一种贝达喹啉药物制剂

摘要

本发明提供一种贝达喹啉药物制剂，包含贝达喹啉固体组合物和辅料，所述贝达喹啉固体组合物包含贝达喹啉或其药学上可接受的盐，酸化剂和粘合剂。本发明制得的贝达喹啉药物制剂旨在克服贝达喹啉溶出效果差的问题，其具有较好的溶出度，得到产品质量符合标准要求，适合工业大规模生产。

权利要求

1.一种贝达喹啉药物制剂，包含贝达喹啉固体组合物和辅料，所述贝达喹啉固体组合物包含贝达喹啉或其药学上可接受的盐，酸化剂和粘合剂，所述辅料选自稀释剂，崩解剂，润滑剂，其特征在于，所述贝达喹啉或其药学上可接受的盐的粒径d0.9为50μm以下，且贝达喹啉固体组合物中质量百分比60％以上的颗粒粒径为150μm以下；所述酸化剂选自富马酸，山梨酸和苹果酸中的一种或几种；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮中的一种或几种；所述稀释剂选自微晶纤维素，玉米淀粉，乳糖，预胶化淀粉中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述润滑剂选自滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，微粉硅胶中的一种或几种；并且，所述药物制剂的质量用量为：贝达喹啉或其药学上可接受的盐

100份，酸化剂25‑50份，粘合剂5‑15份，稀释剂80‑160份，崩解剂6‑18份，润滑剂3‑8份，其中贝达喹啉药学上可接受的盐的用量以贝达喹啉计算。

2.根据权利要求1所述的贝达喹啉药物制剂，其特征在于，所述贝达喹啉或其药学上可接受的盐的粒径d0.9为35μm以下，且贝达喹啉固体组合物中质量百分比80％以上的颗粒粒径为150μm以下。

3.根据权利要求1‑2任一所述的贝达喹啉药物制剂，其特征在于，所述贝达喹啉药学上可接受的盐是贝达喹啉富马酸盐。

4.一种制备权利要求1‑2任一所述贝达喹啉药物制剂的方法，其特征在于，包含制备贝达喹啉固体组合物的步骤：(1)将酸化剂和粘合剂加入含50～90％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

(2)向置于流化床的贝达喹啉或其药学上可接受的盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物。

5.根据权利要求4所述的贝达喹啉药物制剂的方法，其特征在于，将所述贝达喹啉固体组合物与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合压片得到贝达喹啉药物制剂。

说明书

一种贝达喹啉药物制剂

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗肺结核的药物制剂，具体的为贝达喹啉药物制剂，以及该药物制剂的制备方法。

背景技术

[0002] 富马酸贝达喹啉(Bedaquiline Fumarate)是由强生旗下子公司杨森药业研制开发的一种新型治疗耐多药结核病的药物。2012年12月，FDA批准富马酸贝达喹啉片在美国上市。目前该药品已在包括美国、欧洲、日本等全球多个国家上市销售。2016年11月，国家药品监督管理局(NMPA)批准富马酸贝达喹啉片在我国进口上市，该药品是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，作为联合治疗的一部分，适用于治疗成人(≥18岁)耐多药肺结核(MDR‑TB)，商品名为

[0003] 富马酸贝达喹啉的化学名为(1R,2S)‑1‑(6‑溴‑2‑甲氧基‑3‑喹啉基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑(1‑萘基)‑1‑苯基‑2‑丁醇富马酸盐(1:1)，结构式如下：

[0004]

[0005] 富马酸贝达喹啉为白色或类白色粉末，在水中几乎不溶，是难溶性药物，属BCSⅡ类，即低溶解性高渗透性药物，而此类药物溶出往往是吸收的限速过程。众所周知，药物的溶出是发挥治疗作用的前提，如何通过制剂技术提高富马酸贝达喹啉口服固体制剂溶出度，从而保证该产品有效地发挥其治疗作用，具有十分重要的意义和价值。

[0006] 对于难溶药物的制剂开发，研发人员一般根据具体化合物的性质，选择将其制备成固体分散体或加入表面活性剂增加其溶解性。然而制备成固体分散体需增加操作步骤且对设备要求较高，而表面活性剂对富马酸贝达喹啉溶出影响极微，因此，如何克服富马酸贝达喹啉水溶性差的缺点，得到一种溶出度好，制备工序简单，产品质量均一的药物制剂是需要亟待解决的问题。

发明内容

[0007] 本发明提供一种贝达喹啉药物制剂，旨在克服贝达喹啉溶出效果差的问题。本发明制得的贝达喹啉药物制剂具有较好的溶出度，得到产品质量符合标准要求，适合工业大规模生产。

[0008] 一种贝达喹啉药物制剂，其包含贝达喹啉固体组合物和辅料，所述贝达喹啉固体组合物包含贝达喹啉或其药学上可接受的盐，酸化剂和粘合剂。

[0009] 所述贝达喹啉固体组合物的质量用量为：贝达喹啉或其药学上可接受的盐100份，酸化剂25‑50份，粘合剂5‑15份，其中贝达喹啉药学上可接受的盐的用量以贝达喹啉计算。

[0010] 所述贝达喹啉药学上可接受的盐是贝达喹啉富马酸盐。

[0011] 其中，所述酸化剂选自富马酸，山梨酸和苹果酸中的一种或几种。所述粘合剂选自羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚维酮中的一种或几种。

[0012] 本发明公开的贝达喹啉或其药学上可接受的盐的粒径d0.9在50微米以下，并且贝达喹啉固体组合物中质量百分比60％以上的颗粒粒径为150μm以下。更优选的，所述贝达喹啉或其药学上可接受的盐的粒径为d0.9为35μm以下，并且贝达喹啉固体组合物中质量百分比80％以上的颗粒粒径为150μm以下。

[0013] 本发明公开的贝达喹啉药物制剂，所述药物制剂的质量用量为：贝达喹啉或其药学上可接受的盐100份，酸化剂25‑50份，粘合剂5‑15份，稀释剂80‑160份，崩解剂6‑18份，润滑剂3‑8份，其中贝达喹啉药学上可接受的盐的用量以贝达喹啉计算。

[0014] 其中，所述稀释剂选自微晶纤维素，玉米淀粉，乳糖，预胶化淀粉中的一种或几种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂选自滑石粉，硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，微粉硅胶中的一种或几种。

[0015] 本发明还公开了制备上述贝达喹啉药物制剂的方法。特别的，本发明公开了制备贝达喹啉固体组合物的步骤：

[0016] (1)将酸化剂和粘合剂加入含50～90％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0017] (2)向置于流化床的贝达喹啉或其药学上可接受的盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物。

[0018] 将上述贝达喹啉固体组合物与稀释剂，崩解剂和润滑剂混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0019] 本发明提供了一种制备方法简单，溶出度高的贝达喹啉药物制剂，该制剂中包含贝达喹啉固体组合物。贝达喹啉固体组合物是包含贝达喹啉或其药学上可接受的盐和弱酸性辅料(即酸化剂)、粘合剂的药物颗粒，采用弱酸性辅料包裹贝达喹啉或其药学上可接受的盐形成药物颗粒，将该药物颗粒与其它辅料制得贝达喹啉药物制剂能显著提高溶出效果，增加其生物利用度。在一些实施例中，采用弱酸性辅料和不加弱酸性辅料包裹同批次的贝达喹啉富马酸盐分别制得贝达喹啉固体组合物，再加入相同的其它辅料压片，溶出实验结果表明用弱酸性辅料包裹的制剂溶出效果较好。

[0020] 特别的，在一些实施例中，当所述贝达喹啉或其药学上可接受的盐的粒径d0.9在35μm以下，并且贝达喹啉固体组合物中质量百分比80％以上的颗粒粒径为150μm以下时，贝达喹啉制剂溶出速度快，溶出度效果更好。

具体实施方式

[0021] 实施例1

[0022]

[0023] 制备方法：

[0024] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0025] (i)将富马酸和羟丙甲纤维素加到220mL含80％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0026] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为38μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为60％(w/w)。

[0027] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0028] 将上述贝达喹啉固体组合物与乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0029] 实施例2

[0030]

[0031] 制备方法：

[0032] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0033] (i)将山梨酸和羧甲基纤维素钠加入240mL含50％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0034] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为50μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为63.6％(w/w)。

[0035] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0036] 将上述贝达喹啉固体组合物与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0037] 实施例3

[0038]

[0039]

[0040] 制备方法：

[0041] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0042] (i)将苹果酸和羟丙基纤维素加入250mL含70％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0043] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为46μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为68.9％(w/w)。

[0044] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0045] 将上述贝达喹啉固体组合物与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0046] 实施例4

[0047]

[0048] 制备方法：

[0049] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0050] (i)将富马酸，山梨酸，聚维酮和羟丙基纤维素加入200mL含80％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0051] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为40μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为72.4％(w/w)。

[0052] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0053] 将上述贝达喹啉固体组合物与乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0054] 实施例5

[0055]

[0056] 制备方法：

[0057] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0058] (i)将富马酸，苹果酸，羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素加入250mL含50％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0059] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为45μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为76.5％(w/w)。

[0060] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0061] 将上述贝达喹啉固体组合物与乳糖、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠和滑石粉混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0062] 实施例6

[0063]

[0064] 制备方法：

[0065] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0066] (i)将富马酸和羟丙甲纤维素加入150mL含90％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0067] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为35μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为80.3％(w/w)。

[0068] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0069] 将上述贝达喹啉固体组合物与乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0070] 实施例7

[0071]

[0072]

[0073] 制备方法：

[0074] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0075] (i)将山梨酸和羧甲基纤维素钠加入150mL含60％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0076] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为23μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为86.6％(w/w)。

[0077] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0078] 将上述贝达喹啉固体组合物与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0079] 实施例8

[0080]

[0081] 制备方法：

[0082] (1)贝达喹啉固体组合物的制备：

[0083] (i)将苹果酸和羟丙基纤维素加入200mL含50％乙醇比例的乙醇水溶液中溶解制成混合溶液；

[0084] (ii)向置于流化床中的粒径d0.9为18μm的贝达喹啉富马酸盐中，喷雾加入上述混合溶液，制粒，干燥，整粒得贝达喹啉固体组合物，其中，该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为82.5％(w/w)。

[0085] (2)贝达喹啉制剂的制备：

[0086] 将上述贝达喹啉固体组合物与微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和硬脂富马酸钠混合压片即得到所述贝达喹啉药物制剂。

[0087] 对比实施例

[0088]

[0089] 制备方法：

[0090] 1.处方1、3和5的制备方法同实施例1，其中该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为60％(w/w)。

[0091] 2.处方2、4和6的制备方法是将贝达喹啉富马酸盐、乳糖、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，通过直接压片法进行压片，其中该固体组合物中颗粒粒径小于150μm的重量比例为60％(w/w)。

[0092] 溶出度考察

[0093] 取实施例1‑8和对比处方1‑6制得的样品，以0.01mol/L盐酸溶液作为溶出介质，照溶出度测定法(浆法)，转速为每分钟50转，于5、10、15、20、30、45和60min取溶出液进行HPLC测定，实验结果如下：

[0094]

[0095] 由上述实验结果可知，本发明实施例中贝达喹啉富马酸盐与酸化剂和粘合剂形成贝达喹啉固体组合物，再与其他辅料混合压片能够明显提高贝达喹啉富马酸盐的溶出度。并且，当贝达喹啉可药用盐的粒径d0.9为35μm以下，且贝达喹啉固体组合物中80％w/w以上粒度为150μm以下时，溶出度效果更好。