含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用转让专利
申请号 : CN202010634264.8
文献号 : CN111732586B
文献日 : 2021-03-12
发明人 : 温剑锋 , 林艳琼 , 冯建鹏 , 吴天助 , 邵振中 , 李卫东
申请人 : 广州顺健生物医药科技有限公司 , 苏州亚盛药业有限公司 , 亚盛医药集团(香港)有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II,其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图在4.461±0.2º、11.817±0.2º、13.251±0.2º、13.984±0.2º、15.434±0.2º、16.78±
0.2º、17.853±0.2º、18.89±0.2º、19.825±0.2º、21.718±0.2º、22.056±0.2º、24.652±
0.2º、25.198±0.2º和26.762±0.2º处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II,其特征在于,在
4.461±0.2º、8.904±0.2º、11.817±0.2º、12.244±0.2º、13.251±0.2º、13.6±0.2º、
13.984±0.2º、15.434±0.2º、15.9±0.2º、16.78±0.2º、17.154±0.2º、17.853±0.2º、
18.89±0.2º、19.825±0.2º、20.926±0.2º、21.718±0.2º、22.056±0.2º、22.656±0.2º、
24.35±0.2º、24.652±0.2º、25.198±0.2º、25.88±0.2º、26.301±0.2º、26.762±0.2º、
27.836±0.2º和28.179±0.2º处具有特征峰。
3.如权利要求1所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II,其特征在于,其以2θ角表示的X-射线粉末衍射图中,2θ值如下表所示;
;
和/或,所述的晶型II的热重分析图谱中,在200℃的重量损失梯度为0.33%,所述“%”为重量百分比;
和/或,所述的晶型II的差示扫描热图谱中,在246.6℃有热吸收峰。
4.如权利要求3所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II,其特征在于,所述的晶型II以2θ角表示的X-射线粉末衍射图基本如图1所示;
和/或,所述的晶型II的热重分析图谱基本如图2所示;
和/或,所述的晶型II的差示扫描热图谱基本如图3所示;
和/或,所述的晶型II的动态水分吸附图谱基本如图4所示。
5.一种如权利要求1 4中任一项所述的3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-~
甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II的制备方法,其包括如下步骤:有机溶剂中,将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-
4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与富马酸反应后,进行结晶,得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II即可;所述的结晶的方法为常温搅拌;
所述的富马酸与所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺的摩尔比为1:0.9-1:3;
所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比为1:1-1:25 g/mL;
所述的有机溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述的结晶的时间为1-36h。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与所述的有机溶剂的质量体积比为1:5-1:25 g/mL;
和/或,所述的结晶的时间为1-5h。
8.一种药物组合物,其包含如权利要求1 4中任一项所述的晶型II,以及药学上可接受~
的辅料。
9.一种如权利要求1 4中任一项所述的晶型II、或如权利要求8所述的药物组合物在制~
备药物中的应用;所述的药物为预防和/或治疗癌症的药物。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述的癌症选自胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、鼻咽癌和白血病中的一种或多种。
说明书 :
含炔基化合物盐的晶型、制备方法及应用
技术领域
背景技术
该化合物的报道非常有限,并未涉及上述化合物的晶型。
熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物
利用度、疗效和安全性。因此,在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选,选
择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。
发明内容
表示的X-射线粉末衍射图,在11.817±0.2°、13.984±0.2°、15.434±0.2°、17.853±0.2°、
18.89±0.2°、19.825±0.2°和21.718±0.2°处具有特征峰;
0.2°、24.652±0.2°、25.198±0.2°和26.762±0.2°处具有特征峰;
0.2°、17.853±0.2°、18.89±0.2°、19.825±0.2°、20.926±0.2°、21.718±0.2°、22.056±
0.2°、22.656±0.2°、24.35±0.2°、24.652±0.2°、25.198±0.2°、25.88±0.2°、26.301±
0.2°、26.762±0.2°、27.836±0.2°和28.179±0.2°处具有特征峰。
4.461 41.4 19.79333 24.35 27.1 3.6525
8.904 20 9.924 24.652 48.1 3.60846
11.817 80.6 7.48317 25.198 48.2 3.5315
12.244 24.3 7.22324 25.88 25.7 3.43995
13.251 45.8 6.67645 26.301 26.8 3.38583
13.6 34.1 6.50553 26.762 45.4 3.32852
13.984 50.6 6.32792 27.836 23 3.20251
15.434 71.2 5.73649 28.179 22.6 3.16424
15.9 19.9 5.56949 28.65 11.2 3.11328
16.78 44.1 5.27934 29.855 12.1 2.99033
17.154 36.3 5.16509 30.494 14.1 2.92915
17.853 100 4.96424 30.607 15.3 2.91859
18.89 50.3 4.69408 31.677 13.5 2.82236
19.825 50.5 4.47468 32.656 11.7 2.73999
20.926 28.2 4.24173 36.767 10.8 2.44247
21.718 54.2 4.08883 37.328 10.1 2.40703
22.056 42.5 4.02688 37.984 8.8 2.367
22.656 23.5 3.92152 38.408 10.1 2.34181
23.282 14.7 3.81762 39.149 10.1 2.29918
23.732 17.5 3.74614
重量百分比,其TGA图谱基本如图2所示。所述的晶型II的DSC图谱中,在251℃有热吸收峰,
其DSC图谱优选基本如图3所示。该峰应为样品的熔融峰,且熔融后紧接着分解。所述的晶型
II的DVS图谱中,在90%相对湿度(RH)时的吸湿量为1.66%,样品的XRPD图谱没有发生改
变,其DVS图谱优选基本如图4所示。可知,富马酸盐具有较好的固体形态和性质。所述的晶
型II的偏光显微镜图中,晶型呈现颗粒状结晶,其偏光显微镜图优选基本如图5所示。
法,其包括如下步骤:有机溶剂中,将3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-
N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺与富马酸反应后,进行结
晶,得到3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-取代)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-取代)
甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺富马酸盐的晶型II即可。
获得。
类溶剂、脂肪烃类溶剂、DMF和DMSO中的一种或多种(例如C1-C10的烷烃类溶剂、C1-C4的醇类
溶剂、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、乙醚、甲
基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、DMF和DMSO中的一种或多种),优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂
和醚类溶剂中的一种或多种,更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种
或多种。
的质量体积比可为本领域常规的质量体积比,优选1:1-1:25g/mL,更优选1:5-1:25g/mL,例
如1:5g/mL、1:10g/mL、1:12.5g/mL或1:25g/mL。
的摩尔比可为本领域常规的摩尔比,优选1:0.9-1:3,例如1:0.9、1:1、1:1.05或1:2.1。
制,不影响晶体析出即可。
与有机溶剂混合,再加入富马酸,过滤,即得目标晶型。所述的有机溶剂优选醇类溶剂、卤代
烃类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种,更优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和四氢呋喃
中的一种或多种。所述的混合、加入富马酸优选在搅拌下进行。所述的过滤结束后,优选包
括干燥,所述的干燥优选真空干燥,所述干燥的温度优选40-60℃,例如50℃。
固体制剂的情况下,包括但不限于:稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、释放速度控制
剂、增塑剂、防腐剂、抗氧化剂等。
剂可以通过混合、制粒、造粒、压片、或是填充胶囊等工艺制备。
胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细
胞癌、鼻咽癌和白血病中的一种或多种。所述的药物优选包含治疗有效量的上述的晶型II,
或上述的药物组合物。
化合物多种新晶型。通过大量的实验与筛选,本发明首次制备得到晶型II,并将其作为候选
对象。
剂型,具有很强的经济价值。
附图说明
具体实施方式
品说明书选择。
实施条件可以根据具体要求做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
方法获得,纯度达到99%。
品至不同终点温度。
℃加热至不同终点温度。
氯甲烷的体积比为1:1),室温搅拌,加入1当量富马酸,立即出现固体,继续搅拌过夜,过滤,
50℃真空干燥过夜,得到晶型II。晶型II的XPRD图如图1所示。其以2θ角表示的X-射线粉末
衍射图中,2θ值如表1所示;
(2θ°) (%) (埃) (2θ°) (%) (埃)
4.461 41.4 19.79333 24.35 27.1 3.6525
8.904 20 9.924 24.652 48.1 3.60846
11.817 80.6 7.48317 25.198 48.2 3.5315
12.244 24.3 7.22324 25.88 25.7 3.43995
13.251 45.8 6.67645 26.301 26.8 3.38583
13.6 34.1 6.50553 26.762 45.4 3.32852
13.984 50.6 6.32792 27.836 23 3.20251
15.434 71.2 5.73649 28.179 22.6 3.16424
15.9 19.9 5.56949 28.65 11.2 3.11328
16.78 44.1 5.27934 29.855 12.1 2.99033
17.154 36.3 5.16509 30.494 14.1 2.92915
17.853 100 4.96424 30.607 15.3 2.91859
18.89 50.3 4.69408 31.677 13.5 2.82236
19.825 50.5 4.47468 32.656 11.7 2.73999
20.926 28.2 4.24173 36.767 10.8 2.44247
21.718 54.2 4.08883 37.328 10.1 2.40703
22.056 42.5 4.02688 37.984 8.8 2.367
22.656 23.5 3.92152 38.408 10.1 2.34181
23.282 14.7 3.81762 39.149 10.1 2.29918
23.732 17.5 3.74614
峰应为样品的熔融峰,且熔融后紧接着分解。晶型II的DVS图谱中,在90%相对湿度(RH)时
的吸湿量为1.66%,样品的XRPD图谱没有发生改变,其DVS图谱如图4所示。可知,富马酸盐
具有较好的固体形态和性质。所述的晶型II的偏光显微镜图中,晶型呈现颗粒状结晶,其偏
光显微镜图如图5所示。
烷的体积比为1∶1)混入体系中,室温搅拌,加入1.05当量的盐酸,固体完全溶解,加入乙酸
乙酯,继续搅拌0.5h,析出固体,继续搅拌4h,过滤,50℃真空干燥过夜,得到晶型III。
5.397 100 16.36285 23.615 41.7 3.76449
8.27 20.6 10.68294 23.828 40.3 3.73127
10.703 29.8 8.25938 24.861 12.5 3.57858
11.213 10.5 7.88469 25.31 17.8 3.51603
13.561 20.1 6.5241 26.44 72.6 3.36833
13.861 11.4 6.38369 26.871 16.8 3.31527
15.27 10.1 5.79766 27.924 17.6 3.19254
15.635 19.6 5.66331 28.767 12 3.10089
16.097 22.9 5.50165 29.837 6.7 2.99214
16.374 21.4 5.40916 30.56 10 2.92293
16.938 17.3 5.23026 31.016 12.7 2.88104
18.411 12.5 4.81501 32.066 6.9 2.78902
18.86 11.8 4.70146 33.556 12.6 2.66846
19.46 20.7 4.55792 34.28 7 2.61376
20.501 21.7 4.32873 36.069 5.1 2.48816
21.041 61.3 4.21873 37.291 6.9 2.40937
21.514 26.8 4.12717 38.063 6.8 2.36224
22.298 28.4 3.98365 38.726 6 2.32331
22.601 21.6 3.93096
烷的体积比为1∶1)混入体系中,室温搅拌,加入2.1当量的盐酸,析出固体,继续搅拌1-2h,
过滤,50℃真空干燥过夜,得到晶型IV。
(2θ°) (%) (埃) (2θ°) (%) (埃)
4.293 100 20.56553 16.629 56.3 5.3268
5.147 79.2 17.15621 16.797 58.5 5.27394
6.242 87.4 14.14906 17.224 79.7 5.14416
9.021 41.5 9.79522 18.501 48.8 4.79187
10.709 47.3 8.25469 19.024 49.3 4.66139
11.898 62.1 7.43193 21.692 61 4.09373
12.896 83.3 6.85926 25.508 79.4 3.48917
14.333 65.5 6.17468 28.342 45.4 3.14644
14.65 61.5 6.04155 29.629 36.6 3.01267
15.648 47.5 5.65838
搅拌,加入1当量的硫酸,固体溶解,继续搅拌,加入乙酸乙酯(2mL),产生固体沉淀,缓慢降
至室温,搅拌过夜,过滤,50℃真空干燥过夜,得晶型VI。
(2θ°) (%) (埃) (2θ°) (%) (埃)
4.365 91.9 20.22792 18.872 25.8 4.69845
8.031 25.8 10.99964 19.114 30.7 4.6396
8.309 38.8 10.63289 19.621 26.3 4.52083
10.357 100 8.53397 19.97 33.9 4.44257
12.253 18.7 7.21787 20.762 25.9 4.27493
13.036 39.2 6.78585 21.253 47.7 4.17725
13.548 28.2 6.53064 22.358 29.4 3.97315
13.899 17.5 6.36631 23.251 27.9 3.82251
14.566 40.3 6.07637 24.272 32.1 3.66405
15.323 22.8 5.77783 24.646 37.3 3.60933
15.518 27.2 5.70574 25.05 29.7 3.55196
16.055 29.7 5.51602 25.474 26.8 3.49378
16.7 29.4 5.30436 26.292 24.9 3.3869
17.463 49.6 5.07421 26.727 24.2 3.33284
18.292 36.8 4.84621 29.136 14.8 3.06248
量的磷酸,固体溶解,继续搅拌,产生固体沉淀,继续在50℃下搅拌0.5h,然后降低至室温搅
拌2h,过滤,50℃真空干燥过夜,得晶型VII。
3.178 39.6 27.78238 20.982 11 4.23055
7.206 18.6 12.25751 21.307 25.1 4.16667
8.51 32.1 10.38204 21.984 22.8 4.03998
9.56 9.1 9.24387 22.657 12.1 3.92143
10.637 49.8 8.31024 23.148 12 3.83928
12.741 40.3 6.94248 23.974 94.4 3.70886
13.197 12.5 6.70324 24.848 14 3.58037
13.606 26.8 6.50306 25.784 21.5 3.45248
14.097 29.9 6.27738 26.785 43 3.32569
14.471 43.6 6.11586 27.756 13.8 3.21154
15.144 55.3 5.84562 28.211 10.3 3.16072
15.939 7.9 5.55582 28.593 9.8 3.11936
16.52 19.7 5.36179 29.726 11.6 3.00301
17.056 46.5 5.19455 30.498 10.7 2.92878
17.543 17.2 5.05133 32.317 7.1 2.76793
17.904 10.7 4.95039 33.603 6.8 2.66486
19.043 100 4.65668 36.459 5.4 2.46243
20.245 14.9 4.38286 37.825 5.8 2.37656
量柠檬酸,继续搅拌,立即出现固体,过滤,50℃真空干燥过夜,得晶型VIII。
(2θ°) (%) (埃) (2θ°) (%) (埃)
4.455 100 19.82056 15.481 10.2 5.71922
6.694 8.9 13.19358 16.296 11.8 5.43481
8.297 27.1 10.64757 16.588 11.5 5.3398
8.6 16.7 10.27356 17.172 18.7 5.15969
8.883 15.5 9.94707 17.892 17.4 4.95363
10.036 8.6 8.80676 19.163 13 4.6279
10.886 13.7 8.12114 20.008 16.6 4.43414
11.743 13.5 7.52999 21.651 13.5 4.10127
12.138 16 7.28565 22.517 9.4 3.9455
12.856 33.8 6.88041 25.9 8.3 3.43736
13.307 54 6.64819 26.436 10.5 3.36882
14.614 18.7 6.05634 27.76 7.8 3.21102
15.126 12.3 5.85277 29.377 5 3.0379
甲磺酸,固体溶解,缓慢降至室温,搅拌2h,过滤,50℃真空干燥过夜,得到晶型X。
0天 98.70% <0.05% <0.05% 晶型II
5天-高湿 99.40% <0.05% <0.05% 晶型II
5天-60℃ 99.50% <0.05% <0.05% 晶型II
10天-高湿 99.00% <0.05% <0.05% 晶型II
10天-60℃ 99.20% <0.05% <0.05% 晶型II
0.05%,表现出较好的稳定性。
所示。
1 甲醇 晶型II 晶型II
2 乙醇 晶型II 晶型II
3 异丙醇 晶型II 晶型II
4 乙腈 晶型II 晶型II
5 乙酸乙酯 晶型II 晶型II
6 乙酸异丙酯 晶型II N/A
7 四氢呋喃 晶型II 晶型II
8 正庚烷 晶型II N/A
9 1,4-二氧六环 晶型II N/A
10 甲醇∶水3∶1(v∶v) 晶型II N/A
晶型II 1.66% 未发生改变
面具有更优异的性能;晶型II无明显多晶,相对于晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型VIII更
为优异;晶型II相对于晶型IV和晶型VIII具有更好的结晶度。