Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及Acalabrutinib的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和治疗套细胞淋巴癌药物制剂中的用途。本发明提供的Acalabrutinib晶型比现有技术具有一种或多种改进的特性，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

权利要求

1.一种Acalabrutinib的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.7°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.5°±0.2°、13.9°±0.2°、24.8°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。

3.根据权利要求1所述的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为19.2°±0.2°、22.9°±0.2°、15.1°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。

4.一种根据权利要求1所述的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的制备方法，其特征在于：将Acalabrutinib游离碱置于L-乳酸乙酯溶剂或含L-乳酸乙酯的溶剂中，置于5-60℃，反应1-

3天，得到固体。

5.一种Acalabrutinib的丙三醇溶剂合物晶型D，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为14.2°±0.2°、6.7°±0.2°、13.4°±0.2°处具有特征峰。

6.根据权利要求5所述的丙三醇溶剂合物晶型D，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.2°±0.2°、11.0°±0.2°、9.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。

7.根据权利要求5所述的丙三醇溶剂合物晶型D，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.1°±0.2°、24.3°±0.2°、20.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。

8.一种根据权利要求5所述的丙三醇溶剂合物晶型D的制备方法，其特征在于：将Acalabrutinib游离碱置于丙三醇溶剂或含丙三醇的溶剂中，置于20-80℃，反应10-72小时，得到固体。

9.一种Acalabrutinib的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为16.1°±0.2°、24.3°±0.2°、12.4°±0.2°处具有特征峰。

10.根据权利要求9所述的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为10.0°±0.2°、18.0°±0.2°、13.2°±0.2°中的1处、或2处或3处具有特征峰。

11.根据权利要求9所述的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.1°±0.2°、14.5°±0.2°、18.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处具有特征峰。

12.一种根据权利要求9所述的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的制备方法，其特征在于：将Acalabrutinib游离碱置于(S)-1，2-丙二醇溶剂中，置于5-60℃，反应10-72小时，得到固体。

13.一种Acalabrutinib的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.1°±0.2°、12.2°±0.2°、13.5°±0.2°处具有特征峰。

14.根据权利要求13所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为6.6°±0.2°、23.0°±0.2°、17.7°±0.2°、21.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处具有特征峰。

15.一种权利要求13所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的制备方法，其特征在于：将Acalabrutinib游离碱置于(R)-1，2-丙二醇溶剂中，置于5-60℃，反应10-48小时，得到固体。

16.一种Acalabrutinib的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15，其特征在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.6°±0.2°、9.3°±0.2°、13.6°±0.2°处具有特征峰。

17.根据权利要求16所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15，其特征还在于，使用Cu-K a辐射，其X射线粉末衍射图在2θ值为8.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.2°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处具有特征峰。

18.一种根据权利要求16所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的制备方法，其特征在于：将Acalabrutinib游离碱置于(R)-1，2-丙二醇溶剂中，置于5-60℃，反应10-48小时，将所得样品置于腈类溶剂中，在-20-5℃下搅拌1-7天，得到固体；或将Acalabrutinib游离碱置于(R)-1，2-丙二醇溶剂与腈类溶剂的混合溶剂中，置于5-

60℃，反应10-48小时，得到固体。

19.根据权利要求18所述制备方法，所述腈类溶剂为乙腈。

20.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的权利要求1中所述的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A、权利要求5所述的丙三醇溶剂合物晶型D、权利要求9所述的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F、权利要求13所述(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G、权利要求16所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15或它们的任意组合及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

21.权利要求1中所述的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A、权利要求5所述的丙三醇溶剂合物晶型D、权利要求9所述的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F、权利要求13所述(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G、权利要求16所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15或它们的任意组合在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。

22.权利要求1中所述的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A、权利要求5所述的丙三醇溶剂合物晶型D、权利要求9所述的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F、权利要求13所述(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G、权利要求16所述的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15或它们的任意组合在制备治疗套细胞淋巴癌药物中的用途。

说明书

Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域。具体而言，涉及Acalabrutinib的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma)是非霍奇金淋巴瘤中的一种，是一种难以治愈的淋巴瘤。BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞发育以及成熟B细
胞活化和存活的关键调节剂。已经报道BTK在细胞凋亡中发挥作用，因此BTK抑制剂可用于
治疗某些B-细胞淋巴瘤和白血病。

[0003] Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂Ibrutinib，药物选择性更高，副作用更低。Acalabrutinib的上市给复发耐药的套细胞淋巴瘤患者提供了新
的治疗选择。Acalabrutinib由Acerta研发，2017年10月于美国上市。Acalabrutinib的化学
名称为：(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-N-
(吡啶-2-基)苯甲酰胺(以下称为“化合物(I)”)，其结构式如下：

[0004]

[0005] 晶型是化合物分子在晶格空间排列不同而形成的不同固体形态，药物多晶型是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。

[0006] 由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是对难溶性口服药物，晶型的影响会更大。因此，在研
制固体口服制剂时，对晶型的研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶
型。药物晶型必然是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。

[0007] 专利WO2017002095A1公开了Acalabrutinib的8个晶型，文本中披露晶型I为无水合物；晶型II为三水合物，流动性较差，粒度不均一，不同条件下含水量不同，最高含水量可
达10％；晶型III为二水合物，晶型不稳定，不同条件下含水量不同，最高含水量可达8％；晶
型IV、晶型V为无水合物，不稳定，分别由晶型II在低水分条件下脱水和加热脱水得到；晶型
VI、晶型VII为甲醇溶剂合物；晶型VIII为乙酸溶剂合物。因此，有必要进行多晶型筛选，寻
找可用于药物制剂的晶型，使开发的晶型更加适用于工业化生产。

[0008] 本发明提供Acalabrutinib的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A、丙三醇溶剂合物晶型D、(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F、(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G、(R)-1，2-丙二醇溶剂合
物晶型CS15，其在稳定性、熔点、溶解度、体内外溶出、引湿性、生物有效性、黏附性、可压性、
流动性以及加工性能、提纯作用、制剂开发等方面中的至少一方面上存在优势。特别是所用
溶剂毒性低，制备方法简单、重复性好，提纯作用显著，溶出速率高，引湿性、流动性、可压
性、黏附性好，为含Acalabrutinib的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，具有非常重
要的意义。

发明内容

[0009] 本发明的主要目的是提供Acalabrutinib的新晶型及其制备方法和用途。

[0010] 根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A(以下称作“晶型A”)。

[0011] 一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.7°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°处有特征峰。

[0012] 进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.5°±0.2°、13.9°±0.2°、24.8°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射
角2θ为8.5°±0.2°、13.9°±0.2°、24.8°±0.2°处有特征峰。

[0013] 进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为19.2°±0.2°、22.9°±0.2°、15.1°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射
角2θ为19.2°±0.2°、22.9°±0.2°、15.1°±0.2°处有特征峰。

[0014] 另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.7°±0.2°、17.4°±0.2°、18.2°±0.2°、8.5°±0.2°、13.9°±0.2°、24.8°±0.2°、19.2°±0.2°、
22.9°±0.2°、15.1°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征
峰。

[0015] 非限制性地，晶型A的X射线粉末衍射谱图基本如图1所示。

[0016] 根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型A的制备方法，所述制备方法包括：将Acalabrutinib游离碱置于L-乳酸乙酯溶剂或含L-乳酸乙酯的溶剂中，置于5-60℃，反应1-
3天，得到固体。

[0017] 其中：

[0018] 所述反应的温度优选为40-50℃；

[0019] 所述反应的时间优选为24小时。

[0020] 本发明提供的晶型A具有以下有益效果：

[0021] (1)本发明提供的晶型A物理稳定性好。在25℃/60％相对湿度(Relative Humidity，RH)敞口、25℃/60％RH闭口条件下放置，至少2个月晶型A未发生变化，储存过程
中纯度基本保持不变。说明晶型A原料药具有较好的长期稳定性，有利于药物的储存。同时，
在40℃/75％RH敞口、40℃/75％RH闭口条件下放置，至少2个月晶型A未发生变化。说明晶型
A原料药具有较好的加速稳定性，有利于药物在特殊环境条件下储存，例如热带地区。

[0022] 晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，引起药物的毒副作用。晶型A具有良好的物理稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引起的
毒性增加，保证药物疗效发挥。

[0023] (2)与现有技术相比，本发明晶型A具有更优的溶出速率。在pH2.5的HCl/NaCl溶液中，晶型A原料药的固有溶出速率是现有技术WO2017002095A1晶型I的1.2倍。

[0024] 不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄、代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出速率是药物被
吸收的重要前提，高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而
确保药物快速起效。

[0025] (3)本发明的晶型A具有良好的提纯作用。由原料制备成本发明晶型后纯度显著提高。在具体的实施例中，本发明使用的原料纯度为98.93％，经制备得到晶型A后，纯度提升
至99.63％，纯度提升达0.70％。

[0026] 药物的化学纯度对于保证药物的疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。药物中的杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使
理化常数变化，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使药物含量明显偏低
或活性降低，毒副作用显著增加。提纯作用好的晶型在结晶工艺中能够体现出极强的杂质
排除能力，使得通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效的克服了药物纯度低带来的药
物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点。

[0027] (4)本发明晶型A有较低的引湿性。测试结果表明，本发明晶型A在80％RH条件下引湿性增重为0.99％，属于略有引湿性。

[0028] 引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。引湿性会影响药物的制备、后处理与储存。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降
低了物料储存以及质量控制成本，具有很高的经济价值。

[0029] 进一步地，本发明提供的晶型A还具有以下有益效果：

[0030] (1)与现有技术相比，本发明提供的晶型A具有更优的可压性。晶型A可压性好可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为可控，改善产品
外观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于
改善可压性的辅料的成本支出。

[0031] (2)与现有技术相比，本发明晶型A具有更优的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型A的吸附量低于现有技术晶型的吸附量。晶型A的黏附性低可有效改善或者避免干法制粒和
片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，晶型A
的黏附性低还能有效减少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散
及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。

[0032] (3)本发明晶型A具有好的流动性。好的流动性可以有效提升压片和充填的生产速度，提升生产效率；晶型A好的流动性能保证制剂的混合均匀度及含量均匀度、降低剂型的
重量差异，提升产品质量。

[0033] 根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的丙三醇溶剂合物晶型D(以下称作“晶型D”)。

[0034] 一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型D的X射线粉末衍射在衍射角2θ为14.2°±0.2°、6.7°±0.2°、13.4°±0.2°处有特征峰。

[0035] 进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.2°±0.2°、11.0°±0.2°、9.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射在衍射角
2θ为16.2°±0.2°、11.0°±0.2°、9.6°±0.2°处有特征峰。

[0036] 进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.1°±0.2°、24.3°±0.2°、20.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型D的X射线粉末衍射在衍射
角2θ为8.1°±0.2°、24.3°±0.2°、20.3°±0.2°处有特征峰。

[0037] 另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型D的X射线粉末衍射在衍射角2θ为14.2°±0.2°、6.7°±0.2°、13.4°±0.2°、16.2°±0.2°、11.0°±0.2°、9.6°±0.2°、8.1°±0.2°、
24.3°±0.2°、20.3°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征
峰。

[0038] 非限制性地，晶型D的X射线粉末衍射谱图基本如图9所示。

[0039] 根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型D的制备方法，所述制备方法包括：将Acalabrutinib游离碱置于丙三醇溶剂或含丙三醇的溶剂中，置于20-80℃，反应10-72小
时，得到固体。

[0040] 其中：

[0041] 所述反应的温度优选为50-60℃；

[0042] 所述反应的时间优选为24小时。

[0043] 本发明提供的晶型D具有以下有益效果：

[0044] (1)本发明提供的晶型D物理稳定性好。在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口条件下放置，至少2个月晶型D未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型D原料药
具有较好的长期稳定性，有利于药物的储存。同时，在40℃/75％RH闭口条件下放置，至少2
个月晶型D未发生变化。说明晶型D原料药具有较好的加速稳定性，有利于药物在特殊环境
条件下储存，例如热带地区。

[0045] 晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，引起药物的毒副作用。晶型D具有良好的物理稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引起的
毒性增加，保证药物疗效发挥。

[0046] (2)本发明的晶型D具有良好的提纯作用。由原料制备成本发明晶型后纯度显著提高。在具体的实施例中，本发明使用的原料纯度为98.93％，经制备得到晶型D后，纯度提升
至99.49％，纯度提升达0.56％。

[0047] 药物的化学纯度对于保证药物的疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。药物中的杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使
理化常数变化，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使药物含量明显偏低
或活性降低，毒副作用显著增加。提纯作用好的晶型在结晶工艺中能够体现出极强的杂质
排除能力，使得通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效的克服了药物纯度低带来的药
物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点。

[0048] (3)与现有技术相比，本发明晶型D具有更优的溶出速率。在pH2.5 HCl/NaCl溶液中，晶型D原料药的固有溶出速率是现有技术WO2017002095A1晶型I的1.1倍。

[0049] 不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄、代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出速率是药物被
吸收的重要前提，高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而
确保药物快速起效。

[0050] 进一步地，本发明提供的晶型D还具有以下有益效果：

[0051] 与现有技术相比，本发明提供的晶型D具有更优的可压性。晶型D可压性好可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为稳健，改善产品外
观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于改
善可压性的辅料的成本支出。

[0052] 根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F(以下称作“晶型F”)。

[0053] 一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型F的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.1°±0.2°、24.3°±0.2°、12.4°±0.2°处有特征峰。

[0054] 进一步地，所述晶型F的X射线粉末衍射在衍射角2θ为10.0°±0.2°、18.0°±0.2°、13.2°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型F的X射线粉末衍射在衍射
角2θ为10.0°±0.2°、18.0°±0.2°、13.2°±0.2°处有特征峰。

[0055] 进一步地，所述晶型F的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.1°±0.2°、14.5°±0.2°、18.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型F的X射线粉末衍射在衍射
角2θ为8.1°±0.2°、14.5°±0.2°、18.9°±0.2°处有特征峰。

[0056] 另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型F的X射线粉末衍射在衍射角2θ为16.1°±0.2°、24.3°±0.2°、12.4°±0.2°、10.0°±0.2°、18.0°±0.2°、13.2°±0.2°、8.1°±0.2°、
14.5°±0.2°、18.9°±0.2°、6.6°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、
或9处、或10处有特征峰。

[0057] 非限制性地，晶型F的X射线粉末衍射谱图基本如图13所示。

[0058] 根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型F的制备方法，所述制备方法包括：将Acalabrutinib游离碱置于(S)-1，2-丙二醇溶剂中，置于5-60℃，反应10-72小时，得到固
体。

[0059] 其中：

[0060] 所述反应的温度优选室温-50℃；

[0061] 所述反应的时间优选为24小时。

[0062] 本发明提供的晶型F具有以下有益效果：

[0063] (1)本发明提供的晶型F物理稳定性好。在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口条件下放置，至少2个月晶型F未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型F原料药
具有较好的长期稳定性，有利于药物的储存。同时，在40℃/75％RH敞口、40℃/75％RH闭口
条件下放置，至少2个月晶型F未发生变化。

[0064] 原料药的物理稳定性对于药物至关重要。从原料药到药物需要经历储存、运输和制剂工艺过程，这些过程往往会遇到苛刻的条件，最常见为高温高湿。如原料药在储存和运
输过程中的碰撞、制剂生产中的湿法制粒过程、季节和不同地区气候差异、及天气因素等带
来的苛刻条件。现有技术固体在高温高湿条件下放置后部分转变为晶型，而本发明的晶型
未发生转变。

[0065] 晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，引起药物的毒副作用。晶型F具有良好的物理稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引起的
毒性增加，保证药物疗效发挥。

[0066] (2)与现有技术相比，本发明晶型F具有更优的溶出速率。在pH2.5 HCl/NaCl溶液中，晶型F原料药的固有溶出速率是现有技术WO2017002095A1晶型I的1.3倍。

[0067] 不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄、代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出速率是药物被
吸收的重要前提，高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而
确保药物快速起效。

[0068] (3)本发明的晶型F具有良好的提纯作用。由原料制备成本发明晶型后纯度显著提高。在具体的实施例中，本发明使用的原料纯度为98.93％，经制备得到晶型F后，纯度提升
至99.80％，纯度提升达0.87％。

[0069] 药物的化学纯度对于保证药物的疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。药物中的杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使
理化常数变化，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使药物含量明显偏低
或活性降低，毒副作用显著增加。提纯作用好的晶型在结晶工艺中能够体现出极强的杂质
排除能力，使得通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效的克服了药物纯度低带来的药
物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点。

[0070] (4)本发明晶型F有较低的引湿性。测试结果表明，本发明晶型F在80％RH条件下引湿性增重为0.09％，属于无或几乎无引湿性。

[0071] 引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。引湿性会影响药物的制备、后处理与储存。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降
低了物料储存以及质量控制成本，具有很高的经济价值。

[0072] 进一步地，本发明提供的晶型F还具有以下有益效果：

[0073] (1)与现有技术相比，本发明提供的晶型F具有更优的可压性。晶型F可压性好可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为稳健，改善产品
外观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于
改善可压性的辅料的成本支出。

[0074] (2)与现有技术相比，本发明晶型F具有更优的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型F的吸附量低于现有技术晶型的吸附量。晶型F的黏附性低可有效改善或者避免干法制粒和
片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，晶型F
的黏附性低还能有效减少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散
及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。

[0075] (3)本发明晶型F具有好的流动性。好的流动性可以有效提升压片和充填的生产速度，提升生产效率；晶型F好的流动性能保证制剂的混合均匀度及含量均匀度、降低剂型的
重量差异，提升产品质量。

[0076] 根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G(以下称作“晶型G”)。

[0077] 一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型G的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.1°±0.2°、12.2°±0.2°、13.5°±0.2°处有特征峰。

[0078] 进一步地，所述晶型G的X射线粉末衍射在衍射角2θ为15.6°±0.2°、17.0°±0.2°、6.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型G的X射线粉末衍射在衍射角
2θ为15.6°±0.2°、17.0°±0.2°、6.6°±0.2°处有特征峰。

[0079] 进一步地，所述晶型G的X射线粉末衍射在衍射角2θ为23.0°±0.2°、17.7°±0.2°、21.3°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型G的X射线粉末衍射在衍射
角2θ为23.0°±0.2°、17.7°±0.2°、21.3°±0.2°处有特征峰。

[0080] 另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型G的X射线粉末衍射在衍射角2θ为5.1°±0.2°、12.2°±0.2°、13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、17.0°±0.2°、6.6°±0.2°、23.0°±0.2°、
17.7°±0.2°、21.3°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、或9处有特征
峰。

[0081] 非限制性地，晶型G的X射线粉末衍射谱图基本如图17所示。

[0082] 根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型G的制备方法，所述制备方法包括：将Acalabrutinib游离碱置于(R)-1，2-丙二醇溶剂中，置于5-60℃，反应10-48小时，得到固
体。

[0083] 其中：

[0084] 所述反应的温度优选室温；

[0085] 所述反应的时间优选为24小时。

[0086] 本发明提供的晶型G具有以下有益效果：

[0087] (1)本发明提供的晶型G物理稳定性好。在25℃/60％RH闭口条件下放置，至少2个月晶型G未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型G原料药具有较好的长期稳
定性，有利于药物的储存。

[0088] 晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，引起药物的毒副作用。晶型G具有良好的物理稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引起的
毒性增加，保证药物疗效发挥。

[0089] (2)与现有技术相比，本发明晶型G具有更优的溶出速率。在pH2.5 HCl/NaCl溶液中，晶型G原料药的固有溶出速率是现有技术WO2017002095A1晶型I的1.2倍。

[0090] 不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄、代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出速率是药物被
吸收的重要前提，高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而
确保药物快速起效。

[0091] (3)本发明的晶型G具有良好的提纯作用。由原料制备成本发明晶型后纯度显著提高。在具体的实施例中，本发明使用的原料纯度为98.93％，经制备得到晶型F后，纯度提升
至99.86％，纯度提升达0.93％。

[0092] 药物的化学纯度对于保证药物的疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。药物中的杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使
理化常数变化，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使药物含量明显偏低
或活性降低，毒副作用显著增加。提纯作用好的晶型在结晶工艺中能够体现出极强的杂质
排除能力，使得通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效的克服了药物纯度低带来的药
物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点。

[0093] 进一步地，本发明提供的晶型G还具有以下有益效果：

[0094] (1)与现有技术相比，本发明提供的晶型G具有更优的可压性。晶型G可压性好可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为稳健，改善产品
外观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少用于
改善可压性的辅料的成本支出。

[0095] (2)与现有技术相比，本发明晶型G具有更优的黏附性。黏附性评价结果表明，晶型G的吸附量低于现有技术晶型的吸附量。晶型G的黏附性低可有效改善或者避免干法制粒和
片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，晶型G
的黏附性低还能有效减少原料的团聚现象，减少物料和器具之间的吸附，利于原料的分散
及与其他辅料的混合，增加物料混合时的混合均匀度及最终产品的含量均匀度。

[0096] (3)本发明晶型G具有好的流动性。好的流动性可以有效提升压片和充填的生产速度，提升生产效率；晶型G好的流动性能保证制剂的混合均匀度及含量均匀度、降低剂型的
重量差异，提升产品质量。

[0097] 根据本发明的目的，本发明提供化合物(I)的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15(以下称作“晶型CSl5”)。

[0098] 一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS15的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.6°±0.2°、9.3°±0.2°、13.6°±0.2°处有特征峰。

[0099] 进一步地，所述晶型CS15的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.2°±0.2°中的1处、或2处、或3处、或4处有特征峰；优选地，所述晶型
CS15的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.2°±0.2°
处有特征峰。

[0100] 另一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CS15的X射线粉末衍射在衍射角2θ为8.6°±0.2°、9.3°±0.2°、13.6°±0.2°、8.0°±0.2°、14.3°±0.2°、17.4°±0.2°、19.2°±0.2°、
20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、22.9°±0.2°中的任意3处、或4处、或5处、或6处、或7处、或8处、
或9处、或10处有特征峰。

[0101] 非限制性地，晶型CS15的X射线粉末衍射谱图基本如图21所示。

[0102] 根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型CS15的制备方法，所述制备方法包括：将Acalabrutinib游离碱置于(R)-1，2-丙二醇溶剂中，置于5-60℃，反应10-48小时，将所得
样品置于腈类溶剂中，在-20-5℃下搅拌1-7天，得到固体；或

[0103] 将Acalabrutinib游离碱置于(R)-1，2-丙二醇溶剂与腈类溶剂的混合溶剂中，置于5-60℃，反应10-48小时，得到固体。

[0104] 其中：

[0105] 所述反应的温度优选室温；

[0106] 所述反应的时间优选为24小时。

[0107] 本发明提供的晶型CS15具有以下有益效果：

[0108] (1)本发明提供的晶型CS15物理稳定性好。在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口条件下放置，至少2个月晶型CS15未发生变化，储存过程中纯度基本保持不变。说明晶型
CS15原料药具有较好的长期稳定性，有利于药物的储存。

[0109] 晶型的转变会导致药物的吸收发生变化，引起药物的毒副作用。晶型CS15具有良好的物理稳定性，保证原料药和制剂质量一致可控，最大可能地减少药物由于晶型改变引
起的毒性增加，保证药物疗效发挥。

[0110] (2)与现有技术相比，本发明晶型CS15具有更优的溶出速率。在pH2.5 HCl/NaCl溶液中，晶型CS15原料药的固有溶出速率是现有技术WO2017002095A1晶型I的1.6倍。

[0111] 不同的晶型可能导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄、代谢，最终因其生物利用度不同而导致临床药效的差异。溶出速率是药物被
吸收的重要前提，高的溶出速率使得给药后药物在血浆中能够很快达到最高浓度值，进而
确保药物快速起效。

[0112] (3)本发明的晶型CS15具有良好的提纯作用。由原料制备成本发明晶型后纯度显著提高。在具体的实施例中，本发明使用的原料纯度为99.20％，经制备得到晶型F后，纯度
提升至99.83％，纯度提升达0.63％。

[0113] 药物的化学纯度对于保证药物的疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。药物中的杂质是影响纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使
理化常数变化，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使药物含量明显偏低
或活性降低，毒副作用显著增加。提纯作用好的晶型在结晶工艺中能够体现出极强的杂质
排除能力，使得通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效的克服了药物纯度低带来的药
物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点。

[0114] (4)本发明晶型CS15有较低的引湿性。测试结果表明，本发明晶型CS15在80％RH条件下引湿性增重为1.78％，属于略有引湿性。

[0115] 引湿性会影响药物的稳定性、加工时的流动性和均匀性等，最终影响药物制剂的质量。引湿性会影响药物的制备、后处理与储存。低引湿性晶型对储存条件要求不苛刻，降
低了物料储存以及质量控制成本，具有很高的经济价值。

[0116] 进一步地，本发明提供的晶型CS15还具有以下有益效果：

[0117] 与现有技术相比，本发明提供的晶型CS15具有更优的可压性。晶型CS15可压性好可以有效改善压片工艺中的硬度/脆碎度不合格、裂片等问题，使制剂工艺更为稳健，改善
产品外观，提升产品质量。更优的可压性亦可提升压片速度进而提升生产效率，同时可减少
用于改善可压性的辅料的成本支出。

[0118] 根据本发明的目的，本发明提供Acalabrutinib的乙二醇溶剂合物晶型B(以下称作“晶型B”)。

[0119] 使用Cu-Kα辐射，所述晶型B的X射线粉末衍射在衍射角2θ为7.1°±0.2°、5.1°±0.2°、14.1°±0.2°、13.3°±0.2°、11.8°±0.2°、21.6°±0.2°、18.1°±0.2°、11.3°±0.2°、
8.0°±0.2°中的一处或多处有特征峰。

[0120] 根据本发明的目的，本发明还提供所述晶型B的制备方法，所述制备方法包括：将Acalabrutinib游离碱溶于乙二醇，置于酯类溶剂的密闭气氛中，5～40℃反应2～5天，得到
固体。

[0121] 其中：

[0122] 所述酯类溶剂优选为乙酸异丙酯；

[0123] 所述反应温度优选为室温；

[0124] 所述反应时间优选为3天。

[0125] 根据本发明的目的，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含有效治疗量的晶型A、晶型D、晶型F、晶型G、晶型CS15或它们的任意组合及药学上可接受的载体、稀
释剂或赋形剂。

[0126] 进一步地，本发明提的晶型A、晶型D、晶型F、晶型G、晶型CS15或它们的任意组合在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂药物中的用途。

[0127] 更进一步地，本发明提供的晶型A、晶型D、晶型F、晶型G、晶型CS15或它们的任意组合在制备治疗套细胞淋巴癌药物中的用途。

[0128] 本发明中，所述“室温”不是精确的温度值，是指10-30℃温度范围。

[0129] 本发明中，“晶体”或“多晶型”指被X射线粉末衍射图表征证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的
准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而
有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而
变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。事实上，XRPD图谱中衍射峰的相对强
度与晶体的择优取向有关，本文所示的峰强度为说明性而非用于绝对比较。另外，峰角度的
实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误
差。另外，由于样品厚度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏
移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X射线粉末衍射图不必和这
里所指的实施例中的X射线粉末衍射图完全一致，本文所述“XRPD图相同”并非指绝对相同，
相同峰位置可相差±0.2°且峰强度允许一定可变性。任何具有和这些图谱中的特征峰相同
或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和
一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

[0130] 在一些实施方案中，本发明的晶型A、晶型D、晶型F、晶型G、晶型CS15是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有
少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其
他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

[0131] 需要说明的是，本发明中提及的数值及数值范围不应被狭隘地理解为数值或数值范围本身，本领域技术人员应当理解其可以根据具体技术环境的不同，在不背离本发明精
神和原则的基础上围绕具体数值有所浮动，本发明中，这种本领域技术人员可预见的浮动
范围多以术语“约”来表示。

附图说明

[0132] 图1实施例1得到的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的XRPD图

[0133] 图2实施例1得到的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的DSC图

[0134] 图3实施例1得到的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的TGA图

[0135] 图4实施例1得到的L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的1H NMR图

[0136] 图5实施例40得到的乙二醇溶剂合物晶型B的XRPD图

[0137] 图6实施例40得到的乙二醇溶剂合物晶型B的DSC图

[0138] 图7实施例40得到的乙二醇溶剂合物晶型B的TGA图

[0139] 图8实施例40得到的乙二醇溶剂合物晶型B的1H NMR图

[0140] 图9实施例10得到的丙三醇溶剂合物晶型D的XRPD图

[0141] 图10实施例10得到的丙三醇溶剂合物晶型D的DSC图

[0142] 图11实施例10得到的丙三醇溶剂合物晶型D的TGA图

[0143] 图12实施例10得到的丙三醇溶剂合物晶型D的1H NMR图

[0144] 图13实施例16得到的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的XRPD图

[0145] 图14实施例16得到的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的DSC图

[0146] 图15实施例16得到的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的TGA图

[0147] 图16实施例16得到的(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的1H NMR图

[0148] 图17实施例25得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的XRPD图

[0149] 图18实施例25得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的DSC图

[0150] 图19实施例25得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的TGA图

[0151] 图20实施例25得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的1H NMR图

[0152] 图21实施例33得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的XRPD图

[0153] 图22实施例34得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的DSC图

[0154] 图23实施例34得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的TGA图

[0155] 图24实施例33得到的(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的1H NMR图

[0156] 图25晶型A稳定性研究的XRPD对比图(由上至下分别为：起始晶型A，25℃/60％RH闭口条件下放置2个月，25℃/60％RH敞口条件下放置2个月，40℃/75％RH闭口条件下放置2
个月，40℃/75％RH敞口条件下放置2个月)

[0157] 图26晶型A的固有溶出曲线

[0158] 图27晶型A的DVS图

[0159] 图28晶型A DVS前后XRPD对比图(下图为DVS前，上图为DVS后)

[0160] 图29晶型D稳定性研究的XRPD对比图(由上至下分别为：起始晶型D，25℃/60％RH闭口条件下放置2个月，25℃/60％RH敞口条件下放置2个月，40℃/75％RH闭口条件下放置2
个月)

[0161] 图30晶型F稳定性研究的XRPD对比图(由上至下分别为：起始晶型F，25℃/60％RH闭口条件下放置2个月，25℃/60％RH敞口条件下放置2个月，40℃/75％RH闭口条件下放置2
个月，40℃/75％RH敞口条件下放置2个月)

[0162] 图31晶型F的固有溶出曲线

[0163] 图32晶型F的DVS图

[0164] 图33晶型F DVS前后XRPD对比图(下图为DVS前，上图为DVS后)

[0165] 图34晶型G稳定性研究的XRPD对比图(由上至下分别为：起始晶型G，25℃/60％RH闭口条件下放置2个月)

[0166] 图35晶型G的固有溶出曲线

[0167] 图36晶型CS15稳定性研究的XRPD对比图(由上至下分别为：起始晶型CS15，25℃/60％RH闭口条件下放置2个月，25℃/60％RH敞口条件下放置2个月)

[0168] 图37晶型CS15的固有溶出曲线

[0169] 图38晶型CS15的DVS图

[0170] 图39晶型CS15 DVS前后XRPD对比图(下图为DVS前，上图为DVS后)

[0171] 图40晶型D的固有溶出曲线

具体实施方式

[0172] 对实施例中涉及的测试仪器进行参数描述。

[0173] 本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离
本发明范围的情况下实施。

[0174] 本发明中所用到的缩写的解释如下：

[0175] XRPD：X射线粉末衍射

[0176] DSC：差示扫描量热

[0177] TGA：热重分析

[0178] 1H NMR：液态核磁氢谱

[0179] HPLC：高效液相色谱

[0180] 采集数据所用的仪器及方法：

[0181] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Bruker D2 PHASER X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

[0182] X射线光源：Cu，Kα

[0183] 1.54060； 1.54439

[0184] Kα2/Kα1强度比例：0.50

[0185] 电压：30仟伏特(kV)

[0186] 电流：10毫安培(mA)

[0187] 扫描范围：自3.0至40.0度

[0188] 本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

[0189] 扫描速率：10℃/min

[0190] 保护气体：氮气

[0191] 本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

[0192] 扫描速率：10℃/min

[0193] 保护气体：氮气

[0194] 核磁共振氢谱数据(1H NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。

[0195] 本发明中高效液相色谱(HPLC)数据采自于安捷伦1260，测试纯度的方法参数如下：

[0196] 1、色谱柱：Ultimate LP-C18，250×4.6mm，5μm

[0197] 2、流动相：A：0.1％H3PO4水溶液(pH＝3.5，TEA)

[0198] B：乙腈

[0199] 洗脱梯度如下：

[0200] 时间(min) ％B0.0 20
9.0 34
11.0 40
18.0 50
22.0 70
30.0 70
31.0 20
40.0 20

[0201] 3、1.0mL/min

[0202] 4、进样量：10μL

[0203] 5、检测波长：230nm

[0204] 6、柱温：40℃

[0205] 7、稀释剂：乙腈

[0206] 根据本发明，作为原料的所述Acalabrutinib和/或其盐指其固体(晶体或无定形)、半固体、蜡或油形式。优选地，作为原料的化合物(I)和/或其盐为固体粉末形式。

[0207] 以下实施例中所使用的Acalabrutinib游离碱固体可根据现有技术制备得到，例如根据WO2017002095A1文献所记载的方法制备获得。

具体实施方式

[0208] 实施例1 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的制备方法

[0209] 称取2.50g的Acalabrutinib游离碱至100mL结晶釜中，加入25mL的L-乳酸乙酯，升温至40℃，搅拌8h后降温至20℃，搅拌过夜，分离得到固体。经检测，本实施例得到的固体为
L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A。其XRPD如附图1，其XRPD数据表如表1所示。其DSC图如附图2，加
热至137℃附近出现第一个吸热峰为脱溶剂吸热峰。其TGA图如附图3，加热至180℃时，具有
约20.1％的质量损失。液态核磁氢谱如附图4，根据核磁数据可知，L-乳酸乙酯溶剂合物晶
型A含有约1摩尔的L-乳酸乙酯，其中1.25、4.09及5.34附近的核磁谱峰为L-乳酸乙酯的特
征谱峰。

[0210] 表1

[0211]衍射角2θ(±0.2°) d值 强度％
5.72 15.45 100.00
8.54 10.35 36.36
9.21 9.61 4.24
12.65 7.00 2.71
13.87 6.38 22.32
15.15 5.85 10.46
16.41 5.40 9.25
17.41 5.09 84.03
18.22 4.87 43.58
19.21 4.62 18.18
20.31 4.37 3.50
21.75 4.09 5.09
22.85 3.89 14.98
23.28 3.82 10.30
24.84 3.58 19.78
25.49 3.49 7.95
25.80 3.45 8.84
27.07 3.29 10.26
28.00 3.19 5.56
29.57 3.02 3.87
31.45 2.84 4.18
33.44 2.68 3.58
36.60 2.46 1.85
37.88 2.38 2.15

[0212] 实施例2 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的制备方法

[0213] 称取1.23g Acalabrutinib游离碱样品至20mL玻璃瓶中，加入12.0mL L-乳酸乙酯/乙酸乙酯(1∶1，v/v)。在50℃下磁力搅拌3天后，分离干燥得到固体1.34g。经检测，所得
固体为本发明晶型A，其XRPD数据如表2所示。本实施例所得晶型A与实施例1中晶型A具有相
同或相似的XRPD图，是相同的晶型，具有相同的性质。

[0214] 表2

[0215]

[0216]

[0217] 实施例3 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的提纯作用

[0218] 采用HPLC测定游离碱固体与本发明L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的纯度，并计算纯度变化。

[0219] HPLC纯度测试结果显示，本发明L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A具有显著的提纯效果。游离碱固体纯度为98.93％，本发明L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的纯度为99.63％，纯度增加
了0.70％。

[0220] 实施例4 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的稳定性

[0221] 称取4份本发明晶型A，各约10mg，分别放置在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口、40℃/75％RH敞口、40℃/75％RH闭口条件下，采用XRPD法测定晶型变化。结果如表3所
示，XRPD对比图如图25所示。

[0222] 表3

[0223]

[0224] 结果表明，晶型A在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口、40℃/75％RH敞口、40℃/75％RH闭口条件下至少可稳定2个月，可见，晶型A在长期和加速条件下均可保持良好的稳
定性。

[0225] 实施例5 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的固有溶出速率

[0226] 分别称取约200mg的晶型A与WO2017002095A1晶型I，倒入固有溶出模具，在10kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，测
试条件如表4所示，测得的溶出曲线如图26所示，溶出数据如表5所示。根据0-45min之间的
测定点计算斜率，以mg/min示，由斜率进一步计算固有溶出速率(IDR)，以mg/min/cm2表示，
IDR结果如表6所示。

[0227] 表4

[0228]溶出仪 Agilent 708DS
介质 pH＝2.5盐酸/氯化钠水溶液
介质体积 500mL
转速 100rpm
介质温度 37℃
取样点 5，10，15，20，25，30，35，45min
补充介质 不补充(每个时间点取样1.0mL)

[0229] 表5

[0230]

[0231] 表6

[0232] 晶型 IDR(mg/min/cm2)WO2017002095A1晶型I 0.3656
晶型A 0.4520

[0233] 结果表明，晶型A的溶出速率是WO2017002095A1晶型I的1.2倍。

[0234] 实施例6 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的引湿性

[0235] 称取本发明晶型A约10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度、25℃±1℃条件下循环一次，记录每个湿度下的质量变化，DVS结果如图27所示，
DVS前后XRPD对比图如图28所示。

[0236] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：

[0237] 潮解：吸收足量水分形成液体

[0238] 极具引湿性：引湿增重不小于15.0％

[0239] 有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％

[0240] 略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％

[0241] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％

[0242] 结果表明，晶型A在80％相对湿度的增重为0.99％，属于略有引湿性。

[0243] 实施例7 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的可压性

[0244] 称取晶型A与WO2017002095A1晶型I各约80mg，采用手动压片机进行压片，选择6mm圆形平冲，在10kN的压力下压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采
用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)，同时采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和
厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强
度越大的，表示其可压性越好，实验结果如表7所示。

[0245] 表7

[0246]晶型 抗张强度(MPa)
WO2017002095A1晶型I 无法压制成片
晶型A 1.35

[0247] 结果表明，晶型A较WO2017002095A1晶型I抗张强度更大，具有更优的可压性。

[0248] 实施例8 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的黏附性

[0249] 将约30mg晶型A和WO2017002095A1晶型I分别加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两
次后，记录冲头累计的最终黏附量和平均黏附量。具体的实验结果见表8。

[0250] 表8

[0251] 晶型 累计的最终黏附量(μg) 平均黏附量(μg)WO2017002095A1晶型I 90 45
晶型A 80 40

[0252] 实验结果表明，WO2017002095A1晶型I的吸附量高于晶型A，晶型A的黏附性优于WO2017002095A1晶型I。

[0253] 实施例9 L-乳酸乙酯溶剂合物晶型A的流动性

[0254] 制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量
筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与
振实密度ρf；根据公式c＝(ρf-ρ0)/ρf计算可压性系数。

[0255] 可压性系数对粉体流动性的界定标准详见表9。

[0256] 表9

[0257]可压性系数(％) 流动性
≤10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
＞38 极差

[0258] 晶型A的流动性评价结果见表10，结果表明晶型A的流动性好。

[0259] 表10

[0260]晶型 松密度(ρ0，g/mL) 振实密度(ρf，g/mL) 可压性指数 流动性
晶型A 0.269 0.303 11％ 好

[0261] 实施例10丙三醇溶剂合物晶型D的制备方法

[0262] 称取54.5mg的Acalabrutinib游离碱至1.5mL玻璃小瓶中，加入1.0mL丙三醇，40℃搅拌过夜，补加0.5mL丙三醇，升温至60℃，继续搅拌过夜，分离得到固体。经检测，本实施例
得到的固体为丙三醇溶剂合物晶型D。其XRPD如附图9，其XRPD数据如表11所示，其DSC如附
图10，加热至140℃附近出现第一个吸热峰为脱溶剂吸热峰。其TGA图如附图11，加热至180
℃时，具有约4.5％的质量损失。液态核磁氢谱如附图12，根据核磁数据可知，晶型D含有约1
摩尔的丙三醇，其中4.38、4.47附近的核磁谱峰及与水峰3.33重叠的核磁谱峰是丙三醇的
特征谱峰。

[0263] 表11

[0264] 衍射角2θ(±0.2°) d值 强度％6.68 13.24 39.74
8.06 10.97 8.29
9.55 9.26 29.75
11.02 8.03 30.67
13.45 6.58 35.87
13.86 6.39 15.29
14.21 6.23 100.00
16.21 5.47 34.96
17.99 4.93 4.14
19.57 4.54 5.20
20.26 4.38 14.82
21.59 4.12 13.56
22.55 3.94 20.88
23.84 3.73 13.45
24.27 3.67 18.38
25.51 3.49 9.21
26.40 3.38 4.04
27.20 3.28 4.38
30.44 2.94 6.12
32.38 2.76 4.53

[0265] 实施例11丙三醇溶剂合物晶型D的制备方法

[0266] 称取1.24g Acalabrutinib游离碱样品至20mL玻璃瓶中，加入12.0mL丙三醇/异丙醇(1∶2，v/v)。在50℃磁力搅拌3天后，分离干燥得到固体1.36g。经检测，所得固体为本发明
晶型D，其XRPD数据如表12所示。本实施例所得晶型D与实施例10中晶型D具有相同或相似的
XRPD图，是相同的晶型，具有相同的性质。

[0267] 表12

[0268] 衍射角2θ(±0.2°) d值 强度％6.72 13.14 37.17
8.08 10.95 9.94
9.56 9.25 38.32
11.05 8.01 32.54
13.47 6.57 35.23
13.90 6.37 19.03
14.20 6.24 100.00
16.23 5.46 39.04
17.98 4.93 10.07
18.28 4.85 10.79
20.30 4.38 16.00
20.80 4.27 3.29
21.65 4.11 15.81
22.23 4.00 18.02
22.53 3.95 23.09
23.37 3.81 10.49
23.85 3.73 11.57
24.31 3.66 18.14
25.54 3.49 10.45
26.43 3.37 3.44
27.21 3.28 6.41
30.46 2.94 8.37
32.43 2.76 5.96

[0269] 实施例12丙三醇溶剂合物晶型D的纯度

[0270] 采用HPLC测定游离碱固体与本发明丙三醇溶剂合物晶型D的纯度，并计算纯度变化。

[0271] HPLC纯度测试结果显示，本发明丙三醇溶剂合物晶型D具有有显著的提纯效果。游离碱固体纯度为98.93％，本发明丙三醇溶剂合物晶型D的纯度为99.49％，纯度增加了
0.56％。

[0272] 实施例13丙三醇溶剂合物晶型D的稳定性

[0273] 称取3份本发明晶型D，各约10mg，分别放置在25℃/60％RH闭口、25℃/60％RH敞口、40℃/75％RH闭口条件下，采用XRPD法测定晶型变化。结果如表13所示，XRPD对比图如图
29所示。

[0274] 表13

[0275]

[0276] 结果表明，晶型D在25℃/60％RH闭口、25℃/60％RH敞口、40℃/75％RH闭口条件下至少可稳定2个月，具有良好的稳定性。

[0277] 实施例14丙三醇溶剂合物晶型D的固有溶出速率

[0278] 分别称取约200mg的晶型D与WO2017002095A1晶型I，倒入固有溶出模具，在10kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，测
试条件如表14所示，测得的溶出曲线如图40所示，溶出数据如表15所示。根据0-45min之间
2
的测定点计算斜率，以mg/mL表示，由斜率进一步计算固有溶出速率(IDR)，以mg/min/cm 表
示，IDR结果如表16所示。

[0279] 表14

[0280] 溶出仪 Agilent 708DS介质 pH＝2.5盐酸/氯化钠水溶液
介质体积 500mL
转速 100rpm
介质温度 37℃
取样点 5，10，15，20，25，30，35，45min
补充介质 不补充(每个时间点取样1.0mL)

[0281] 表15

[0282]

[0283] 表16

[0284] 晶型 IDR(mg/min/cm2)WO2017002095A1晶型I 0.3656
晶型D 0.4112

[0285] 结果表明，晶型D的溶出速率是WO2017002095A1晶型I的1.1倍。

[0286] 实施例15丙三醇溶剂合物晶型D的可压性

[0287] 称取晶型D与WO2017002095A1晶型I各约80mg，采用手动压片机进行压片，选择6mm圆形平冲，在10kN的压力下压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采
用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)，同时采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和
厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强
度越大的，表示其可压性越好，实验结果如表17所示。

[0288] 表17

[0289]晶型 抗张强度(MPa)
WO2017002095A1晶型I 无法压制成片
晶型D 0.83

[0290] 结果表明，晶型D较WO2017002095A1晶型I抗张强度更大，具有更优的可压性。

[0291] 实施例16(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的制备方法

[0292] 称取53.1mg的Acalabrutinib游离碱于1.5mL玻璃小瓶中，加入0.5mL(S)-1，2-丙二醇，室温下搅拌过夜，分离得到固体。经检测，本实施例得到的固体为(S)-1，2-丙二醇溶
剂合物晶型F。其XRPD如附图13，其XRPD数据如表18所示，其DSC如附图14，加热至131℃附近
出现第一个吸热峰为脱溶剂吸热峰。其TGA图如附图15，加热至180℃时，具有约13.3％的质
量损失。液态核磁氢谱如附图16，根据核磁数据可知，晶型F含有约1摩尔的(S)-1，2-丙二
醇，其中1.00、3.16、3.24、3.56、4.39及4.46附近的核磁谱峰是(S)-1，2-丙二醇的特征谱
峰。

[0293] 表18

[0294] 衍射角2θ(±0.2°) d值 强度％6.62 13.36 19.97
8.08 10.95 47.34
10.00 8.85 62.32
12.39 7.14 67.91
13.24 6.69 57.05
14.47 6.12 45.63
16.10 5.51 100.00
18.00 4.93 57.06
18.94 4.69 29.72
19.91 4.46 6.05
21.31 4.17 9.67
22.28 3.99 8.47
24.29 3.66 78.07
24.87 3.58 16.87
25.61 3.48 11.82
26.59 3.35 25.52

[0295] 实施例17(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的制备方法

[0296] 称取1.22g固体至20mL玻璃瓶中，加入12.0mL(S)-1，2-丙二醇/乙酸乙酯(1∶1，v/v)。在50℃磁力搅拌3天后，分离干燥得到固体1.22g。经检测，所得固体为本发明晶型F，其
XRPD数据如表19所示。本实施例所得晶型F与实施例16中晶型F具有相同或相似的XRPD图，
是相同的晶型，具有相同的性质。

[0297] 表19

[0298]

[0299]

[0300] 实施例18(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的纯度

[0301] 采用HPLC测定游离碱固体与本发明(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的纯度，并计算纯度变化。

[0302] HPLC纯度测试结果显示，本发明(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F具有显著的提纯效果。游离碱固体纯度为98.93％，本发明(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的纯度为
99.80％，纯度增加了0.87％。

[0303] 实施例19(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的稳定性

[0304] 称取4份本发明晶型F，各约10mg，分别放置在25℃/60％RH闭口、25℃/60％RH敞口、40℃/75％RH闭口、40℃/75％RH敞口条件下，采用XRPD法测定晶型变化。结果如表20所
示，XRPD对比图如图30所示。

[0305] 表20

[0306]

[0307] 结果表明，晶型F在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口、40℃/75％RH敞口、40℃/75％RH闭口条件下至少可稳定2个月，可见，晶型F在长期和加速条件下均可保持良好的稳
定性。

[0308] 实施例20(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的固有溶出速率

[0309] 分别称取约200mg的晶型F与WO2017002095A1晶型I，倒入固有溶出模具，在10kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，测
试条件如表21所示，测得的溶出曲线如图31所示，溶出数据如表22所示。根据0-45min之间
的测定点计算斜率，以mg/mL表示，由斜率进一步计算固有溶出速率(IDR)，以mg/min/cm2表
示，IDR结果如表23所示。

[0310] 表21

[0311]溶出仪 Agilent 708DS
介质 pH＝2.5盐酸/氯化钠水溶液
介质体积 500mL
转速 100rpm
介质温度 37℃
取样点 5，10，15，20，25，30，35，45min
补充介质 不补充(每个时间点取样1.0mL)

[0312] 表22

[0313]

[0314] 表23

[0315] 晶型 IDR(mg/min/cm2)WO2017002095A1晶型I 0.3656
晶型F 0.4898

[0316] 结果表明，晶型F的溶出速率是WO2017002095A1晶型I的1.3倍。

[0317] 实施例21(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的引湿性

[0318] 称取本发明晶型F约10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度、25℃±1℃条件下循环一次，记录每个湿度下的质量变化，DVS结果如图32所示，
DVS前后XRPD对比图如图33所示。

[0319] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：

[0320] 潮解：吸收足量水分形成液体

[0321] 极具引湿性：引湿增重不小于15.0％

[0322] 有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％

[0323] 略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％

[0324] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％

[0325] 结果表明，晶型F在80％相对湿度的增重为0.09％，属于无或几乎无引湿性。

[0326] 实施例22(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的可压性

[0327] 称取晶型F与WO2017002095A1晶型I各约80mg，采用手动压片机进行压片，选择6mm圆形平冲，在10kN的压力下压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采
用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)，同时采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和
厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强
度越大的，表示其可压性越好，实验结果如表24所示。

[0328] 表24

[0329] 晶型 抗张强度(MPa)WO2017002095A1晶型I 无法压制成片
晶型F 1.02

[0330] 结果表明，晶型F较WO2017002095A1晶型I抗张强度更大，具有更优的可压性。

[0331] 实施例23(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的黏附性

[0332] 将约30mg晶型F和WO2017002095A1晶型I分别加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两
次后，记录冲头累计的最终黏附量和平均黏附量。具体的实验结果见表25。

[0333] 表25

[0334] 晶型 累计的最终黏附量(μg) 平均黏附量(μg)WO2017002095A1晶型I 90 45
晶型F 60 30

[0335] 实验结果表明，WO2017002095A1晶型I的吸附量高于晶型F，晶型F的黏附性优于WO2017002095A1晶型I。

[0336] 实施例24(S)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型F的流动性

[0337] 制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量
筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与
振实密度ρf；根据公式c＝(ρf-ρ0)/ρf计算可压性系数。

[0338] 可压性系数对粉体流动性的界定标准详见表26。

[0339] 表26

[0340]可压性系数(％) 流动性
≤10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
＞38 极差

[0341] 晶型F的流动性评价结果见表27，结果表明晶型F的流动性好。

[0342] 表27

[0343]晶型 松密度(ρ0，g/mL) 振实密度(ρf，g/mL) 可压性指数 流动性
晶型F 0.185 0.216 14％ 好

[0344] 实施例25(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的制备方法

[0345] 称取51.3mg的Acalabrutinib游离碱于1.5mL玻璃小瓶中，加入0.5mL的(R)-1，2-丙二醇，于室温下搅拌过夜后分离得到固体。经检测，本实施例得到的固体为(R)-1，2-丙二
醇溶剂合物晶型G。其XRPD如附图17，其XRPD数据如表28所示，其DSC如附图18，加热至84℃
附近出现第一个吸热峰为脱溶剂吸热峰。其TGA图如附图19，加热至190℃时，具有约10.1％
的质量损失。液态核磁氢谱如附图20，根据核磁数据可知，晶型G含有约2摩尔的(R)-1，2-丙
二醇，其中1.00、3.16、3.24、3.56、4.40及4.46附近的核磁谱峰是(R)-1，2-丙二醇的特征谱
峰。

[0346] 表28

[0347]

[0348]

[0349] 实施例26(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的制备方法

[0350] 称取1.22g固体至20mL玻璃瓶中，加入10.0mL(R)-1，2-丙二醇。室温磁力搅拌过夜后，分离干燥得到固体1.12g。经检测，所得固体为本发明晶型G，其XRPD数据如表29所示。本
实施例所得晶型G与实施例25中晶型G具有相同或相似的XRPD图，是相同的晶型，具有相同
的性质。

[0351] 表29

[0352]

[0353]

[0354] 实施例27(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的纯度

[0355] 采用HPLC测定游离碱固体与本发明(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的纯度，并计算纯度变化。

[0356] HPLC纯度测试结果显示，本发明(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G具有显著的提纯效果。游离碱固体纯度为98.93％，本发明(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的纯度为
99.86％，纯度增加了0.93％。

[0357] 实施例28(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的稳定性

[0358] 称取1份本发明晶型G，约10mg，放置在25℃/60％RH闭口条件下，采用XRPD法测定晶型变化。结果如表30所示，XRPD对比图如图34所示。

[0359] 表30

[0360] 放置条件 放置时间 晶型起始 —— 晶型G
25℃/60％RH闭口 2个月 晶型G

[0361] 结果表明，晶型G在25℃/60％RH闭口条件下至少可稳定2个月。

[0362] 实施例29(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的固有溶出速率

[0363] 分别称取约200mg的晶型G与WO2017002095A1晶型I，倒入固有溶出模具，在10kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出速率，测
试条件如表31所示，测得的溶出曲线如图35所示，溶出数据如表32所示。根据0-45min之间
2
的测定点计算斜率，以mg/mL表示，由斜率进一步计算固有溶出速率(IDR)，以mg/min/cm 表
示，IDR结果如表33所示。

[0364] 表31

[0365] 溶出仪 Agilent 708DS介质 pH＝2.5盐酸/氯化钠水溶液
介质体积 500mL
转速 100rpm
介质温度 37℃
取样点 5，10，15，20，25，30，35，45min
补充介质 不补充(每个时间点取样1.0mL)

[0366] 表32

[0367]

[0368] 表33

[0369] 晶型 IDR(mg/min/cm2)WO2017002095A1晶型I 0.3656
晶型G 0.4396

[0370] 结果表明，晶型G的溶出速率是WO2017002095A1晶型I的1.2倍。

[0371] 实施例30(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的可压性

[0372] 称取晶型G与WO2017002095A1晶型I各约80mg，采用手动压片机进行压片，选择6mm圆形平冲，在10kN的压力下压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原后采
用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)，同时采用游标卡尺测量片剂的直径(D)和
厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，抗张强
度越大的，表示其可压性越好，实验结果如表34所示。

[0373] 表34

[0374]晶型 抗张强度(MPa)
WO2017002095A1晶型I 无法压制成片
晶型G 1.62

[0375] 结果表明，晶型G较WO2017002095A1晶型I抗张强度更大，具有更优的可压性。

[0376] 实施例31(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的黏附性

[0377] 将约30mg晶型G和WO2017002095A1晶型I分别加入到8mm圆形平冲中，采用10kN的压力进行压片处理，压片后停留约半分钟，称量冲头吸附的粉末量。采用该方法连续压制两
次后，记录冲头累计的最终黏附量和平均黏附量。具体的实验结果见表35。

[0378] 表35

[0379] 晶型 累计的最终黏附量(μg) 平均黏附量(μg)WO2017002095A1晶型I 90 45
晶型G 60 30

[0380] 实验结果表明，WO2017002095A1晶型I的吸附量高于晶型G，晶型G的黏附性优于WO2017002095A1晶型I。

[0381] 实施例32(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型G的流动性

[0382] 制剂工艺过程中，通常可采用可压性系数(Compressibility index)或卡尔系数(Carr Index)来评价粉体或中间体颗粒的流动性，测定方法为将一定量的粉体轻轻装入量
筒后测量最初松体积；采用轻敲法使粉体处于最紧状态，测量最终的体积；计算松密度ρ0与
振实密度ρf；根据公式c＝(ρf-ρ0)/ρf计算可压性系数。

[0383] 可压性系数对粉体流动性的界定标准详见表36。

[0384] 表36

[0385]可压性系数(％) 流动性
≤10 极好
11-15 好
16-20 一般
21-25 可接受
26-31 差
32-37 很差
＞38 极差

[0386] 晶型G的流动性评价结果见表37，结果表明晶型G的流动性好。

[0387] 表37

[0388] 晶型 松密度(ρ0，g/mL) 振实密度(ρf，g/mL) 可压性指数 流动性晶型G 0.443 0.488 11％ 好

[0389] 实施例33(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的制备方法

[0390] 称取51.3mg的Acalabrutinib游离碱于1.5mL玻璃小瓶中，加入0.5mL的(R)-1，2-丙二醇，于室温下搅拌过夜后分离，将15mg所得样品加入0.3mL乙腈溶剂中，在-20℃下悬浮
搅拌6天，离心分离，得白色晶体经检测，所得结晶固体为本发明晶型CS15，其X射线粉末衍
射图如图21所示，X射线粉末衍射数据如表38所示。

[0391] 该晶型的1H NMR表征结果如图24所示，出峰结果与该化合物结构吻合，同时检测1
出1摩尔当量的(R)-1，2-丙二醇，具体核磁出峰数据为：H NMR(400MHz，DMSO)δ10.86(s，
1H)，8.41(d，J＝4.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)，8.19-8.11(m，2H)，7.92-7.77(m，1H)，
7.73(t，J＝7.7Hz，2H)，7.25-7.06(m，2H)，6.17(d，J＝23.7Hz，2H)，5.78-5.40(m，1H)，4.47
(t，J＝5.7Hz，1H)，4.41(d，J＝4.5Hz，1H)，3.82(s，1H)，2.29(dd，J＝22.6，8.9Hz，2H)，2.01
(s，3H)，1.62(s，1H)，0.99(d，J＝6.2Hz，3H).

[0392] 表38

[0393] 衍射角2θ(±0.2°) d值 强度％5.46 16.20 5.95
6.75 13.09 6.20
8.03 11.01 34.24
8.64 10.23 81.08
9.28 9.53 100.00
13.61 6.51 69.55
14.29 6.20 30.05
17.40 5.10 35.92
19.16 4.63 17.45
20.21 4.39 7.56
22.15 4.01 6.38
22.92 3.88 7.71
23.56 3.78 8.08
24.41 3.65 5.54
25.35 3.51 2.09

[0394] 实施例34(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的制备方法

[0395] 称取785.7mg固体至20mL玻璃瓶中，加入16.5mL(R)-1，2-丙二醇/乙腈(1∶10，v/v)。室温磁力搅拌过夜后，分离干燥得到固体783.1mg。经检测，所得固体为晶型CS15，其
XRPD数据如表39所示。其DSC如附图22，加热至55℃附近出现第一个吸热峰为脱溶剂吸热
峰。其TGA图如附图23，加热至180℃时，具有约15.9％的质量损失。

[0396] 本实施例所得晶型CS15与实施例33中晶型CS15具有相同或相似的XRPD图，是相同的晶型，具有相同的性质。

[0397] 表39

[0398]

[0399]

[0400] 实施例35(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的纯度

[0401] 采用HPLC测定游离碱固体与本发明(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的纯度，并计算纯度变化。

[0402] HPLC纯度测试结果显示，本发明(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15具有显著的提纯效果。游离碱固体纯度为99.20％，本发明(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的纯度为
99.83％，纯度增加了0.63％。

[0403] 实施例36(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的稳定性

[0404] 称取2份本发明晶型CS15，各约10mg，分别放置在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口条件下，采用XRPD法测定晶型变化。结果如表40所示，XRPD对比图如图36所示。

[0405] 表40

[0406] 放置条件 放置时间 晶型起始 —— 晶型CS15
25℃/60％RH闭口 2个月 晶型CS15
25℃/60％RH敞口 2个月 晶型CS15

[0407] 结果表明，晶型CS15在25℃/60％RH敞口、25℃/60％RH闭口条件下至少可稳定2个月，可见，晶型CS15在长期条件下可保持良好的稳定性。

[0408] 实施例37(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的固有溶出速率

[0409] 分别称取约200mg的晶型CS15与WO2017002095A1晶型I，倒入固有溶出模具，在10kN压力下持续1min，制成表面积0.5cm2的薄片，取完整压片转移至溶出仪测试固有溶出
速率，测试条件如表41所示，测得的溶出曲线如图37所示，溶出数据如表42所示。根据0-
45min之间的测定点计算斜率，以mg/mL表示，由斜率进一步计算固有溶出速率(IDR)，以mg/
min/cm2表示，IDR结果如表43所示。

[0410] 表41

[0411] 溶出仪 Agilent 708DS介质 pH＝2.5盐酸/氯化钠水溶液
介质体积 500mL
转速 100rpm
介质温度 37℃
取样点 5，10，15，20，25，30，35，45min
补充介质 不补充(每个时间点取样1.0mL)

[0412] 表42

[0413]

[0414] 表43

[0415] 晶型 IDR(mg/min/cm2)WO2017002095A1晶型I 0.3656
晶型CS15 0.5778

[0416] 结果表明，晶型CS15的溶出速率是WO2017002095A1晶型I的1.6倍。

[0417] 实施例38(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的引湿性

[0418] 称取本发明晶型CS15约10mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性，在0-95％-0相对湿度、25℃±1℃条件下循环一次，记录每个湿度下的质量变化，DVS结果如图38
所示，DVS前后XRPD对比图如图39所示。

[0419] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2015年版通则9103药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：

[0420] 潮解：吸收足量水分形成液体

[0421] 极具引湿性：引湿增重不小于15.0％

[0422] 有引湿性：引湿增重小于15.0％但不小于2.0％

[0423] 略有引湿性：引湿增重小于2.0％但不小于0.2％

[0424] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％

[0425] 测得晶型CS15在80％相对湿度的增重为1.78％，属于略有引湿性。

[0426] 实施例39(R)-1，2-丙二醇溶剂合物晶型CS15的可压性

[0427] 称取晶型CS15与WO2017002095A1晶型I各约80mg，采用手动压片机进行压片，选择6mm圆形平冲，在10kN的压力下压制成圆形片剂，放置于干燥器中24小时，待完全弹性复原
后采用片剂硬度测定仪测试其径向破碎力(硬度，H)，同时采用游标卡尺测量片剂的直径
(D)和厚度(L)，利用公式T＝2H/πDL计算出不同硬度下粉体的抗张强度。在一定的压力下，
抗张强度越大的，表示其可压性越好，实验结果如表44所示。

[0428] 表44

[0429]晶型 抗张强度(MPa)
WO2017002095A1晶型I 无法压制成片
晶型CS15 1.18

[0430] 结果表明，晶型CS15较WO2017002095A1晶型I抗张强度更大，具有更优的可压性。

[0431] 实施例40乙二醇溶剂合物晶型B的制备方法

[0432] 称取14.3mg的Acalabrutinib游离碱至3mL玻璃小瓶中，加入0.5mL乙二醇溶清，将3mL小瓶放置在装有3mL乙酸异丙酯的20mL玻璃小瓶中，室温下通过乙二醇溶液与乙酸异丙
酯的气氛作用3天后，分离得到固体。经检测，本实施例得到的固体为乙二醇溶剂合物晶型
B。其XRPD如附图5、其XRPD数据如表45所示。其DSC如附图6，当进行差示扫描量热分析时，加
热至109℃附近出现第一个吸热峰，为脱溶剂吸热峰。其TGA图如附图7，加热至180℃时，具
有约18.3％的质量损失。液态核磁氢谱如附图8，根据核磁数据可知，乙二醇溶剂合物晶型B
含有约2摩尔的乙二醇，其中3.39及4.45附近的核磁谱峰是乙二醇的特征谱峰。

[0433] 表45

[0434]

[0435]

[0436] 上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明
精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。