本发明公开了一种左炔诺孕酮的合成方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以DL‑乙基双酮为起始原料，经保护、炔化、水解三个步骤，制备得到本发明所述的左炔诺孕酮。本发明所述左炔诺孕酮的制备方法通过改进传统工艺的不足，避免使用具有较大安全隐患的锂氨试剂，反应条件温和，运行安全，本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。
1.一种左炔诺孕酮的合成方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：
1)保护反应：将DL-乙基双酮(1)加入到有机溶剂A中，加入原甲酸三酯，酸性催化剂，控制温度20～60℃搅拌反应，反应结束后，加入有机碱A，降温至-10～5℃，过滤，干燥，得到中间体(2)；
其中所述有机溶剂A为无水甲醇、无水乙醇或吡咯烷中的一种，其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1～20倍；所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1～5倍；所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种，其重量用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01～0.2倍；所述有机碱A为三乙胺或吡啶中的一种，其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01～0.2倍；
2)炔化反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入有机碱B，通入乙炔，控制-20～40℃搅拌反应，反应结束后，加入酸溶液A中和，浓缩，加水水析，过滤，得到中间体(3)；
其中所述有机溶剂B为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、环丁砜中的至少一种，其体积用量为底物中间体(2)的5～30倍；所述有机碱B为叔丁醇钾、异丁醇钾、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，其重量用量为底物中间体(2)的0.5～5倍；所述酸溶液A为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％
3)水解反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸溶液B，控制-10～50℃搅拌反应，反应结束后，加入无机碱中和，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用有机溶剂D精制，干燥，得到所述的左炔诺孕酮(4)；
其中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物中间体(3)的5～30倍；所述酸溶液B为盐酸或硫酸水溶液中的一种，其质量浓度为5～
30％，其用量为底物中间体(3)的0.5～5倍；所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％；所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
一种左炔诺孕酮的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种左炔诺孕酮的合成方法。
背景技术
[0002] 左炔诺孕酮化学名为D(一)-17α-乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮，主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，与雌激素合并使用，系短效和长效口服避孕药，有抑制排卵作用，是当前国内外应用最广泛的避孕药。也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等适应症状。
[0003] CN101982472A公开了一种沃氏物合成左炔诺孕酮的合成方法，该方法以18-甲基雌甾-2,5(10)-二烯-3-甲氧基-17-酮为起始原料，用乙炔锂进行乙炔化，再水解得到左炔诺孕酮，其合成路线如下：
[0004] 该合成路线涉及到与炔基锂的氨络合物反应生成炔基加成物，需要使用危险性较大的锂氨试剂，且容易产生污染，反应路线较长，不适合工业化安全生产。
发明内容
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种反应路线短，安全高效的左炔诺孕酮合成方法。
[0006] 本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种左炔诺孕酮的合成方法，该方法的合成路线如下：
[0007] ,
[0008] 其中R代表CH3O、CH3CH2O；
[0009] 具体包括如下步骤：
[0010] 1)保护反应：将DL-乙基双酮(1)加入到有机溶剂A中，加入原甲酸三酯，酸性催化剂，控制温度20～60℃搅拌反应，反应结束后，加入有机碱A，降温至-10～5℃，过滤，干燥，得到中间体(2)；
[0011] 2)炔化反应：将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入有机碱B，通入乙炔，控制-20～40℃搅拌反应，反应结束后，加入酸溶液A中和，浓缩，加水水析，过滤，得到中间体(3)；
[0012] 3)水解反应：将步骤2)中得到的中间体(3)溶于有机溶剂C，加入酸溶液B，控制-10～50℃搅拌反应，反应结束后，加入无机碱中和，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用有机溶剂D精制，干燥，得到所述的左炔诺孕酮(4)。
[0013] 进一步，步骤1)中所述有机溶剂A为无水甲醇、无水乙醇或吡咯烷中的一种，其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1～20倍；所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的1～5倍；所述酸性催化剂为对甲苯磺酸、吡啶溴氢酸盐或吡啶盐酸盐中的一种，其重量用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01～0.2倍；所述有机碱A为三乙胺或吡啶中的一种，其体积用量为底物DL-乙基双酮(1)的0.01～0.2倍。
[0014] 进一步，步骤2)中所述有机溶剂B为丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、环丁砜中的至少一种，其体积用量为底物中间体(2)的5～30倍；所述有机碱B为叔丁醇钾、异丁醇钾、异丙醇钾、乙醇钾、乙醇钠或甲醇钠中的一种，其重量用量为底物中间体(2)的0.5～5倍；所述酸溶液A为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或甲酸水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％。
[0015] 进一步，步骤3)中所述有机溶剂C为丙酮、丁酮、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种，其体积用量为底物中间体(3)的5～30倍；所述酸溶液B为盐酸或硫酸水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％，其用量为底物中间体(3)的0.5～5倍；所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中的一种，其质量浓度为5～30％；所述有机溶剂D为甲醇、乙醇、丙酮中的一种。
[0016] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0017] 1、本发明对反应装置要求低，运行成本低，路线简便，适于工业化生产，有较好的市场前景。
[0018] 2、本发明全部在温和条件下进行，运行安全，总质量收率高于85％，产品纯度高于99.0％。
[0019] 3、本发明用碱金属醇化物替代碱金属氢氧化物进行炔化反应，不会生成阻碍反应的水，极大的提高了反应效率。
[0020] 4、本发明避免使用危险性较大的锂氨试剂，反应总体运行安全，无污染。
具体实施方式
[0021] 下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。
[0022] 实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0023] 实施例1一种左炔诺孕酮的合成方法，包括如下步骤：
[0024] 1)保护反应：50gDL-乙基双酮(1)加入到1000ml甲醇中，加入50ml原甲酸三甲酯，0.5g吡啶溴氢酸盐，控制温度60℃搅拌反应，反应结束后，加入0.5ml三乙胺，降温至-10℃，过滤，干燥，得到50g中间体(2)；
[0025] 2)炔化反应：将步骤1)中得到的50g中间体(2)加入到500ml丙酮中，加入100g叔丁醇钾，通入乙炔，控制-20℃搅拌反应，反应结束后，加入10％盐酸水溶液中和至中性，浓缩，加水水析，过滤，得到53g中间体(3)；
[0026] 3)水解反应：将步骤2)中得到的53g中间体(3)加入到530ml四氢呋喃中，加入100ml20％盐酸水溶液，50℃搅拌反应，反应结束后，用10％碳酸钠水溶液中和至中性，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用甲醇精制，干燥，得到43g左炔诺孕酮(4)，产物总质量收率86％，HPLC含量99.1％。
[0027] 实施例2一种左炔诺孕酮的合成方法，包括如下步骤：
[0028] 1)保护反应：50gDL-乙基双酮(1)加入到50ml乙醇中，加入250ml原甲酸三乙酯，2g吡啶盐酸盐，控制温度40℃搅拌反应，反应结束后，加入2ml三乙胺，降温至5℃，过滤，干燥，得到51g中间体(2)；
[0029] 2)炔化反应：将步骤1)中得到的51g中间体(2)加入到250ml四氢呋喃中，加入26g异丁醇钾，通入乙炔，控制10℃搅拌反应，反应结束后，加入20％硫酸水溶液中和至中性，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用乙醇得到53g中间体(3)；
[0030] 3)水解反应：将步骤2)中得到的53g中间体(3)加入到1500ml丙酮中，加入250ml10％盐酸水溶液，20℃搅拌反应，反应结束后，用5％碳酸氢钠水溶液中和至中性，浓缩，加水水析，过滤，精制，干燥，得到43.3g左炔诺孕酮(4)，产物总质量收率86.6％，HPLC含量99.2％。
[0031] 实施例3一种左炔诺孕酮的合成方法，包括如下步骤：
[0032] 1)保护反应：50gDL-乙基双酮(1)加入到200ml吡咯烷中，加入100ml原甲酸三乙酯，10g对甲苯磺酸，控制温度20℃搅拌反应，反应结束后，加入10ml吡啶，降温至-5℃，过滤，干燥，得到55g中间体(2)；
[0033] 2)炔化反应：将步骤1)中得到的55g中间体(2)加入到1500ml甲苯中，加入250g乙醇钠，通入乙炔，控制40℃搅拌反应，反应结束后，加入30％醋酸水溶液中和至中性，浓缩，加水水析，过滤，得到57g中间体(3)；
[0034] 3)水解反应：将步骤2)中得到的57g中间体(3)加入到300ml甲基四氢呋喃中，加入29ml30％硫酸水溶液，-10℃搅拌反应，反应结束后，用30％氢氧化钠水溶液中和至中性，浓缩，加水水析，过滤，得到粗品，粗品用丙酮精制，干燥，得到42.8g左炔诺孕酮(4)，产物总质量收率85.6％。
