一种白介素2用于治疗慢性自发性荨麻疹的应用

摘要

本发明属于药物制备领域，具体公开了一种低剂量白介素2在治疗慢性自发性荨麻疹的药物应用。本发明创新地对慢性自发性荨麻疹患者皮下或肌肉注射低剂量的重组人白介素2，可以使常规抗组胺药治疗控制不佳的慢性自发性荨麻疹患者减少红斑、风团发作的严重程度及频率，减轻瘙痒程度，或者减少抗组胺药的服药剂量和服药频次，对部分患者甚至可实现完全停用抗组胺药。

权利要求

1.一种将重组人白介素2和抗组胺成分联合用于制备同步给药或者在疗程内按各自可接受的给药途径分别给药的治疗慢性自发性荨麻疹的药物中的应用，其特征在于，将重组人白介素2用于制备重组人白介素2剂量为20 100万单位/次的药物。

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2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为抗组胺药物治疗效果不满意以及无效的慢性自发性荨麻疹的辅助治疗药物或者代替治疗药物。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为具有药学上可接受的给药途径的药物。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物为注射给药的药物。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的药物为皮下注射或肌肉注射的药物剂型。

6.如权利要求1 5任一项所述的应用，其特征在于，所述的抗组胺活性成分包括但不限~于组胺H1和/或H2受体抑制剂。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的抗组胺活性成分为苯磺贝他斯汀、卢帕他定、枸地氯雷他定、左西替利嗪、西替利嗪、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、氯环利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀中的至少一种。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的药物是包含重组人白介素2活性成分和抗组胺活性成分的混合物，或者在使用前彼此独自存在的AB料。

说明书

一种白介素2用于治疗慢性自发性荨麻疹的应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物制备领域，具体涉及一种白介素2用于治疗慢性自发性荨麻疹的应用。技术背景

[0002] 慢性荨麻疹是皮肤科常见疾病，指皮肤、黏膜反复出现一过性(＜24小时)瘙痒性风团，病程持续6周以上，伴或不伴血管性水肿。慢性荨麻疹通常可分为慢性诱导性荨麻疹[1]和慢性自发性荨麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU) 。其中，慢性诱导性荨麻疹通常具有某种明确的诱发因素，例如冷刺激、热刺激、日光照射、局部机械压迫或机械刺激等，当患者接触上述某种因素后即可诱发风团和瘙痒发作；与之相反，CSU则无明确诱发因素，患者可反复在毫无预兆时出现全身风团和瘙痒发作，每周至少2‑3次，甚至每日均有发作。

[0003] 慢性自发性荨麻疹(CSU)的病因及发病机制尚不明确，治疗上主要依靠长期规律口服抗组胺药，部分患者疗效不佳，规律服药的同时仍每天产生大量风团、瘙痒，严重影响生活和工作。鉴于该疾病迁延不愈，给患者带来长期身心困扰，也给患者家庭带来严重负面影响。

[0004] 对于常规抗组胺药口服治疗效果不佳的CSU患者,目前诊疗指南推荐的补充治疗方法包括免疫抑制剂(例如环孢素)或糖皮质激素、雷公藤多苷、静脉丙种球蛋白(IVIG)、奥[2,3]马珠单抗和紫外线照射治疗 。其中，免疫抑制剂具有继发感染、血压升高、肾功能不全等不良反应，糖皮质激素更是因继发感染、骨质疏松、胃粘膜损伤、低钾血症等诸多不良反应而大大限制了其临床应用。雷公藤多苷具有明显的性腺毒性，对于青少年及未婚未育的男女均不适用。IVIG、奥马珠单抗属于生物制剂，尽管取得确切疗效，但因为高昂的价格，而且并不能使本病得以根治，相当比例的患者无法承受这类疗法。紫外线照射疗效不确定，而且需要患者频繁去有仪器设备的大医院接受照光治疗，带来的误工成本极高，也不方便，因此大大限制了临床的应用。

[0005] [1]刘丽明,于波,张杰.慢性自发性荨麻疹自身免疫机制研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(12):1154‑1156.

[0006] [2]中华医学会皮肤性病学分会荨麻疹研究中心.中国荨麻疹诊疗指南(2018版)[J].中华皮肤科杂志,2019,52(1):1‑5.doi:10.3760/cma.j.issn.0412‑4030.2019.01.001

[0007] [3]Zuberbier T,AbererW,Asero R,Abdul LatiffAH,Baker D,Ballmer‑Weber B,et  al.The  EAACI/GA2  LEN/EDF/WAO guideline for the definition,classification,diagnosis and management of urticaria the 2013revision and update[J].Allergy,2014,69(7):868‑887.

发明内容

[0008] 本发明第一目的在于提供一种重组人白介素2(IL‑2)在用于制备治疗慢性自发性荨麻疹的药物中的应用。

[0009] 本发明第二目的在于提供一种用于治疗慢性自发性荨麻疹的药物。

[0010] 针对慢性自发性荨麻疹的治疗，目前的皮肤病学权威教材、专著、诊疗指南及专家共识中均有系统阐述，包括系统使用(即口服、静脉注射、皮下注射等)环孢素、雷公藤多苷、糖皮质激素等免疫抑制治疗，静脉丙种球蛋白(IVIG)、奥马珠单抗等生物制剂治疗，以及紫外线照射、血浆置换疗法等，与这些方法相比，低剂量白介素‑2治疗具有副作用小、不良反应发生率低的显著优势，且价格相对低廉，更易于被患者接受。

[0011] 为此，本发明提供了一种将所述的重组人白介素2用于制备治疗慢性自发性荨麻疹的药物。

[0012] 本发明创新地发现，白介素‑2可有效缓解慢性自发性荨麻疹反复发作的风团、瘙痒，以及伴有的血管性水肿等症状。

[0013] 本发明优选的方案，将所述的重组人白介素2用于制备抗组胺药物治疗效果不满意以及无效的慢性自发性荨麻疹的辅助治疗药物或者代替治疗药物。本发明所述的治疗效果不满意以及无效例如可以是抗组胺药标准剂量或双倍剂量治疗1周以上，UAS7评分仍不低于16分或者较治疗前下降幅度小于30％。

[0014] 本发明研究发现，针对慢性自发性荨麻疹患者在接收常规剂量或加倍剂量抗组胺药或两种以上抗组胺药联合治疗仍无明显疗效或者病情控制不佳的临床难点，创新地采用重组人白介素2作为辅助药物或者替换治疗药物，可使大部分患者获益。

[0015] 本发明优选的应用，将重组人白介素2和药学上可接受的辅料联合，用于制备药学上可接受的给药途径的药物。

[0016] 进一步优选的应用，将重组人白介素2和药学上可接受的辅料联合用于制备注射给药的药物；更进一步优选地，用于制备皮下注射或肌肉注射的药物剂型。

[0017] 本发明所述的应用，所述的重组人白介素2的剂量可根据需要进行调整，例如，优选地，将所述的重组人白介素2用于制备施用于慢性自发性荨麻疹的重组人白介素2剂量为20～100万单位/次的药物。

[0018] 本发明优选的应用，将重组人白介素2和抗组胺药成分联合，用于制备治疗慢性自发性荨麻疹的药物。

[0019] 本发明中，将重组人白介素2单独应用于慢性自发性荨麻疹的治疗，也可将其应用于正在使用或者使用了抗组胺药的患者。研究发现，所述的重组人白介素2和抗组胺药成分在治疗期内联用，能够产生协同作用，能够改善治疗效果，特别是对于现有抗组胺治疗效果不佳甚至是宣告无效的患者，仍可使患者获益。

[0020] 优选地，将重组人白介素2和抗组胺药成分联合用于制备同步给药，或者在疗程内(疗程内或者半衰期内)按各自可接受的给药途径分别给药的治疗慢性自发性荨麻疹的药物。例如，可以将重组人白介素2和抗组胺药成分基于现有制剂技术制成混合活性成分的药物制剂，或者各活性成分独立存在的复合药物制剂。

[0021] 本发明还提供了一种用于治疗慢性自发性荨麻疹的药物，其包含药学有效剂量的重组人白介素2活性成分。

[0022] 本发明研究发现，所述的包含重组人白介素2的药物可以有效治疗慢性自发性荨麻疹的反复发作的风团和瘙痒，以及伴有的血管性水肿。

[0023] 作为优选，所述的用于治疗慢性自发性荨麻疹的药物，还包含药学有效量的抗组胺活性成分；

[0024] 优选地，所述的抗组胺活性成分包括但不限于组胺H1和/或H2受体抑制剂；优选为苯磺贝他斯汀、卢帕他定、枸地氯雷他定、地氯雷他定、左西替利嗪、西替利嗪、卢帕他、非索非那定、氯雷他定、氯环利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀中的至少一种。

[0025] 优选地，所述的药物是包含重组人白介素2活性成分和抗组胺活性成分的混合物，或者在使用前彼此独自存在的AB料。本发明中，所述的药物，可根据所述的重组人白介素2和抗组胺活性成分的性质特性，选择性地使二者以混合物形式存在于药物中，还是以分别独立存在的形式(AB料)存在于药物中。例如，当重组人白介素2和抗组胺活性成分彼此稳定存在，可以将二者混合后制成药物。当活性成分之间的相互反应，影响稳定性，可以将二者独立设置。

[0026] 本发明所述的药物，还包含药学上可接受的辅料。

[0027] 作为优选，所述的药物，具有药学上可接受的任意单一或者复合形态的剂型；

[0028] 作为优选，所述的药物为包含重组人白介素2、选择性包含抗组胺药成分的注射制剂；或者为包含重组人白介素2注射制剂和抗组胺活性成分的口服制剂的复合制剂。

[0029] 例如，当所述的药物的活性成分仅为重组人白介素2，可以将其制成单一的制剂，例如，制成经皮下注射或肌肉注射给药的注射针剂。

[0030] 当所述的活性成分包含重组人白介素2、抗组胺药成分，且二者能够稳定存在，可以将二者混合制成均一活性成分的制剂，例如注射制剂。

[0031] 当所述的活性成分包含重组人白介素2、抗组胺药成分，且二者不能够稳定存在或者具有不同给药途径，可以将重组人白介素2制成注射制剂，将组胺成分制成其口服制剂，所述的药物实际上为人白介素2注射制剂和组胺成分口服制剂的混合剂型制剂，且该混合剂型的各制剂可以在同一包装内，也可分别包装。

[0032] 本发明所述的药物，所述的重组人白介素2优选为低剂量的制剂。

[0033] 作为优选，所述的重组人白介素2的剂量为20～100万单位/mL；优选为50万单位/mL。本发明中，包含该低剂量重组人白介素2的药物，包括皮下注射或肌肉注射给药，对于抗组胺药治疗效果不佳的慢性自发性荨麻疹具有良好的效果。

[0034] 慢性自发性荨麻疹具有其特殊性，病程长、迁延不愈，部分患者经标准剂量或加倍剂量抗组胺药或两种以上抗组胺药联合治疗仍不能控制症状，全身反复起风团、瘙痒导致生活质量和身心健康严重受影响。本发明创新地使用低剂量的重组人白介素2皮下注射或肌肉注射，可以使上述常规治疗效果不佳的CSU患者症状减轻、病情得以控制，解决这一临床治疗的瓶颈问题。

[0035] 有益效果

[0036] 本发明方法为慢性自发性荨麻疹的治疗提供了利器，对于目前常规治疗无效的患者，在原有常规治疗方案基础上加用本发明的“重组人白介素2皮下注射或肌肉注射”治疗7‑14次后，风团和瘙痒症状明显缓解、甚至完全消失，患者生活质量大大改善。该制剂在减轻慢性自发性荨麻疹的症状、减少发作频次等方面显示出确切疗效，且具有毒副作用小、价格相对经济实惠、给药方便等诸多优势，显著优于国内外诊疗指南中推荐的其他二线、三线疗法。

附图说明

[0037] 图1和图2为实施例1～实施例7的UAS7荨麻疹活动度统计图。每个案例均为接收常规抗组胺药治疗疗效不满意或无效的患者，施用该药物治疗14‑28天(7‑14次)后UAS7疾病活动度评分均呈下降趋势；综合7组案例看，重组人白介素2治疗后慢性自发性荨麻疹的UAS7疾病活跃程度评分，与施用重组人白介素2治疗前相比，施用该药物治疗14‑28天(7‑14次)后UAS7分显著下降(P<0.05，N＝7，配对t检验)，提示疾病活跃程度减轻，病情好转。

具体实施方式

[0038] 将重组人白介素2溶解于2ml注射用生理盐水(0.09％氯化钠注射液)，混匀后配成注射液，每次注射剂量0.5‑1.0百万单位(MIU)为宜。治疗时可采用皮下注射，可选择腹部、上臂或大腿外侧等部位；也可采用肌肉注射，将药物注射于臀大肌或者肱三头肌，隔天一次，持续7‑14次。对于正在接受二代抗组胺药治疗的慢性自发性荨麻疹患者，可维持现有用药剂量，在此基础上加用本治疗方案以治疗或者缓解疾病症状，降低发作频率和严重程度。

[0039] 实施例1：

[0040] 彭某某，女，49岁，因“反复起风团，瘙痒2年”于2019年10月17日就诊于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊。患者自述每次发作时先表现为双手微痒，数分钟后全身起风团，瘙痒。曾注射“斯奇康”45天，无明显改善。近半年口服“西替利嗪片”10mg qod，能对症状起控制作用，但停药则次日夜间即发作。

[0041] 首诊时荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为25分，完善ASST检查后，，结果为阳性，结合疾病进程及病史，诊断为“慢性自发性荨麻疹”。予维持原抗组胺药服用剂量，并加用“人重组白介素2”1.0MIU qod，肌肉注射。注射2次后便不再出现明显的风团和瘙痒，仅有双手掌微痒。注射9次后UAS7得分下降为2.5分，注射15次后出现ASST检测转阴。

[0042] 实施例2：

[0043] 杨某某，男，48岁，因“反复起风团1年余”于2019年3月23日于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊就诊。每次发作时以双下肢风团为主，夜间发作一次，白天逐渐消退，服“非索非那定60mg qn+卢帕他定10mg qod”可控制，停药即发作。

[0044] 根据患者疾病进程和病史特点，诊断为“慢性自发性荨麻疹”,就诊时荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为16分，在维持原抗组胺药剂量的基础上，予加用“人重组白介素2”0.5MIU qod，肌肉注射7次后症状基本消退，无需用药，每日瘙痒风团持续5个月未再发作。

[0045] 2019年9月患者再次出现双下肢，腰部反复起风团，瘙痒的症状，疾病病特点和严重程度与上次发病时相似。服用“瑞菲60mg qn”夜间仍有发作。于2019年10月24日于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊就诊。予完善ASST检查，结果为阳性，继续诊断为“慢性自发性荨麻疹”，在维持原抗组胺药剂量的基础上，予加用“人重组白介素2”0.5MIU qod，肌肉注射7次后症状缓解，风团发作面积和数量减少，瘙痒程度减轻，UAS7得分下降为4.5分。

[0046] 实施例3：

[0047] 胡某，女，29岁，因“全身起风团瘙痒3月余”于2019年10月31日于中南大学湘雅二医院皮肤科就诊。患者自述此次自分娩后10个月开始起病。曾服“氯雷他定”10mg qod，可基本不发作，但停药则每天发作。近期已停药超过一周，每日白天、夜间均有发作，严重影响睡眠和生活。发作时有大片红色风团，大小不等，多处风团相互融合。

[0048] 首诊时已停口服抗组胺药一周以上，荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为22.5分，慢性荨麻疹生活质量量表(CU‑Q2oL)得分66分；完善ASST检查后，结果为阳性，结合疾病进程及病史，诊断为“慢性自发性荨麻疹”。第一周予以口服“氯雷他定1粒qd”，同时加用“重组人白介素2”1.0MIU qod，肌肉注射14次。肌注一周后停用抗组胺药，注射期间仅轻微发作2次，发作时起少量风团，伴轻度瘙痒，可忍受。肌注28天(共14次注射)后再次进行UAS7和CU‑Q2oL评分(此时已停用氯雷他定3周)，UAS7得分下降至5分，CU‑Q2oL得分下降至31.5分。

[0049] 实施例4：

[0050] 孙某，女，31岁，因“反复起风团，伴瘙痒3年”于2019年11月4日就诊于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊。患者自述自三年前起无明显诱因出现全身起风团伴瘙痒，于当地医院诊断为“荨麻疹”，服用左西替利嗪后可缓解症状，但病情反复，每周发作1次左右。现未规律服药，仅发作时服一粒左西替利嗪(5mg)。

[0051] 首诊时荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为4分，慢性荨麻疹生活质量量表(CU‑Q2oL)得分16分。结合疾病进程及病史，予诊断为“慢性自发性荨麻疹”。予维持原抗组胺药服用剂量，并加用“人重组白介素2”1.0MIU qod，肌肉注射7次后两周未服药，仅出现过1‑2次瘙痒，搔抓后出现风团。疾病活跃程度下降，患者自觉对生活和睡眠的影响减轻。UAS7得分下降为0分，CU‑Q2oL得分下降为1.1分。

[0052] 实施例5：

[0053] 王某，男，45岁，因“全身风团瘙痒3月余”于2020年6月8日就诊于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊。患者自述自三月前起无明显诱因出现全身起风团伴瘙痒，几乎每天发作。现服用“氯雷他定1#qd+西替利嗪1#qn”，基本可控制。但吃鱼或喝酒可诱发发作，发作时伴有喉头梗阻感。

[0054] 首诊时荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为19分，结合疾病进程及病史，予诊断为“慢性自发性荨麻疹伴血管性水肿”。予维持原抗组胺药服用剂量，并加用“人重组白介素2”1.0MIU qod，肌肉注射7次后症状显著改善，疾病活跃程度下降，风团和瘙痒发作频率降低，严重程度下降。且尝试吃鱼未诱导发作。UAS7得分下降为7分。

[0055] 实施例6：

[0056] 邓某某，女，35岁，因“全身风团伴瘙痒6月余”于2019年11月25日就诊于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊。患者自述自6月前起无明显诱因出现全身起风团伴瘙痒。现坚持服用“氯环利嗪1#qn+皿治林1#qn”，仍全天起大量风团，伴轻度瘙痒。发作时全身皮肤见散在的红斑风团，划痕症(+)。

[0057] 首诊时荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为28分，结合疾病进程及病史，予诊断为“慢性自发性荨麻疹”。予维持原抗组胺药服用剂量，并加用“人重组白介素2”1.0MIU qod，肌肉注射两次后即见风团明显缩小，肌肉注射7次后风团瘙痒显著减少，疾病活跃程度下降，UAS7得分下降为14分。肌肉注射21次后疗效满意，每天一粒抗组胺药基本可控制病情至不发作。

[0058] 实施例7：

[0059] 陈某某，女，6岁，因“全身风团伴瘙痒8月余”于2019年11月28日就诊于中南大学湘雅二医院皮肤科门诊。患者自述自8月前起无明显诱因出现全身起风团伴瘙痒。现坚持服用“依巴斯汀10mg qd+左西替利嗪5mg qn”，但每天仍有1次发作，出现较多风团，伴轻度瘙痒。

[0060] 首诊时荨麻疹活跃程度评分(UAS7)为17分，结合疾病进程及病史，予诊断为“慢性自发性荨麻疹”。予维持原抗组胺药服用剂量，并加用“人重组白介素2”0.5MIU qod，肌肉注射7次后症状表现轻微，近2周仅出现过一次数量较多的红斑风团发作，UAS7得分下降为8.5分。

[0061] 实施例8：

[0062] 慢性荨麻疹可用UAS7疾病活动度评分来评价其活跃程度。UAS7评分即荨麻疹活动程度评分(UrticariaActivity Score of7 days，简称UAS7)，UAS7是每周荨麻疹瘙痒严重程度评分和荨麻疹计数评分的总和，用以衡量疾病活性。它是一个简单的基于问卷的系统，为皮肤科医生提供患者瘙痒程度和荨麻疹计数的半客观评估。最终的UAS7评分是连续七天(0‑42)评分的总和，其决定了CSU疾病活性和正在进行的干预措施的疗效。在本实施例中，肌肉注射重组人白介素2治疗7例(实施例1～实施例7)以反复风团红斑伴瘙痒为主的慢性自发性荨麻疹患者，在治疗前后计算UAS7活动程度评分，结果提示，治疗7‑14次(14‑28天)后的UAS7评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(p＜0.05)(表1，图1，图2，配对t检验)。

[0063] 表1

[0064]

[0065] 通过表1可知，针对现有抗组胺效果不理想甚至是无效的CSU，在原治疗基础上联合采用所述的IL‑2产生协同作用，缓解症状。