一种大黄素唑醇类化合物及其应用

摘要

本发明属于药物化学技术领域，公开了一种如式I所示的大黄素唑醇类化合物，其具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、鼠伤寒沙门菌等细菌、以及产朊假丝酵母菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌、黄曲霉菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。

权利要求

1.具有式（I）所示结构的大黄素唑醇类化合物： 式（I）其中，Im为1,2,4‑三唑基、4‑硝基咪唑基或2‑甲基‑5‑硝基咪唑基。

2.权利要求1所述大黄素唑醇类化合物在制备抗细菌药物中的应用。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌或鼠伤寒沙门菌中的任意一种或多种。

4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、气雾剂或软膏剂。

5.权利要求1所述大黄素唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述真菌为产朊假丝酵母菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌、黄曲霉菌或假丝酵母菌中的任意一种或多种。

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊剂、气雾剂或软膏剂。

说明书

一种大黄素唑醇类化合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种大黄素唑醇类化合物及其应用。

背景技术

[0002] 大黄素，化学名称为1,3,8‑三羟基‑6‑甲基蒽醌，具有多种生物活性比如抑制免疫、抗肿瘤、抗微生物、解痉、止咳、导泻、利尿等，因而在临床上有很高的医用价值。研究表
明，大黄素对金黄色葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌、枯草杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆
菌、流感杆菌、肺炎球菌、卡他球菌等均有抑制作用，但抗微生物效果不太理想，因此，科研
工作者从大黄素的母体结构入手进行化学修饰，设计合成了一系列活性较好的大黄素衍生
物，以期开发成为新的抗微生物药物。

发明内容

[0003] 本发明第一方面提供了一种结构新颖的大黄素唑醇类化合物及其制备方法。

[0004] 本发明第二方面提供了上述大黄素唑醇类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。

[0005] 为达到上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

[0006] 具有式(I)所示结构的大黄素唑醇类化合物：

[0007]

[0008]

[0009] 其中，Im为仅含氮的杂芳基。

[0010] 可选地，Im为三唑基或咪唑基。

[0011] 进一步地，Im为1,2,4‑三唑基、4‑硝基咪唑基或2‑甲基‑5‑硝基咪唑基。

[0012] 一种制备上述大黄素唑醇类化合物的方法，包括如下步骤：

[0013] 在有机溶剂中，在碱存在的条件下，式(II)所示的1,8‑二羟基‑3‑甲基‑6‑(环氧乙烷‑2‑基甲氧基)蒽‑9,10‑二酮与Im‑H发生反应，制得式(I)所示的大黄素唑醇类化合物；

[0014]

[0015] 可选地，所述有机溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、无水乙醇、无水甲醇、乙腈中的一种或几种。

[0016] 可选地，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠中的一种或几种。

[0017] 可选地，反应温度为50～80℃。

[0018] 进一步地，待反应结束后除去有机溶剂，残留物经柱层析分离，干燥，得到式(I)所示的大黄素唑醇类化合物。

[0019] 可选地，所述柱层析为硅胶柱层析，洗脱剂为体积比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合物。

[0020] 上述大黄素唑醇类化合物在制备抗细菌药物中的应用。

[0021] 可选地，所述细菌为金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌或鼠伤寒沙门菌中的任意一种或多种。

[0022] 可选地，所述药物为片剂、胶囊剂、气雾剂或软膏剂。

[0023] 上述大黄素唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用。

[0024] 可选地，所述真菌为产朊假丝酵母菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌、黄曲霉菌或假丝酵母菌中的任意一种或多种。

[0025] 可选地，所述药物为片剂、胶囊剂、气雾剂或软膏剂。

[0026] 与现有技术相比，本发明的上述技术方案具有如下优点：

[0027] 本发明提供的大黄素唑醇类化合物，其结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、痢
疾志贺菌、鼠伤寒沙门菌等细菌、以及产朊假丝酵母菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌、黄曲霉
菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，
从而为临床抗微生物治疗提供更多高效的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固
的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。

[0028] 此外，本发明提供的大黄素唑醇类化合物的制备方法，其原料易得、合成线路短、工艺简便，具有成本低廉、可工业化生产的优点。

具体实施方式

[0029] 下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没
有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

[0030] 此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。下述实施例中使用的试剂除有特殊说明外均为市售。

[0031] 实施例1

[0032] 制备大黄素唑醇化合物I‑1，反应式如下所示：

[0033]

[0034] 具体步骤如下：

[0035] 向50mL圆底烧瓶中加入0.101g的1,8‑二羟基‑3‑甲基‑6‑(环氧乙烷‑2‑基甲氧基)蒽‑9,10‑二酮(式II所示)、碳酸钾0.053g、1,2,4‑三唑0.022g和无水乙醇30mL，回流进行反
应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积
比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得0.151g
黄色固体状的大黄素唑醇化合物I‑1。

[0036] 本实施例收率为64％；熔点124‑126℃；1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm:2.35(s,3H,CH3),4.07‑4.03(m,H,OCH2CHCH2),4.14‑4.11(m,H,OCH2CHCH2),4.14‑4.11(m,H,
OCH2CHCH2),4.31‑4.26(m,H,OCH2CHCH2),4.40‑4.35(m,H,OCH2CHCH2),5.60(br,H,OH),6.77
(s,H,emodin‑2‑H),7.08(br,2H,emodin‑4,5‑H),7.39(s,H,emodin‑7‑H),7.97(s,H,
triazole‑3‑H),8.47(s,H,triazole‑5‑H),11.84(s,H,emodin‑8‑OH),12.04(s,H,emodin‑
1‑OH)。

[0037] 其中，原料1,8‑二羟基‑3‑甲基‑6‑(环氧乙烷‑2‑基甲氧基)蒽‑9,10‑二酮II是参照文献方法(王兴坡，徐文芳，大黄素衍生物的化学合成与抗肿瘤活性，中国药物化学杂志，
2005,15(6)：321‑326)，由1,3,8‑三羟基‑6‑甲基蒽‑9,10‑二酮和环氧氯丙烷发生O‑烷基化
反应制得。

[0038] 实施例2

[0039] 大黄素唑醇化合物I‑2，反应式如下：

[0040]

[0041] 具体步骤如下：

[0042] 向50mL圆底烧瓶中加入0.149g的1,8‑二羟基‑3‑甲基‑6‑(环氧乙烷‑2‑基甲氧基)蒽‑9,10‑二酮(式II所示)、碳酸钾0.089g、4‑硝基咪唑0.054g和无水乙醇30mL，回流进行反
应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积
比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得0.098g
黄色固体状的大黄素唑醇化合物I‑2。

[0043] 本实施例收率51％；熔点167‑169℃；1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm:2.37(s,3H,CH3),4.18‑4.08(m,4H,OCH2CHCH2),4.37‑4.30(m,H,OCH2CHCH2),5.70(s,H,OH),6.83(s,H,
emodin‑2‑H),7.10(br,2H,emodin‑4,5‑H),7.41(s,H,emodin‑7‑H),7.84(s,H,imidazole‑
5‑H),8.38(s,H,imidazole‑3‑H),11.86(s,H,emodin‑8‑OH),12.07(s,H,emodin‑1‑OH)。

[0044] 实施例3

[0045] 大黄素唑醇化合物I‑3，反应式如下：

[0046]

[0047] 具体步骤如下：

[0048] 向50mL圆底烧瓶中加入0.152g的1,8‑二羟基‑3‑甲基‑6‑(环氧乙烷‑2‑基甲氧基)蒽‑9,10‑二酮(式II所示)、碳酸钾0.091g、2‑甲基‑5‑硝基咪唑0.061g和无水乙醇30mL，回
流进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去乙醇，残留
物用体积比为10:1的二氯甲烷与甲醇的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即
得0.087g黄色固体状的大黄素唑醇化合物I‑3。

[0049] 本实施例收率42％；熔点145‑147℃；1H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δppm:22.37(s,3H,CH3),2.39(s,3H,imidazole‑CH3),4.21‑4.10(m,5H,OCH2CHCH2),5.66(br,H,OH),8.27(s,
H,imidazole‑4‑H),8.38(s,H,imidazole‑3‑H),11.91(s,H,emodin‑8‑OH),12.12(s,H,
emodin‑1‑OH)。

[0050] 对比例1

[0051] 大黄素烷基唑类化合物C1，反应式如下：

[0052]

[0053] 具体步骤如下：

[0054] 向50mL圆底烧瓶中加入0.201g的3‑(3‑溴丙氧基)‑1,8‑二羟基‑6‑甲基蒽‑9,10‑二酮(式III所示)、碳酸钾0.109g、1,2,4‑三唑0.036g和无水乙醇30mL，回流进行反应，薄层
色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积比为10:1
的二氯甲烷与甲醇的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得0.145g黄色固体
状的大黄素烷基唑类化合物C1。

[0055] 本对比例收率为75％；熔点131‑133℃；1H NMR(400MHz,DMSO‑d6):2.29‑2.22(m,2H,OCH2CH2CH2),2.38(s,3H,CH3),4.14‑4.11(t,2H,J＝6.0Hz,OCH2CH2CH2),4.38‑4.36(t,
2H,J＝4.0Hz,OCH2CH2CH2),6.78(s,H,emodin‑2‑H),7.14‑7.10(d,2H,emodin‑4,5‑H),7.46
(s,H,emodin‑7‑H),7.96(s,H,triazole‑3‑H),8.53(s,H,triazole‑5‑H),11.90(s,H,
emodin‑8‑OH),12.09(s,H,emodin‑1‑OH)。

[0056] 其中，原料3‑(3‑溴丙氧基)‑1,8‑二羟基‑6‑甲基蒽‑9,10‑二酮III是由1,3,8‑三羟基‑6‑甲基蒽‑9,10‑二酮和1,3‑二溴丙烷发生O‑烷基化反应制得,反应式如下：

[0057]

[0058] 具体步骤如下：

[0059] 向100mL圆底烧瓶中加入0.271g的1,3,8‑三羟基‑6‑甲基蒽‑9,10‑二酮(大黄素)、氢氧化钾0.058g、1,3‑二溴丙烷0.234g和无水乙醇50mL，回流进行反应，薄层色谱跟踪至反
应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去乙醇，残留物用体积比为5:2的石油醚与二
氯甲烷的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得0.308g黄色固体状的大黄素
烷基类化合物III。

[0060] 化合物III的收率为80％；熔点112‑114℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):2.39‑2.33(m,2H,OCH2CH2CH2),2.44(s,3H,CH3),3.62‑3.59(t,2H,J＝6.0Hz,OCH2CH2CH2),4.26‑4.23(t,
2H,J＝6.0Hz,OCH2CH2CH2),6.69(s,H,emodin‑2‑H),7.07(s,H,emodin‑4‑H),7.35(s,H,
emodin‑5‑H),7.62(s,H,emodin‑7‑H),12.10(s,H,emodin‑8‑OH),12.30(s,H,emodin‑1‑
OH)。

[0061] 对比例2

[0062] 大黄素烷基唑类化合物C2，反应式如下：

[0063]

[0064] 具体步骤参照大黄素烷基唑类化合物C1的方法合成。

[0065] 对比例3

[0066] 大黄素烷基唑类化合物C3，反应式如下：

[0067]

[0068] 具体步骤参照大黄素烷基唑类化合物C1的方法合成。

[0069] 实验例

[0070] 采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，对实施例1‑3制得的大黄素
唑醇化合物以及对比例1‑3制得的大黄素烷基唑类化合物进行体外抗微生物活性测试，检
测这些化合物对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞
菌、痢疾志贺菌、鼠伤寒沙门菌等细菌、以及产朊假丝酵母菌、白色念珠菌、酿酒酵母菌、红
曲霉菌的最低抑菌浓度(MIC)。

[0071] 具体测试方法为：将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，35℃培养24‑72小时，将培养板置于振荡
器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC值，结果见表1和表2。

[0072] 表1抗细菌活性(MIC，μg/mL)

[0073]

[0074] 表2抗真菌活性(MIC，μg/mL)

[0075]

[0076]

[0077] 从表1可以看出，本发明的大黄素唑醇化合物对所测试细菌均表现出较好的抑制作用，表2示出了本发明的大黄素唑醇化合物对待测真菌均表现出一定的抑制作用，相对大
黄素烷基唑类活性明显提高4‑64倍。由此说明本发明所述的大黄素唑醇化合物具有较强的
抗微生物活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。

[0078] 实施例4

[0079] 片剂的制备

[0080] 处方：大黄素唑醇化合物I‑1 100g，淀粉40g，微晶纤维素80g，硬脂酸镁3.0g，羟丙基甲基纤维素E‑30(质量分数为40％的溶液)适量，共制成4000片。

[0081] 制法：配制质量分数为4％的羟丙基甲基纤维素E‑30溶液，备用；称取淀粉20g，105℃干燥5小时，得干淀粉，备用；称取淀粉20g和处方量的大黄素唑醇化合物I‑1、微晶纤维
素，混匀，粉碎过80目筛，用质量分数为4％的羟丙基甲基纤维素E‑30溶液制软材，20目筛制
粒，50‑60℃干燥至水份约3％，过20目筛整粒，在干颗粒中加入干淀粉20g和处方量的硬脂
酸镁，混匀，压片，即得。

[0082] 用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3‑6片，相当于0.075‑0.15g大黄素唑醇化合物I‑1/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；
或遵医嘱。

[0083] 实施例5

[0084] 胶囊剂的制备

[0085] 处方：大黄素唑醇化合物I‑2 100g，改性淀粉(120目)50g，微晶纤维素(100目)30g，低取代羟丙纤维素(100目)10g，滑石粉(100目)10g，甜味剂5g，橘子香精1g，色素适量，
水适量，制成4000粒。

[0086] 制法：将处方量的大黄素唑醇化合物I‑2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软
材，12‑14目筛制粒，40‑50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得。

[0087] 用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3～6粒，相当于0.075‑0.15g大黄素唑醇化合物I‑2/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；
或遵医嘱。

[0088] 实施例6

[0089] 气雾剂的制备

[0090] 处方：大黄素唑醇化合物I‑3 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。

[0091] 制法：将大黄素唑醇化合物I‑3、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，
加入三氯一氟甲烷至规定量。

[0092] 用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天使用3‑4次。

[0093] 实施例7

[0094] 软膏的制备

[0095] 处方：大黄素唑醇化合物I‑1 2g，硬脂酸12g，凡士林3g，单甘油酯3g，尼泊金乙酯0.5g，蒸馏水60mL，硼砂1g，氢氧化钾0.5g，山梨酸钾0.3g，甘油0.5g，液体石蜡0.5g，共制成
85g。

[0096] 制法：取处方量的硬脂酸、凡士林、单甘脂和尼泊金乙酯，加热融化，过100目筛，保温80℃，作为油相，备用；取处方量的蒸馏水、硼砂、氢氧化钾、山梨酸钾、甘油和液体石蜡，
加热煮沸，作为水相；将水相降温至85℃，在不断搅拌下加入油相，乳化后，再加入处方量的
大黄素唑醇化合物I‑1，冷却搅拌，即得。

[0097] 用法和用量：涂于患处，反复摩擦至皮肤发热，每日2次。

[0098] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或
变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或
变动仍处于本发明创造的保护范围之中。