(3.5g，15.00mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇30mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液10mL，回流反应。2h后TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，然后加入甲醇50mL，用
质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄
1
色固体5 3.2g，收率98.2％。H NMR(500MHz,DMSO)δ:7.44‑7.41(m,5H),3.54(s,2H),3.13–
2.96(m,2H),2.50‑2.45(m,1H),2.23–2.04(m,4H),1.96–1.74(m,2H).
质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄
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色固体5 3.2g，收率98.2％。H NMR(500MHz,DMSO)δ:7.44‑7.41(m,5H),3.54(s,2H),3.13–
2.96(m,2H),2.50‑2.45(m,1H),2.23–2.04(m,4H),1.96–1.74(m,2H).
[0037] (4)N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺6的合成
[0038] 将5(3.2g，14.59mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜10mL溶解，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用5mL乙腈将其溶解，
逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干
乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体6 3.06g，收率
1
96.3％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.26‑7.33(m,5H),5.99(s,1H),5.63(s,1H),3.52(s,2H),
2.96(d,2H),2.19(t,1H),2.04(t,2H),1.88(d,2H),1.73‑1.81(m,2H).
逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干
乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体6 3.06g，收率
1
96.3％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.26‑7.33(m,5H),5.99(s,1H),5.63(s,1H),3.52(s,2H),
2.96(d,2H),2.19(t,1H),2.04(t,2H),1.88(d,2H),1.73‑1.81(m,2H).
[0039] (5)1‑苄基哌啶‑4‑腈7的合成
[0040] 将6(2.8g，12.83mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜10mL，回流反应。5h后经TLC检测，反应结束。减压旋干反应液，加入二氯甲烷10mL，用氨水调节PH至8左右，水相用
二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物
1
7 2.43g，收率94.0％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.53‑7.09(m,5H),3.53(s,2H),2.69(d,
3H),2.34(s,2H),1.96‑1.88(m,4H).
二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物
1
7 2.43g，收率94.0％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.53‑7.09(m,5H),3.53(s,2H),2.69(d,
3H),2.34(s,2H),1.96‑1.88(m,4H).
[0041] (6)N‑苄基‑4‑哌啶甲醛8的合成
[0042] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.98g，收
1
率为97.5％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.67(s,1H),7.28‑7.34(m,5H),3.52(s,2H),2.86(d,
2H),2.24‑2.29(m,1H),2.15(t,2H),1.92(d,2H),1.67‑1.75(m,2H).
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.98g，收
1
率为97.5％。H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.67(s,1H),7.28‑7.34(m,5H),3.52(s,2H),2.86(d,
2H),2.24‑2.29(m,1H),2.15(t,2H),1.92(d,2H),1.67‑1.75(m,2H).
[0043] 实施例2
[0044] 将实施例1中步骤(6)8的合成反应时间改为0.5h，其他同实施例1。
[0045] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用
2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相
用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.94g，
收率为95.5％。
2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相
用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.94g，
收率为95.5％。
[0046] 实施例3
[0047] 将实施例1中步骤(6)8的合成反应时间改为2h，其他同实施例1。
[0048] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.83g，收
率为90.1％。
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.83g，收
率为90.1％。
[0049] 实施例4
[0050] 将实施例1中步骤(5)7的合成反应时间改为8h，其他同实施例1。
[0051] 将6(2.8g，12.83mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜10mL，回流反应。8h后经TLC检测，反应结束。减压旋干反应液，加入二氯甲烷10mL，用氨水调节PH至8左右，水相用
二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物
7 2.33g，收率90.2％。
二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物
7 2.33g，收率90.2％。
[0052] 实施例5
[0053] 将实施例1中步骤(6)8的温度改为25℃，其他同实施例1。
[0054] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在25℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，25℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.61g，收
率为79.3％。
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.61g，收
率为79.3％。
[0055] 实施例6
[0056] 将实施例1中步骤(6)8的合成温度改为‑25℃，其他同实施例1。
[0057] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在‑25℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，‑25℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，
用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机
相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8
1.87g，收率为92.3％。
用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机
相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8
1.87g，收率为92.3％。
[0058] 实施例7
[0059] 将实施例1中步骤(6)中1‑苄基哌啶‑4‑腈和二异丁基氢化铝的摩尔比改为1:2.0，其他同实施例1。
[0060] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)13.3mL，0℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用
2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相
用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.74g，
收率为86.1％。
2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相
用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.74g，
收率为86.1％。
[0061] 对照例1
[0062] 以N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯为原料，按照本发明实施例1中步骤(6)的条件反应。将N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯(2.0g，8.57mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在
0℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。1h后经TLC检测，原料反应完全，产物
全部转化为副产物N‑苄基‑4‑哌啶甲醇。
0℃下加入DIBAL‑H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。1h后经TLC检测，原料反应完全，产物
全部转化为副产物N‑苄基‑4‑哌啶甲醇。
[0063] 对照例2
[0064] 以N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯为原料，N2保护下将N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯(2.0g，8.57mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在‑78℃下保温10min，加入DIBAL‑
H(1.5M in Toluene)8mL，‑78℃保温反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.36g，收
率为78.1％。
H(1.5M in Toluene)8mL，‑78℃保温反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N
氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用
饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.36g，收
率为78.1％。
[0065] 对比例3
[0066] 将65％的双(2‑甲氧基乙氧基)氢化铝/甲苯溶液6.22g(20mmol)溶解在无水THF(20ml)中。在氮气下，在‑10℃搅拌下在15分钟内滴加1.56g(22mmol)吡咯烷。滴加结束后，
在相同温度下搅拌1小时，制备还原剂。
在相同温度下搅拌1小时，制备还原剂。
[0067] 将实施例1中步骤(6)的DIBAL‑H(1.5M in Toluene)改为上述制备的还原剂，其他同实施例1。
[0068] 将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入还原剂(6.22g，20mmol)，0℃反应。1h后经TLC检测，原料反应完毕，未得到目标产物，得到的
是N‑苄基‑4‑哌啶甲胺。
是N‑苄基‑4‑哌啶甲胺。
[0069] 所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换
或变型均属于本发明的保护范围。
或变型均属于本发明的保护范围。