一种克霉唑阴道片组合物及其制备方法

摘要

本发明涉及一种克霉唑乳杆活菌组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述克霉唑乳杆活菌阴道片，含有克霉唑500mg；乳杆菌粉1mg；乳酸20mg～30mg；乳酸钙8mg～12mg；淀粉6mg～12mg；纤维素乳糖C80 200mg～300mg；尤特奇®RL30D 66mg～180mg；乳糖225mg～314mg；微晶维素170mg～225mg；交联聚维酮70mg；胶态二氧化硅20mg；硬脂酸镁10mg。本发明提供了一种克霉唑乳杆活菌阴道片。

权利要求

1.一种克霉唑阴道片组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有克霉唑500mg；乳杆菌粉1mg；乳酸20mg～30mg；乳酸钙8mg～12mg；淀粉6mg～12mg；纤维素乳糖C80 200mg～

300mg；尤特奇®RL30D 80mg～180mg；乳糖225mg～310mg；微晶纤维素170mg～221mg；交联聚维酮 70mg；胶态二氧化硅20mg；硬脂酸镁10mg，其中，淀粉以质量比为3%～6%淀粉浆形式使用, 所述克霉唑阴道片组合物的制备方法，包括以下步骤：第一步 菌液的配制：

取处方量的淀粉加入煮沸的纯化水冲浆，制备3%～6%浓度的淀粉浆，冷却至室温，加入乳杆菌粉混匀，加入处方量的乳酸和乳酸钙，此时，溶液pH值在2.5～3.0范围，备用；

第二步 菌种固化吸附包衣：

采用流化床底喷包衣技术，将第一步制备的菌液喷至纤维素乳糖 C80表面，再采用尤特奇®RL30D包衣，包衣增重8%～15%，干燥，颗粒过筛30目筛，备用, 包衣机的进风温度35～45℃；空气流量20～30HZ，雾化压力0.3～0.6mpa，物料温度在30℃～40℃，喷液速率15～

30ml/min;

第三步 混合：

将第二步制备的菌种颗粒、与处方量的克霉唑、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置料斗混合机混合均匀，然后与胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀；

第四步 压片，双铝包装。

2.根据权利要求1所述克霉唑阴道片组合物，其特征在于，单位剂量的组合物中，含有克霉唑500mg；乳杆菌粉1mg；乳酸22mg～28mg；乳酸钙9mg～11mg；淀粉8mg～11mg；纤维素乳糖C80 200mg～300mg；尤特奇®RL30D 80 mg～180mg；乳糖225mg～310mg；微晶纤维素

170mg～221mg；交联聚维酮 70mg；胶态二氧化硅20mg；硬脂酸镁10mg。

说明书

一种克霉唑阴道片组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 一种克霉唑阴道片组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 念珠菌性阴道炎是一种常见的妇科疾病，是由念珠菌感染做引起，临床表现为外因瘙痒和白带呈白色样变，严重影响妇女生活质量。

[0003] 念珠菌又称白假丝酵母菌，最适合滋生环境的pH值为5.5～6.5，与机体组织相黏附，分泌腺苷阻滞中性粒细胞释放氧自由基，并产生天冬氨基蛋白酶降解细胞外基质，并使
阴道中糖原增多，酸度增加，造成组织损伤，引发炎症。

[0004] 正常情况下，女性阴道内的pH值维持在3.8～4.4内，其寄居着对人体无损害作用的微生物，通称为正常微生物群或正常菌群；此条件下，正常菌群、宿主和环境之间处于动
态平衡状态，形成一个相互依存、相互制约的系统。当阴道内酸度值升高时，念珠菌得到合
适的滋生环境繁殖生长，菌群平衡被破坏，乳杆菌数量减少，糖原未能及时得到分解，致使
腔体内乳酸较少酸度升高，过氧化氢降低，引发白念珠菌性阴道炎。

[0005] 念珠菌性阴道炎在治疗上多采用抗真菌药物，如：“达克宁”栓1枚/天*3d、克霉唑阴道片1片/3d，或定植益生菌，如：乳杆活菌胶囊1次/天*10天，抑制念球菌性阴道炎效果显
著，但易复发。

[0006] 临床文献有报道克霉唑与乳酸杆菌协同联合用药，如：克霉唑联合乳酸杆菌活性制剂治疗妊娠期外阴阴道假丝酵母菌病疗效观察【张丽娟，健康研究[J].2014.10,34(5):
510‑512】；克霉唑阴道片和乳酸杆菌胶囊对妊娠合并白念珠菌性阴道炎患者阴道pH值变化
的影响【赖足足.临床医学[J].2015,28(4):56‑57】。较单一给药，联合用药能有效降低阴道
pH值，改善患者的临床症状，但联合用药仍有很多不足，如患者需多次给药，应用不便，患者
依从性差。如果能提供一种克霉唑与乳酸杆菌复方片剂，将大大的方便患者使用，并提高患
者的依从性。

[0007] 克霉唑为咪唑类广谱抗真菌药，几乎不溶于水，酸性环境中稳定性差，为念珠菌性外阴阴道炎、酵母菌引起的感染，及敏感菌引起的双重感染的一线药物。

[0008] 乳酸为原研克霉唑阴道片（生产商：德国拜耳）凯妮汀®的pH调节剂。乳酸也是乳杆菌的主要代谢产物，体内用于调节阴道微生态pH环境，维持菌态平衡，抑制腔体内有害菌
落的生长，促进乳杆活菌的繁殖生长，改善妇科炎症，高浓度的乳酸还有杀菌防腐的作用。

[0009] 阴道用乳杆活菌是罗伊氏乳杆菌、德氏乳杆菌、卷曲乳杆菌及嗜酸乳杆菌等中的一种或几种构成阴道微生物态，平衡抑制白色念珠球菌的生长，已上市阴道用乳杆菌活菌
5
胶囊活菌数量≥2.5×10 cfu/粒。乳杆菌最适滋生环境pH值为5.5～5.8，耐酸，在阴道
pH3.8‑4.4环境下亦能生存，并与有害菌保持平衡，但在低于pH3.0环境下，随pH值的减小，
活菌数量也将逐步降低。

发明内容

[0010] 本发明的目的是提供一种克霉唑阴道片组合物及其制备方法。

[0011] 目前，市场没有制备克霉唑乳杆活菌复方阴道片的公开文献。

[0012] 为实现发明目的，我们从以下几方面开展工作：

[0013] 方法一 乳酸单独制粒后，再与克霉唑混合压片；

[0014] 方法二 乳杆菌微囊化可抵御极端环境对其活性的破坏；

[0015] 方法三 活性成分各自单独制粒或隔离后，再混合压片或填充胶囊。

[0016] 结果证明：无论方法一还是方法二都未能体现乳酸同时应对克霉唑降解、乳杆菌活性及制剂酸度要求的全面兼顾，而方法方法三虽能将三种活性物质以三单元释放模型组
合并满足阴道片制剂要求，但生产工艺操作繁琐、时间和资源成本较高，乳杆活菌的混合均
匀性难以保障，且对每个释放单元中间标准要求极为严苛。

[0017] 因此，如何将克霉唑、乳酸及乳杆活菌制备成复方制剂，保证混合均匀，在生产及贮藏过程中保证克霉唑稳定性、乳杆活菌的活性以及阴道片酸度、融变时限等特性要求，并
以简易的生产工艺和低廉的成本满足工业化生产，成为当前解决的关键技术问题。

[0018] 本发明要解决的核心问题是：

[0019] 1）在符合阴道片酸度pH3.0～4.5条件下，避免克霉唑酸降解；

[0020] 2）生产过程中，室温条件下乳杆活菌保持不活跃或相对静止；

[0021] 3）乳杆活菌在制剂生产过程、室温贮藏条件下保证活菌数量；

[0022] 4）克霉唑阴道500份与乳杆菌粉1份混合均匀。

[0023] 为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

[0024] 淀粉在片剂处方中一般选择5%～25%（W/W）的淀粉浆作为粘合剂，而本品试验中发现3%～6%（W/W）的淀粉浆能够避免乳杆活菌在pH2.5～3.0环境下失活，实现了较高浓度乳
酸与乳杆菌的共存，利用纤维素乳糖的多孔纤维立体结构进行吸附固化、隔离，降低克霉唑
与乳杆活菌的混合不匀和降解风险，满足制剂的酸度需求，制备成克霉唑乳杆活菌的复方
阴道片。其中乳杆菌实现混合均匀且不失活性的原因推测为：低浓度的淀粉浆更易使乳杆
菌粉溶解分散均匀，使乳杆菌表面形成一层淀粉浆缓冲层，能够抵御pH2.5～3.0酸性环境
的影响，在吸附固化时又有一定的粘合性，能够使乳杆菌均匀吸附，且不显著影响粒径增
加，进一步保障与克霉唑、赋形剂混合均匀，满足成品pH3.0～pH4.5的酸度要求。

[0025] 本发明所述克霉唑阴道片组合物，单位剂量的组合物中，含有克霉唑500mg；乳杆菌粉1mg；乳酸20mg～30mg；乳酸钙8mg～12mg；淀粉6mg～12mg；纤维素乳糖C80 200mg～
300mg；尤特奇®RL30D 80mg～180mg；乳糖225mg～310mg；微晶纤维素170mg～221mg；交联
聚维酮 70mg；胶态二氧化硅20mg；硬脂酸镁10mg，其中淀粉以3%～6%（W/W）淀粉浆形式使
用。

[0026] 优选的，本发明所述克霉唑阴道片组合物，单位剂量的组合物中，含有克霉唑500mg；乳杆菌粉1mg；乳酸22mg～28mg；乳酸钙9mg～11mg；淀粉8mg～11mg；纤维素乳糖C80
200mg～300mg；尤特奇®RL30D 80mg～180mg；乳糖225mg～310mg；微晶纤维素170mg～
221mg；交联聚维酮 70mg；胶态二氧化硅20mg；硬脂酸镁10mg，其中淀粉以4%～5.5%（W/W）淀
粉浆形式使用。

[0027] 本发明所述克霉唑阴道片组合物制备方法，包括以下步骤：

[0028] 第一步 菌液的配制。

[0029] 取处方量的淀粉加入煮沸的纯化水冲浆，制备3%～6%浓度的淀粉浆，冷却至室温，加入乳杆菌粉混匀，加入处方量的乳酸和乳酸钙，此时，溶液pH值在2.5～3.0范围，备用；

[0030] 第二步 菌种固化吸附包衣

[0031] 采用流化床底喷包衣技术，将第一步制备的菌液喷至纤维素乳糖 C80表面，再采用尤特奇®RL30D包衣，包衣增重8%～15%，干燥，颗粒过筛30目筛，备用；

[0032] 工艺参数：流化床制粒包衣机的进风温度35～45℃；空气流量20～30HZ，雾化压力0.3～0.6mpa，物料温度在30℃～40℃，喷液速率15～30ml/min。

[0033] 第三步 混合

[0034] 将第二步制备的菌种颗粒、与处方量的克霉唑、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置料斗混合机混合均匀，然后与胶态二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀；

[0035] 第四步 压片，双铝包装。

[0036] 本发明通过乳杆活菌在pH2.5～pH3.0的淀粉浆中，使其活跃度保持相对静止，使乳杆活菌能够在较低pH下与乳酸共存；通过流化床底喷包衣技术，将菌液吸附至纤维素乳
糖成粒，尤特奇®RL30D包衣过筛后，与克霉唑复合成一种阴道片制剂；克服了克霉唑、乳杆
活菌及乳酸不兼容的风险，提高了乳杆活菌在单位制剂的含量均匀性及乳杆活菌固体制剂
贮藏过程中的活性，生产工艺简单易行，成本较低，抑菌性大大改善，可满足克霉唑与乳杆
活菌联合协同用药，改善患者的依从性。

[0037] 本发明所述采用淀粉与沸水冲浆，配制成3%～6%的淀粉浆，利用淀粉遇热水形成非牛顿流体特性，将乳杆菌粉溶解分散其中，使乳杆活菌表面形成一层均匀的保护层，降低
酸环境对其的影响，其中乳杆活菌与淀粉的重量比为1:6～12。

[0038] 本发明所述克霉唑阴道片组合物，处方中的乳酸、乳酸钙能够形成缓冲体系，能够调节淀粉浆菌液pH值在2.5～3.0范围，为乳杆活菌和乳酸提供一个合适的共存体系，均匀
分散乳杆活菌，并抑制其活跃度，改善了现有技术，其中，乳杆活菌与乳酸、乳酸钙的重量比
1:20～30:8～12。

[0039] 本发明所述采用纤维素乳糖C80作为菌液中乳杆活菌的吸附载体，利用纤维素乳糖C80的规则多孔纤维立体构型，采用流化床底喷包衣技术，将菌液迅速吸附至载体，降低
乳杆菌长期暴露在因水分挥发而产生的极低pH环境的影响，逐步使乳杆菌、乳酸吸附在干
燥的载体上，其中乳杆菌粉与载体纤维素乳糖C80的重量比1:200～300，流化床底喷包衣参
数进风温度在35～45℃，物料温度在30～40℃。

[0040] 本发明所述采用尤特奇®RL30D对上述的乳杆活菌颗粒的进行包衣隔离，包衣增重8%～15%，克服了外加赋形剂辅料水分及氧气的内迁，从而使乳杆活菌和乳酸共存且不降
低活性；避免了颗粒内乳酸的迁移及克霉唑酸降解的风险。

[0041] 本发明将克霉唑、乳杆活菌及乳酸复合制备成阴道片，选择了规则多孔纤维状的纤维素乳糖C80作为乳杆活菌的吸附载体；选用3%～6%浓度的淀粉浆作为乳杆活菌的保护
剂及粘合剂；乳酸和乳酸钙在组合物中既抑制乳杆活菌活跃度，又作为成品pH调节剂控制
菌液pH2.5～3.0。

[0042] 有益效果

[0043] 本发明提供了一种克霉唑阴道片，增强了单方的抑菌性，降低了联合用药次数，并能够改善患者依从性，处方制备工艺简易、成本低、质量和疗效确切。

[0044] 本发明实现了乳杆菌、克霉唑和乳酸的共存，既稳定了乳杆菌的活性，又实现了制剂酸度和含量均匀的要求，同时降低了克霉唑酸中不稳定的风险；整个生产工艺操作简便、
适用于连续稳定的工艺化生产，实现了多种治疗方式的协同应用。

具体实施方式

[0045] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述。

[0046] 实施例1：一种克霉唑阴道片，其制备处方：

[0047]

[0048] 制备工艺：

[0049] 1）菌液配制: 将纯化水煮沸，加处方量的淀粉配制成3%（g/g）淀粉浆，凉至室温30℃以下，加乳杆菌粉混匀，再用处方量的乳酸和乳酸钙，测定pH为2.51；

[0050] 2）菌种吸附固化包衣:

[0051] 采用流化床底喷包衣技术，将第一步制备的菌液喷至纤维素乳糖C80表面，再将尤特奇®RL30D稀释至10%浓度进行包衣，包衣增重10%，干燥，颗粒过筛30目筛，备用；

[0052] 工艺参数：流化床包衣剂的进风温度40℃；空气流量25Hz,雾化压力0.4mpa，物料温度在30℃～40℃，喷液速率15～30ml/min。

[0053] 3） 混合

[0054] 将第二步制备的菌种颗粒、与处方量的克霉唑、乳糖、微晶纤维素置料斗混合机混合均匀，转速8rpm，混合20min，然后与胶态二氧化硅、硬脂酸镁继续混合10min；

[0055] 4） 压片，双铝包装。

[0056] 实施例2：一种克霉唑阴道片，其制备处方：

[0057]

[0058] 制备工艺：制备工艺同实施例1，淀粉浆浓度4%，pH值为3.01。

[0059] 实施例3：一种克霉唑阴道片，其制备处方：

[0060]

[0061] 制备工艺：制备工艺同实施例1，淀粉浆浓度6%，pH值为2.72。

[0062] 实施例4：一种克霉唑阴道片，处方：

[0063]

[0064] 制备工艺同实施例1，淀粉浆浓度为5%（g/g），pH值为2.69，尤特奇®RL30D包衣增重8%，干燥，过筛30目，然后与克霉唑、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂
酸镁混合，直接压片。

[0065] 实施例5：一种克霉唑阴道片，处方：

[0066]

[0067] 制备工艺：生产工艺同实施例1，淀粉浆浓度为4.5%（g/g），菌液pH=2.83，其中纤维素乳糖C80用量300mg/片，尤特奇RL30D包衣增重15%。

[0068] 对比例1： 一种克霉唑阴道片，其制备处方：

[0069]

[0070] 制备工艺：同实施例1，菌液pH=2.87，尤特奇®RL30D包衣增重10%，崩解剂为交联聚维酮。

[0071] 对比例2： 一种克霉唑阴道片，其制备处方：

[0072]

[0073] 制备工艺：同实施例1，采用8%浓度的淀粉浆，菌液pH=2.85，尤特奇®RL30D包衣增重6% 。

[0074] 试验例1.按照《中国药典》2015年二部克霉唑阴道片标准中【融变时限】、【酸度】、【有关物质】及通则0941【含量均匀度】等项检测实施例和对比例样品、并考察样品长期条件
下的稳定性，结果详见表1。

[0075] 表1 克霉唑阴道片关键指标检测结果

[0076]

[0077] 由表1数据说明：实施例1～5与对比例1、对比例2相比，淀粉浆在3%～6%浓度范围时含量均匀度、克霉唑降解、乳杆活菌数量均得到有效改善；酸度和融变时限符合要求。对
比例1在没有淀粉浆保护时，生产过程中活菌数量大幅下降，而对比例2淀粉浆浓度至8%时，
乳杆菌颗粒增大，混合不均，乳杆活菌含量均匀度大于15，不合格。

[0078] 试验例2. 取实施例1、2、3、4、5样品，选择在温度：25℃±2℃，相对湿度60%±5%条件下放置12月，分别于第3月末、第6月末、第9月末、第12月末取样，考察克霉唑的稳定性和
乳杆活菌的成活率，其检验结果详见表2。

[0079] 表2 克霉唑阴道片在25℃±2℃，RH60%±5%放置12月

[0080]

[0081] 由表2长期稳定性试验结果显示：实施例1‑5产品长期稳定性条件放置12月：降解产物和含量与0天基本一致，乳杆活菌数量略有下降，成活率在87%以上，符合要求。

[0082] 试验例3：体外抑菌试验考察（打孔法）

[0083] 试验方法：

[0084] 菌液制备：将白色念珠菌活化后，经与0.5麦氏比浊管（108cfu/ml）对比后，稀释后6
得浓度为10cfu/ml菌液备用。

[0085] 空白溶液：3.5%DMSO溶液，作为阴性对照组

[0086] 样品溶液：

[0087] 对照组1:取克霉唑阴道片，（迪沙药业集团有限公司生产，规格0.5g，批号：190301），用3.5%DMSO溶液溶解并稀释制成含克霉唑1mg/ml的溶液。

[0088] 对照组2：乳杆菌粉活化后，经与0.5麦氏比浊管（108cfu/ml）对比后，稀释后得浓5
度为10cfu/ml菌液备用。

[0089] 试验组: 取实施例1、2、3、4、5克霉唑阴道片用3.5%DMSO溶液溶解并稀释制成含克霉唑1mg/ml的溶液。

[0090] 白色念珠菌接种：

[0091] 用移液枪吸取浓度为106cfu/ml白色念珠菌菌液0.1ml，将其接种至MRS培养基内，用涂布棒涂布均匀，盖好培养皿，倒置1h，稳定菌液。

[0092] 各试验样品溶液放样：

[0093] 在培养皿上打三个孔，各孔之间相距25mm以上，与培养皿的周缘相距15mm以上，用微量移液器分别吸取空白溶液及样品溶液各20μl到打好的培养基孔内，盖好培养皿，37℃
培养箱继续培养18h，观察8组样品溶液对白色念珠菌在培养皿中抑菌圈直径，评价样品试
验组的抑菌效力。试验结果见下表3：

[0094] 表3 克霉唑阴道片体外抑菌试验考察结果

[0095]备注：抑菌圈直径：≤7mm，无抑菌作用；7mm‑10mm，顿敏；

[0096] 10mm‑20mm，中敏；＞20mm，高敏。

[0097] 结果显示：克霉唑乳杆活菌阴道片试验组较克霉唑对照组、乳杆菌对照组抑菌圈直径显著变大；说明克霉唑乳杆活菌阴道片对白色念珠菌的抑菌效力优于已上市克霉唑阴
道片。