头孢他啶组合型粉针剂及其制备方法及产品规格

摘要

本发明公开了一种头孢他啶组合型粉针剂及其制备方法及产品规格，配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7份，壳聚糖纳米颗粒6.4份，脂质体囊泡22‑28份，助溶剂1.64‑6.87份；本发明的制备方法将头孢他啶、壳聚糖制成纳米颗粒，将头孢他啶纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒分别裹上囊泡得到脂质体，再将各个脂质体一起再包裹成脂质体混合纳米颗粒，这样的制备方法得到的产品质量稳定，药效好；产品纯度高，使用规格选用0.25g，增加选择范围，副作用小，安全性高。

权利要求

1.头孢他啶组合型粉针剂，其特征在于，所述粉针剂的制备方法包括如下步骤：步骤一，制备脂质体囊泡；

将磷脂和胆固醇溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS、赋形剂，再超声得到脂质体囊泡；

所述赋形剂包括：甘露醇、山梨醇、乳糖或海藻糖；

步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

按照质量份数的配方准备：头孢他啶纳米颗粒 8.7份，壳聚糖纳米颗粒 6.4份，脂质体囊泡 22‑28份；

将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

步骤三，按照质量份数的配方准备助溶剂1.64‑6.87份，将脂质体纳米颗粒与助溶剂混合，得到头孢他啶组合型粉针剂；

所述助溶剂按照质量份数包括：0.48‑1.24份 精氨酸，1.16‑5.63份 无水碳酸钠。

2.根据权利要求1所述的头孢他啶组合型粉针剂，其特征在于，所述磷脂包括：脑磷脂或大豆磷脂。

3.根据权利要求1所述的头孢他啶组合型粉针剂，其特征在于，配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒 8.7份，壳聚糖纳米颗粒 6.4份，脂质体囊泡 25份，0.69份 精氨酸，

3.24份 无水碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的头孢他啶粉针剂，其特征在于，粉针剂的产品规格为0.25g；所述粉针剂的制备方法包括如下步骤：步骤一，制备脂质体囊泡；

将磷脂和胆固醇溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS、赋形剂，再超声得到脂质体囊泡；

步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

按照质量份数的配方准备：头孢他啶纳米颗粒 8.7份，壳聚糖纳米颗粒 6.4份，脂质体囊泡 22‑28份；

将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

步骤三，按照质量份数的配方准备助溶剂1.64‑6.87份，将脂质体纳米颗粒与助溶剂混合，得到头孢他啶组合型粉针剂。

5.根据权利要求1所述的头孢他啶组合型粉针剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一，制备脂质体囊泡；

将磷脂和胆固醇溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS、赋形剂，再超声得到脂质体囊泡；

步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

按照质量份数的配方准备：头孢他啶纳米颗粒 8.7份，壳聚糖纳米颗粒 6.4份，脂质体囊泡 22‑28份；

将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

步骤三，按照质量份数的配方准备助溶剂1.64‑6.87份，将脂质体纳米颗粒与助溶剂混合，得到头孢他啶组合型粉针剂。

说明书

头孢他啶组合型粉针剂及其制备方法及产品规格

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，特别是一种头孢他啶组合型粉针剂及其制备方法及产品规格。

背景技术

[0002] 头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，有着较广泛的反应对抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌。适用于敏感革
兰氏阴性杆菌所至的败血症，下呼吸系感染、腹腔胆系感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软
组织感染。

[0003] 现在市面上的头孢他啶原料或者针剂，均存在杂质含量偏高、稳定性偏差等问题，在存放过程中，其杂质变化较快，特别是超出储存条件时，杂质含量经常会超出限度要求，
如头孢他啶聚合物达到0.3wt％以上，杂质吡啶超过0.12wt％，其它杂质总量超过2.0wt％，
这些含有较多杂质的头孢他啶，对药品的疗效和安全性有较大影响，如容易出现过敏反应，
药效降低、安全性降低。

[0004] 市场上为了解决这个问题，都是想尽办法在使用前进行纯化，或者在粉针剂中加入活性炭等方法，提高纯度，但是不仅步骤繁琐，提高成本，而且提纯效果也不好，杂质仍然
不可控制，纯度低那使用剂量就要大，一般使用剂量都是1g以上，最低的使用剂量也是
0.5g，使用剂量大对人体的负担就会增加，不良反应出现的可能性就大，市场需要一种能够
使得头孢他啶纯度稳定，不受环境变化影响，产品质量稳定，药效好，且副作用小，安全性高
的头孢他啶粉针剂，本发明解决这样的问题。

发明内容

[0005] 为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢他啶组合型粉针剂及其制备方法及产品规格，产品质量稳定，药效好，副作用小，安全性高。

[0006] 为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

[0007] 头孢他啶组合型粉针剂，配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7份，壳聚糖纳米颗粒6.4份，脂质体囊泡22‑28份，助溶剂1.64‑6.87份。

[0008] 前述的头孢他啶组合型粉针剂，脂质体囊泡由磷脂和胆固醇制成。

[0009] 前述的头孢他啶组合型粉针剂，磷脂包括：软磷脂、脑磷脂、大豆磷脂。

[0010] 前述的头孢他啶组合型粉针剂，助溶剂按照质量份数包括：0.48‑1.24份精氨酸，1.16‑5.63份无水碳酸钠。

[0011] 前述的头孢他啶组合型粉针剂，配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7份，壳聚糖纳米颗粒6.4份，脂质体囊泡25份，0.69份精氨酸，3.24份无水碳酸钠。

[0012] 头孢他啶组合型粉针剂的制备方法，包括如下步骤：

[0013] 步骤一，制备脂质体囊泡；

[0014] 将磷脂和胆固醇溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS缓冲液、赋形剂，再超声得到脂质体囊泡；

[0015] 步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

[0016] 按照质量份数的配方准备：头孢他啶纳米颗粒8.7份，壳聚糖纳米颗粒6.4份，脂质体囊泡22‑28份；

[0017] 将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

[0018] 将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

[0019] 将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

[0020] 步骤三，按照质量份数的配方准备助溶剂1.64‑6.87份，将脂质体纳米颗粒与助溶剂混合，得到头孢他啶组合型粉针剂。

[0021] 前述的头孢他啶组合型粉针剂的制备方法，赋形剂包括：甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻糖。

[0022] 头孢他啶粉针剂的产品规格，粉针剂的产品规格为0.25g。

[0023] 本发明的有益之处在于：

[0024] 本发明的制备方法将头孢他啶、壳聚糖制成纳米颗粒，将头孢他啶纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒分别裹上囊泡得到脂质体，再将各个脂质体一起再包裹成脂质体混合
纳米颗粒，这样的制备方法能够避免药品接触外界空气或杂质，确保药品的纯度高，使得产
品质量稳定，药效好，治愈效果好；

[0025] 因为本发明的制备方法使得药品无法接触外界空气或杂质，所以纯度高，使用剂量小，试验证明抑菌效果好，针对性强，不会降低白细胞数，副作用小，安全性高；

[0026] 头孢他啶粉针剂的产品规格选用0.25g，增加产品规格，方便临床应用。

具体实施方式

[0027] 以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。

[0028] 本发明的头孢他啶粉针剂既包括本发明的头孢他啶组合型粉针剂，也包括其他以头孢他啶为主要成分的粉针剂，其他以头孢他啶为主要成分的粉针剂既可以包含辅料，如
碳酸钠、精氨酸等，也可以不包含辅料。

[0029] 头孢他啶组合型粉针剂，配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7份，壳聚糖纳米颗粒6.4份，脂质体囊泡22‑28份，助溶剂1.64‑6.87份。助溶剂按照质量份数包括：
0.48‑1.24份精氨酸，1.16‑5.63份无水碳酸钠。

[0030] 脂质体囊泡由磷脂和胆固醇制成；磷脂包括：软磷脂、脑磷脂、大豆磷脂；优选大豆磷脂。

[0031] 按照以下实施例制备得到的样品进行效果验证：

[0032] 实施例1：配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7g，壳聚糖纳米颗粒6.4g，脂质体囊泡22g，精氨酸0.48g，无水碳酸钠5.63g。头孢他啶纳米颗粒选用纯度为98.98％的
原料在纳米颗粒制备公司进行造粒，壳聚糖纳米颗粒选用高纯度的原料在纳米颗粒制备公
司进行造粒。

[0033] 按照如下的方法制备样品：

[0034] 包括如下步骤：

[0035] 步骤一，制备脂质体囊泡；

[0036] 将磷脂和胆固醇按照2:1的质量比溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS缓冲液、甘露醇，再超声得到脂质体囊泡。

[0037] 步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

[0038] 将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

[0039] 将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

[0040] 将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

[0041] 步骤三，将脂质体纳米颗粒与精氨酸、无水碳酸钠混合，得到头孢他啶组合型粉针剂样品1。

[0042] 实施例2：配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7g，壳聚糖纳米颗粒6.4g，脂质体囊泡22g，精氨酸0.69g，无水碳酸钠3.24g。头孢他啶纳米颗粒选用纯度为98.98％的
原料在纳米颗粒制备公司进行造粒，壳聚糖纳米颗粒选用高纯度的原料在纳米颗粒制备公
司进行造粒。

[0043] 按照如下的方法制备样品：

[0044] 包括如下步骤：

[0045] 步骤一，制备脂质体囊泡；

[0046] 将磷脂和胆固醇按照2:1的质量比溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS缓冲液、甘露醇，再超声得到脂质体囊泡。

[0047] 步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

[0048] 将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

[0049] 将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

[0050] 将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

[0051] 步骤三，将脂质体纳米颗粒与精氨酸、无水碳酸钠混合，得到头孢他啶组合型粉针剂样品2。

[0052] 实施例3：配方按照质量份数包括：头孢他啶纳米颗粒8.7g，壳聚糖纳米颗粒6.4g，脂质体囊泡22g，精氨酸1.24g，精氨酸5.63g。头孢他啶纳米颗粒选用纯度为98.98％的原料
在纳米颗粒制备公司进行造粒，壳聚糖纳米颗粒选用高纯度的原料在纳米颗粒制备公司进
行造粒。

[0053] 按照如下的方法制备样品：

[0054] 包括如下步骤：

[0055] 步骤一，制备脂质体囊泡；

[0056] 将磷脂和胆固醇按照2:1的质量比溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS缓冲液、甘露醇，再超声得到脂质体囊泡。

[0057] 步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

[0058] 将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

[0059] 将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

[0060] 将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二油酰磷脂酰乙醇胺混合得到脂质体纳米颗粒；

[0061] 步骤三，将脂质体纳米颗粒与精氨酸、无水碳酸钠混合，得到头孢他啶组合型粉针剂样品3。

[0062] 对比实施例1：

[0063] 使用实施例2的配方；

[0064] 制备方法包括如下步骤：

[0065] 将头孢他啶纳米颗粒、壳聚糖纳米颗粒混合后，再与精氨酸、无水碳酸钠混合，得到头孢他啶组合型粉针剂对比样品1。

[0066] 对比实施例2：

[0067] 使用实施例2的配方；

[0068] 制备方法包括如下步骤：

[0069] 步骤一，制备脂质体囊泡；

[0070] 将磷脂和胆固醇按照2:1的质量比溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS缓冲液、甘露醇，再超声得到脂质体囊泡。

[0071] 步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

[0072] 将头孢他啶纳米颗粒、壳聚糖纳米颗粒混合得到第一混合液；

[0073] 将第一混合液加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到脂质体纳米混合颗粒；

[0074] 步骤三，将脂质体纳米颗粒与精氨酸、无水碳酸钠混合，得到头孢他啶组合型粉针剂对比样品2。

[0075] 对比实施例2与实施例2的区别在于：没有将头孢他啶纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒分开包裹成脂质体，再将各个脂质体一起再包裹成脂质体纳米颗粒；而是将纳米颗
粒混合，再包裹成脂质体。

[0076] 对比实施例3：

[0077] 使用实施例2的配方；

[0078] 制备方法包括如下步骤：

[0079] 步骤一，制备脂质体囊泡；

[0080] 将磷脂和胆固醇按照2:1的质量比溶解在氯仿、甲醇混合溶剂中，再进行蒸发得到磷脂膜，再在磷脂膜中加入PBS缓冲液、甘露醇，再超声得到脂质体囊泡。

[0081] 步骤二，制备脂质体纳米颗粒；

[0082] 将头孢他啶纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第一混合液，将第一混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到头孢他啶脂质体纳米颗粒；

[0083] 将壳聚糖纳米颗粒加入脂质体囊泡得到第二混合液，将第二混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到壳聚糖脂质体纳米颗粒；

[0084] 将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后再加入脂质体囊泡得到第三混合液，将第三混合液与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇混合得到脂质体纳
米颗粒；

[0085] 步骤三，将脂质体纳米颗粒与精氨酸、无水碳酸钠混合，得到头孢他啶组合型粉针剂样品2。

[0086] 对比实施例3与实施例2的区别在于：将头孢他啶脂质体纳米颗粒和壳聚糖脂质体纳米颗粒混合后包裹脂质体后得到脂质体纳米颗粒时采用的是二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑
聚乙二醇并非二油酰磷脂酰乙醇胺。

[0087] 实验一：抗菌实验；

[0088] 测试6个样品对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的杀菌效果和MIC值；

[0089] 一，制备细菌悬液；

[0090] 将细菌接种到培养皿表面，37℃培养过夜后，挑取少许接种在2‑4ml营养肉汤培养5
基，37℃培养8h，用无菌MH肉汤培养液稀释成10CFU/ml的细菌悬液

[0091] 二，制备药品原液；

[0092] 将六个样品放置1个月，且分别经历1‑10摄氏度的环境，10‑20摄氏度的环境,20‑30摄氏度的环境后，取样品0.25g与20ml5％的葡萄糖注射液混合，得到药品原液；

[0093] 三，最小抑菌浓度(MIC)的测定；

[0094] 用无菌MH肉汤培养液将药品原液倍比稀释成1ml含药浓度为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml的溶液。取1ml的菌液加到含药培养基中，放置在37℃培养箱中培养24h，观
察抗菌效果，并记录MIC值。

[0095]

[0096]

[0097] 由以上结果可知样品2的抗菌效果最好，不采用脂质体，单纯将头孢他啶和壳聚糖的纳米颗粒组合使用的抗菌效果最差，说明采用脂质体分别包裹纳米颗粒后包裹混合脂质
体的保存效果最好。

[0098] 实验二，样品对皮下接种猪霍乱沙门氏菌的小鼠的治愈效果；

[0099] 实验过程：在将120只小鼠分为六组，每组20只，六组小鼠接种猪霍乱沙门氏菌4‑8小时后，按照0.25g粉针剂的剂量注射药物，连续注射6天；2周后观察疗效并测试注射药前
后鼠外周白细胞的变化；

[0100] 疗效观察：

[0101]  存活数 死亡数
样品1小鼠组 19 1
样品2小鼠组 20 0
样品3小鼠组 19 1
对比样品1小鼠组 17 3
对比样品2小鼠组 18 2
对比样品3小鼠组 18 2

[0102] 注射药前后鼠外周白细胞变化：

[0103]

[0104]

[0105] 由以上结果可知：使用本发明的配方和方法，药效好，且针对性强，不会降低白细胞数，副作用小。

[0106] 实验三，头孢他啶药品规格的验证；

[0107] 使用样品2进行实验验证的过程：在将60只小鼠分为六组，每组20只，3组小鼠接种猪霍乱沙门氏菌4‑8小时后，每组分别按照0.25g，0.5g，1g粉针剂的规格注射药物，连续注
射6天；2周后观察疗效并测试注射药前后鼠外周白细胞的变化得知治愈率相同，但是0.25g
的白细胞降低最少，所以本发明的粉针剂的规格为0.25g。

[0108] 使用市场中含碳酸钠的头孢他啶粉针剂(供应商标准SI81J1.01，公司内控标准YZ‑QS01003)。

[0109] 实验验证的过程：

[0110] 使用以上配方的市场产品进行实验验证的过程：在将60只小鼠分为六组，每组20只，3组小鼠接种猪霍乱沙门氏菌4‑8小时后，每组分别按照0.25g，0.5g，1g粉针剂的规格注
射药物，连续注射6天；2周后观察疗效并测试注射药前后鼠外周白细胞的变化得知治愈率
相同，但是0.25g的白细胞降低最少，所以头孢他啶粉针剂的规格采用0.25g即能达到既定
效果；需要说明的是：0.25g的规格既适用于本发明的组合粉针剂，同样适用于其他以头孢
他啶为主要成分的粉针剂，该粉针剂既可以包含辅料，如碳酸钠、精氨酸等，也可以不包含
辅料。

[0111] 由以上实验可知：本发明的产品质量稳定，药效好；头孢他啶粉针剂的规格选用0.25g，剂量小，本发明配方的副作用小，安全性高。

[0112] 以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的
技术方案，均落在本发明的保护范围内。