盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法。该盐酸二甲双胍肠溶片包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～570份、粘合剂5～40份、崩解剂0～30份和润滑剂1～10份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5～40份、增塑剂0.5～30份和抗粘剂1～10份；所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮中的至少一种；所述肠溶材料为甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯和邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯中的至少一种。本发明的盐酸二甲双胍肠溶片在pH4.5～5的条件下可以快速释放，与原研药具有很好的生物等效性。

权利要求

1.一种盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430 570份、粘合剂5 40份、崩解剂5 25份和润滑~ ~ ~

剂1 10份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5 40份、增塑剂~ ~

0.5 30份和抗粘剂1 10份；

~ ~

所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮；或者，所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。

2.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物为甲基丙烯酸共聚物L100‑55。

3.根据权利要求1所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430 550份、粘合剂10 30份、崩解剂10 25份和润滑剂2 6~ ~ ~ ~

份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料10 35份、增塑剂1 25份~ ~

和抗粘剂3 7份。

~

4.根据权利要求1 3任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述增塑剂为柠~

檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种；和/或，所述抗粘剂为滑石粉。

5.根据权利要求1 3任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述肠溶包衣层~

的原料还包括200 400份溶剂，其为乙醇或乙醇水溶液。

~

6.根据权利要求1 3任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述润滑剂为硬~

脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种。

7.根据权利要求1 3任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片，其特征在于，所述片芯的原料~

还包括润湿剂，其为水、乙醇或乙醇水溶液。

8.权利要求1 7任一项所述的盐酸二甲双胍肠溶片的制备方法，其特征在于，包括以下~

步骤：

将所述盐酸二甲双胍与粘合剂混合，加入润湿剂和润滑剂进行压片，制成片芯；

将所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂用溶剂溶解，制成肠溶包衣液；将所述肠溶包衣液喷涂在所述片芯表面，制成盐酸二甲双胍肠溶片。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述压片为干法制粒压片、粉末直接压片或湿法制粒压片。

说明书

盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药领域，特别是涉及一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法。

背景技术

[0002] 盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)，其化学名为1,1‑二甲基双胍盐酸盐，为双胍类降糖药。目前，市场上有普通片、肠溶片、肠溶胶囊、缓释片四种剂型，主要用于单
纯饮食控制效果不满意的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，其不但有降血
糖作用，还有减轻体重和高胰岛素血症的效果。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与
磺酰脲类降血糖药、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更
好。亦可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素的用量。

[0003] 二甲双胍主要是在小肠中上部的十二指肠和空肠吸收，而在胃部、小肠下端和结肠几乎不吸收(参考《Clinical Pharmacokinetics of Metformin》，DOI：10.2165/
00003088‑199630050‑00003)。二甲双胍的吸收为依赖于转运蛋白的主动吸收。由于盐酸二
甲双胍对胃的刺激性比较强烈，引起胃肠道异常(十分常见)，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和
食欲不振。因此，制备成盐酸二甲双胍肠溶片可有效解决盐酸二甲双胍对胃的刺激作用。

[0004] 二甲双胍肠溶片是采用先进的肠溶技术，使药物在肠溶材料的包裹下直接抵达作用地点——小肠，从而定位释放、靶向给药。肠溶片的优点是可以克服普通片对上消化道的
刺激作用，其不仅可以减少胃肠道，尤其是上消化道的不良反应，又可最大限度规避上消化
道对药物的损耗和酶解，增加其生物利用度。与普通片一样，二甲双胍肠溶片的给药方法也
为每日3次，不同的是肠溶片可在餐前0.5h给药，这种服用方法的优点在于当餐后血糖达高
峰时，药物浓度也相应较高，作用较强，即血药浓度曲线和血糖曲线较为吻合，较好地覆盖
了餐后血糖高峰期，从而达到有效的降糖作用。由于药物达峰浓度与血糖高峰一致，所以服
用二甲双胍肠溶片的患者依从性相对较好，尤其适用于胃肠功能不好或对二甲双胍普通片
引起的胃肠道不良反应不耐受的患者服用(参考：孔凡霞等人的《不同剂型二甲双胍对患者
治疗依从性的影响》，DOI:10.3969/j.issn.1672‑2809.2012.10.007)。

[0005] 研究显示，目前市场上的二甲双胍肠溶片虽然改善了胃肠道的不良反应，但却没有达到与原研药(普通片)生物等效的要求，也就是说疗效比原研药要差。主要原因是口服
盐酸二甲双胍肠溶片后，药片进入小肠才开始释放，15分钟内平均累积溶出度仅约40％，小
肠中吸收程度可能降低，且容易受到其他因素的影响。从理论上分析，盐酸二甲双胍肠溶片
容易出现生物不等效的情况。(参考：张丹等人的《盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等
效性再评价》，DOI:10.11669/cpj.2013.09.015)

[0006] 小肠由十二指肠、空肠、回肠组成，二甲双胍肠溶片虽然是在小肠崩解，但在小肠上部(十二指肠和空肠)为主要吸收部位，十二指肠长度20～25厘米，空肠长度大约是2米左
右，相比于回肠的5米长度，回肠占整个小肠长度的3/5，若口服盐酸二甲双胍肠溶片后，药
片进入小肠才开始释放，带来了以下问题：二甲双胍在小肠上部这个位置上停留和吸收时
间过短。进入药物吸收较差区域仍有部分药物未吸收。

[0007] 根据孙进主编的《口服药物吸收与转运》(第一版)第295页，人空腹的胃液pH通常为1～3，饮食后胃液pH可增至3～5，十二指肠pH升高至6左右，空肠和回肠pH为6～7。国外文
献《Influence of physicochemical properties on dissolution of drugs in the 
gastrointestinal tract》(Doi：10.1016/S0169‑409X(96)00487‑5)描述了胃肠道不同部
位的pH值，如下：

[0008] 在禁食状态下，健康人胃肠道上部不同部位的平均pH值

[0009]

[0010]

[0011] 在进食状态下，健康人胃肠道上部不同部位的平均pH值

[0012]位置 平均pH值
胃 4.9
十二指肠(中远端) 5.4
空肠 5.2～6.0
回肠 7.5

[0013] 根据《中国药典》2020年版二部要求，盐酸二甲双胍肠溶片仅关注在pH6.8缓冲液的条件下的释放情况，故无法保证药物在较低pH值的小肠部位有效释放。为了保证盐酸二
甲双胍肠溶片能在不同pH值小肠部位达到有效释放，盐酸二甲双胍肠溶片应该在pH4.5～
pH5.5介质中较快速释放，优选pH4.5～5.0介质较快速释放。

[0014] CN101978956A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法，其盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯、隔离衣层和肠溶衣层，其中，所述的片芯是由盐酸二甲双胍、糊精、羟丙纤
维素、硬脂酸镁、滑石粉及粘合剂制备而成；所述隔离衣层是由胃溶型薄膜包衣预混悬剂、
纯化水制成；所述肠溶衣层是由肠溶型薄膜包衣预混悬剂和纯化水制成。该盐酸二甲双胍
肠溶片不仅制备工艺复杂，而且仅研究pH值为6.8的模拟肠液(pH6.8磷酸盐缓冲液)中的释
放，因此，不能保证药物在较低pH值的小肠部位的释放吸收，药品疗效无法保证。

[0015] CN102357088A公开了一种盐酸二甲双胍肠溶片，该肠溶片包括片芯和肠溶包衣层，所述片芯由下列原料按重量比例制成：盐酸二甲双胍100份、聚维酮K30 3～5份、含聚维
酮K30为10％的75％乙醇水溶液8～12份、硬脂酸镁0.5～1.0份；所述肠溶衣层是由下列原
料按重量份比例制成：尤特奇L30D‑55100份、滑石粉10～30份、聚乙二醇4000 2～4份、4％
氢氧化钠溶液4～6份、纯化水80～120份。该盐酸二甲双胍片虽然在pH5.5～6.8范围内均有
比较好的体外释放行为，但在pH5.5缓冲液中释放有所降低，45min释放80％以上，释放速率
慢，不利于二甲双胍在小肠上端的吸收。

发明内容

[0016] 基于此，本发明的目的是提供一种盐酸二甲双胍肠溶片，其在pH4.5～5的条件下，可以快速释放，同时与原研药具有很好的生物等效性。

[0017] 具体方案如下；

[0018] 一种盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～570份、粘合剂5～40份、崩解剂0～30份和润滑剂1～
10份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5～40份、增塑剂0.5～
30份和抗粘剂1～10份；

[0019] 所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述肠溶材料为甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯和聚
醋酸乙烯邻苯二甲酸酯中的至少一种。

[0020] 在其中一些实施例中，所述片芯的原料中优选添加崩解剂，进一步优选所述崩解剂的重量份为5～25份。

[0021] 在其中一些实施例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲纤维素钠中的一种或几种。

[0022] 在其中一些实施例中，所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮；或者，所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物，所述粘合
剂为聚维酮，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。

[0023] 在其中一些实施例中，所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～550份、粘合剂10～30份、崩解剂10～25份和润滑剂2～6份；所述肠溶包衣层由包括
以下重量份的原料制备而成：肠溶材料10～35份、增塑剂1～25份和抗粘剂3～7份。

[0024] 在其中一些优选的实施例中，所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮。

[0025] 在其中一些实施例中，所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～550份、粘合剂20～30份、崩解剂10～25份和润滑剂2～6份；所述肠溶包衣层由包括
以下重量份的原料制备而成：肠溶材料20～35份、增塑剂1～5份和抗粘剂3～7份。

[0026] 在其中一些实施例中，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种。优选为柠檬酸三乙酯。

[0027] 在其中一些实施例中，所述抗粘剂为滑石粉。

[0028] 在其中一些实施例中，所述肠溶包衣层的原料还包括200～400份溶剂，其为乙醇或乙醇水溶液，优选为乙醇水溶液，进一步优选为40～90％乙醇水溶液，再进一步优选为
60％～80％的乙醇水溶液。

[0029] 在其中一些实施例中，所述润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或几种。

[0030] 在其中一些实施例中，所述片芯的原料还包括润湿剂，其为水、乙醇或乙醇水溶液。

[0031] 本发明的另一目的是提供一种上述的盐酸二甲双胍肠溶片的制备方法，包括以下步骤：

[0032] 将所述盐酸二甲双胍与粘合剂混合，加入润湿剂和润滑剂进行压片，制成片芯；

[0033] 将所述肠溶材料、增塑剂和抗粘剂用溶剂溶解，制成肠溶包衣液；将所述肠溶包衣液喷涂在所述片芯表面，制成盐酸二甲双胍肠溶片。

[0034] 在其中一些实施例中，所述压片为干法制粒压片、粉末直接压片或湿法制粒压片。优选地，所述压片为湿法制粒压片，进一步地，所述湿法制粒压片为将所述盐酸二甲双胍与
粘合剂混合后，加入润湿剂进行湿法制粒，再加入所述润滑剂压片。

[0035] 在其中一些实施例中，所述盐酸二甲双胍在混合前先粉碎，过100目筛。

[0036] 在其中一些实施例中，所述盐酸二甲双胍肠溶片的肠溶包衣增重4％～7％。

[0037] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0038] 基于盐酸二甲双胍的性质和吸收代谢特点，本发明的盐酸二甲双胍肠溶片中，控制肠溶材料为甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维
素酯或邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯，同时还控制粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或聚维
酮，再结合其他组分，尤其是控制崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲纤维素
钠，各组分相互配合，最终所得盐酸二甲双胍肠溶片的药物释放不仅符合《中国药典》2020
年版的要求，而且具有很好的pH选择性，药片在pH1～2溶液中2小时释放量低于10％，在
pH4.5～5的条件下，可以快速释放，并且释放度高，从而保证二甲双胍能在小肠上端充分吸
收，提高生物利用度，并且还保持与原研药具有很好的生物等效性，解决了现有市售盐酸二
甲双胍肠溶片与原研药生物不等效的问题。

[0039] 此外，本发明的盐酸二甲双胍肠溶片制备方法简单，适于工业化生产。

附图说明

[0040] 图1为实施例1～4所述制剂在酸和缓冲液介质中的溶出曲线；

[0041] 图2为实施例1～4所述制剂和市售品在pH4.5缓冲液中的溶出曲线；

[0042] 图3为实施例1～4所述制剂和市售品在pH5.0缓冲液中的溶出曲线；

[0043] 图4为原研品、实施例1所述制剂和市售品在比格犬体内的平均血药浓度‑时间曲线。

具体实施方式

[0044] 本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。

[0045] 除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实
施例的目的，不用于限制本发明。

[0046] 本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，
而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有
的其它步骤。

[0047] 在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在
B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

[0048] 本实施方式提供一种盐酸二甲双胍肠溶片，包括片芯和肠溶包衣层；所述片芯由包括以下重量份的原料制备而成：盐酸二甲双胍430～570份、粘合剂5～40份、崩解剂0～30
份和润滑剂1～10份；所述肠溶包衣层由包括以下重量份的原料制备而成：肠溶材料5～40
份、增塑剂0.5～30份和抗粘剂1～10份；

[0049] 所述粘合剂为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和聚维酮中的一种或几种；所述肠溶材料为甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯和邻
苯二甲酸聚醋酸乙烯酯中的至少一种。

[0050] 其中，在一些实施方式中，所述崩解剂的重量份为5～25份，进一步地，所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠和交联羧甲纤维素钠中的一种或几种。此时，崩解剂的加入可
以加快片芯的崩解和药物的释放，使药物吸收加快。

[0051] 在一些优选的实施方式中，所述肠溶材料为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，所述粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为交联聚维酮；或者，所述肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物，所述
粘合剂为聚维酮，所述崩解剂为羧甲淀粉钠。本发明的发明人在研究过程中发现，当控制肠
溶材料、粘合剂和崩解剂为上述特定的物质进行配合时，所制备得到的盐酸二甲双胍肠溶
片不仅在药典规定的缓冲液中的释放更快速，并且在pH4.5～5的条件下也明显释放更快，
在pH4.5～5.0缓冲液中释放85％以上只需15～30分钟。

[0052] 在一些优选的实施方式中，所述邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯的型号优选为HP‑50；所述甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物的型号优选为L30D‑55、所述甲基丙烯酸共聚物的型号
优选为L100‑55，选择以上型号的肠溶材料在pH5.0‑5.5中能更快速溶解，到达小肠后能更
快地溶解并释放药物。

[0053] 以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。

[0054] 以下实施例涉及的部分原料的来源如下：

[0055] 盐酸二甲双胍，购自江苏汉斯通药业有限公司；

[0056] 聚维酮，型号K29/32，购自亚什兰(ISP)；

[0057] 交联聚维酮，型号XL，购自亚什兰(ISP)；

[0058] 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯，型号HP‑50，购自信越化学工业株式会社；

[0059] 羟丙纤维素，型号EF，购自亚什兰(ISP)；

[0060] 甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物，型号L30D‑55，购自上海昌为医药辅料技术有限公司；

[0061] 羧甲淀粉钠，型号Type A，购自上海昌为医药辅料技术有限公司；

[0062] 甲基丙烯酸共聚物，型号L100‑55，购自Vikram thermo(India)Ltd；

[0063] 羟丙甲纤维素E5，购自亚什兰(ISP)；

[0064] 聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，购自卡乐康公司。

[0065] 实施例1

[0066] 盐酸二甲双胍肠溶片

[0067] 片芯处方：

[0068] 组成 用量(g)盐酸二甲双胍 500.0
聚维酮 27.5
交联聚维酮 16.5
硬脂酸镁 5.0
50％乙醇溶液 20‑30

[0069] 肠溶包衣液处方：

[0070]

[0071]

[0072] 制备方法：

[0073] 1)片芯制备：将盐酸二甲双胍粉碎过100目筛，备用。按处方量称取处方辅料，将盐酸二甲又胍、聚维酮K29/32置于湿法制粒机中混合均匀，加入适量50％乙醇水溶液制粒。置
于烘箱中干燥至水份小于3％，然后加入硬脂酸镁进行总混，压片制成片芯。

[0074] 2)肠溶包衣：将邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯溶解在70％乙醇水溶液中，再加放柠檬酸三乙酯、滑石粉制成肠溶包衣液。将片芯置于高效包衣机内，喷涂肠溶包衣液，包衣增
重4％～7％，制成盐酸二甲双胍肠溶片。

[0075] 实施例2

[0076] 盐酸二甲双胍肠溶片

[0077] 片芯处方：

[0078]组成 用量g
盐酸二甲双胍 500.0
羟丙纤维素 13.8
交联聚维酮 11
硬脂酸镁 5.2
纯化水 15‑30

[0079] 肠溶包衣液处方：

[0080] 组成 用量g甲基丙烯酸‑丙烯酸乙酯共聚物 21.4
丙二醇 1.27
滑石粉 2.15
60％乙醇水溶液 250.6

[0081] 参照实施例1制备方法。

[0082] 实施例3

[0083] 盐酸二甲双胍肠溶片

[0084] 片芯处方：

[0085] 组成 用量g盐酸二甲双胍 500.0
聚维酮 20.5
羧甲淀粉钠 11
硬脂富马酸钠 5.2
65％乙醇溶液 25‑40

[0086] 肠溶包衣液处方：

[0087]组成 用量g
甲基丙烯酸共聚物 30.3
柠檬酸三乙酯 2.39
滑石粉 4.09
80％乙醇水溶液 286.2

[0088] 参照实施例1制备方法。

[0089] 实施例4

[0090] 盐酸二甲双胍肠溶片

[0091] 片芯处方：

[0092]组成 用量g
盐酸二甲双胍 500.0
羟丙甲纤维素E5 11
甘露醇 21
硬脂酸镁 3
纯化水 10‑30

[0093] 肠溶包衣液处方：

[0094]

[0095]

[0096] 参照实施例1制备方法。

[0097] 效果测试

[0098] 1、在药典标准方法中释放效果测试

[0099] 根据《中国药典》(2020年版)二部盐酸二甲双胍肠溶片质量标准的溶出方法测定实施例1～4的释放曲线。

[0100] 照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法方法2)，以0.lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为100rpm，依法操作，经2h，测定溶出度。立即将转篮升出液面，随即将转篮
浸入磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml的溶出介质中，转速不变，继续测定溶出度。实施例1～4制
剂的释放曲线如图1所示(前2h为在酸介质溶出，在2h后为在碱缓冲液介质的溶出)。

[0101] 由图1可知，实施例1～4在酸中2h溶出度均不超过5％，在缓冲液中45min内均释放80％以上。说明本发明实施例1～4的制剂符合中国药典标准。其中，尤其是实施例1，在缓冲
液中15min左右就释放80％以上。

[0102] 2、在低pH值缓冲液中释放效果的测试

[0103] 照溶出度与释放度测定法(《中国药典》(2020版)通则0931第一法)，分别以pH4.5，pH5.0缓冲液为溶出介质，篮法100rpm，分别测定实施例1～4制剂和市售盐酸二甲双胍肠溶
片产品的溶出曲线。释放曲线如图2～3所示。

[0104] 由图2可知，在pH4.5缓冲液中实施例1～4均能在30min左右释放80％以上，其中，实施例1和实施例3在25min左右就能释放80％以上，具有很好的快速释放性能。实施例4中
缺少崩解剂(用甘露醇替代)，并选择羟丙甲纤维素E5作为粘合剂，在pH4.5中的快速释放性
能较差。而市售品在pH4.5中45min仅释放20～30％左右，快速释放性能最差。

[0105] 由图3可知，在pH5.0缓冲液中实施例1～4均能在15～30min释放85％以上。其中，实施例1在15min左右释放85％以上，具有很好的快速释放性能，其次是实施例3。实施例4中
缺少崩解剂(用甘露醇替代)，并选择羟丙甲纤维素E5作为粘合剂，在pH5.0中的快速释放性
能较差。而市售品在pH5.0中45min仅释放30％左右，快速释放性能最差。

[0106] 综上所述，本发明的实施例1～4的盐酸二甲双胍肠溶片在pH1～2溶液中2小时释放量低于10％，在pH4.5～5.5缓冲液中均能快速释放，45分钟内释放85％以上，优选地，如
实施例1和3在pH4.5～5.0缓冲液中30分钟内释放85％以上，甚至在pH5.0缓冲液中15分钟
内释放85％以上。

[0107] 3、体内生物利用度试验

[0108] 按三药物三周期交叉实验设计，6只比格犬分别空腹喂服原研品(格华止)盐酸二甲双胍片(A药)、本发明实施例1中所述盐酸二甲双胍肠溶片(B药)、市售盐酸二甲双胍肠溶
片(C药)，规格均为500mg。用HPLC法测定二甲双胍的血药浓度，用DAS2.1.1软件计算药代动
力学参数和相对生物利用度。

[0109] 6只健康比格犬被随机分为3组，每组2只，雌雄各半，于3个周期分别交叉服用A药、B药和C药，清洗期7d。比格犬在试验前禁食10h过夜，第2天清晨空腹喂服试验药品。试验药
品直接送至比格犬咽部，再用温水20mL灌服，剂量均为500mg。服药前采空白血，服药后
0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，10，12，24h于后肢静脉取血约4mL，置于肝素化离心
‑1
试管中，以3000r·min 离心10min，分离血浆，置于‑20℃冰箱中保存备测。

[0110] 血药浓度‑时间曲线见图4，主要药代动力学参数见表1。从图4和表1中结果可知，本发明盐酸二甲双胍肠溶片与原研品盐酸本甲双胍片(格华止)生物等效，而市售普通盐酸
二甲双胍肠溶片与原研品生物不等效。因此，与普通片相比，本发明能减少胃肠道的不良反
应；与目前市售肠溶片相比，本发明的生物利用度更高，并能满足与原研品生物等效的要
求。

[0111] 表1原研品、实施例1所述制剂和市售品在比格犬体内的主要药代动力学参数

[0112]

[0113]

[0114] 以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存
在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

[0115] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来
说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护
范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。