具有抑菌效果的Cu-二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方法和应用

摘要

本发明提供了一种具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方法和应用，所述Cu‑二甲双胍配合物具有式Ⅰ所示结构。本发明通过盐酸二甲双胍与CuSO4·5H2O精准定位的配位作用构建了新型的三维Cu‑二甲双胍配合物。本发明对盐酸二甲双胍和Cu‑二甲双胍配合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等)的抑菌活性进行了评价。研究表明，盐酸二甲双胍不具有抑菌活性，将其与CuSO4·5H2O配位后形成的Cu‑二甲双胍配合物，获得了良好的抑菌活性。本发明实现了化合物抑菌活性从无到有的转变。本申请提供的Cu‑二甲双胍配合物能显著改善现有抗生素存在的耐药性问题，具有较高的安全性。

权利要求

1.一种具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，具有式Ⅰ所示结构：

2.具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，其特征在于，所述晶体的晶胞参数为：α＝90°；β＝98.1510(10)°；γ＝90°；

所述Cu‑二甲双胍配合物具有式Ⅰ所示结构：

3.一种权利要求2所述的具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体的制备方法，包括以下步骤：A)提供盐酸二甲双胍的醇溶液；

B)采用三乙胺调节盐酸二甲双胍醇溶液的pH值为5～7；

C)将CuSO4·5H2O水溶液滴加至调节pH后的盐酸二甲双胍醇溶液中，过滤，静置，得到Cu‑二甲双胍配合物晶体。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍的醇溶液中，盐酸二甲双胍的质量浓度为8.28～49.68mg/mL；所述CuSO4·5H2O水溶液中，CuSO4·5H2O的质量浓度为12.5～150mg/mL。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍和CuSO4·5H2O的摩尔比为2:1～1:4。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸二甲双胍的醇溶液为盐酸二甲双胍的甲醇溶液或盐酸二甲双胍的乙醇溶液。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述静置的温度为室温。

8.权利要求1所述的具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，或权利要求2所述的具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，或权利要求3～6任一项所述的制备方法制备的Cu‑二甲双胍配合物晶体在制备抑菌剂中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述抑菌剂为抑制革兰氏阴性菌抑菌剂、抑制革兰氏阳性菌抑菌剂中的一种或多种。

10.一种抑菌剂，包括权利要求1所述的具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，或权利要求2所述的具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，或权利要求3～7任一项所述的制备方法制备的Cu‑二甲双胍配合物晶体。

说明书

具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方

法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方法和应用。

背景技术

[0002] 在过去的几十年里，金属‑药物配合物合成的发展引起了人们的广泛关注。金属‑药物配合物因其动态性而显示出结构的高度多样性，金属离子与生物活性配体的配位在许多领域的广泛应用，激发了人们对其结构和药用活性的极大兴趣。

[0003] 目前，金属‑药物配合物的研究主要集中在抗癌、抗病毒活性和改变游离药物的生物学和药理学特性等方面，而在抑菌活性方面报道较少，若选取恰当的药物作为配体，引入金属离子使其产生抑菌活性，将是极具优势的解决方案。

发明内容

[0004] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方法和应用，制备的Cu‑二甲双胍配合物具有良好的抑菌活性。

[0005] 盐酸二甲双胍，近几十年一直作为一种用于治疗非依赖型糖尿病的一线药物，具有安全性高的特点，本发明将其作为配体引入金属离子，实现环状金属‑药物配合物的精准定位合成，并使分子间通过氢键作用形成三维结构，实现了抑菌活性，这方面的研究尚未见报道。

[0006] 具体的，本发明提供了一种具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，具有式Ⅰ所示结构：

[0007]

[0008] 本发明提供了一种具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，所述晶体的晶胞参数为：

[0009]

[0010] α＝90°；β＝98.1510(10)°；γ＝90°。

[0011] 本发明提供的上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体为单斜晶系，中心空间群P21/n。

[0012] 所述Cu‑二甲双胍配合物晶体的晶体结构如图1所示，盐酸二甲双胍与CuSO4·5H2O通过配位作用，形成环状的金属‑药物配合物。

[0013] 所述Cu‑二甲双胍配合物通过Cu‑O…O‑S的氢键作用形成Z字形1D链状结构，如图2所示。

[0014] 所述1D链状结构在N…O…N的氢键作用下形成3D结构，如图3所示。

[0015] 本发明提供了上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体的制备方法，包括以下步骤：

[0016] A)提供盐酸二甲双胍的醇溶液；

[0017] B)采用三乙胺调节盐酸二甲双胍醇溶液的pH值为5～7；

[0018] C)将CuSO4·5H2O水溶液滴加至调节pH后的盐酸二甲双胍醇溶液中，过滤，静置，得到Cu‑二甲双胍配合物晶体。

[0019] 本发明优选的，所述盐酸二甲双胍的醇溶液可以为盐酸二甲双胍的甲醇溶液或乙醇溶液。

[0020] 本发明优选的，所述盐酸二甲双胍的醇溶液中，盐酸二甲双胍的质量浓度为8.28～49.68mg/mL；进一步优选为13.25～33.12mg/mL。

[0021] 本发明优选的，所述CuSO4·5H2O水溶液中，CuSO4·5H2O的质量浓度为12.5～150mg/mL，进一步优选为25～100mg/mL。

[0022] 本发明优选的，采用三乙胺调节盐酸二甲双胍醇溶液的pH值为6。

[0023] 本发明优选的，所述盐酸二甲双胍和CuSO4·5H2O的摩尔比为2:1～1:4；进一步优选为1:1～1:2。

[0024] 本发明优选的，所述静置的温度为室温。

[0025] 本发明制备得到的Cu‑二甲双胍配合物晶体为蓝色块状晶体。

[0026] 本发明提供了上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，或上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，或上述制备方法制备的Cu‑二甲双胍配合物晶体在抑菌领域中的应用。

[0027] 本发明优选的，所述抑菌领域为抑制革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌中的一种或多种。

[0028] 在本发明的一些具体实施例中，所述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，或上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，或上述制备方法制备的Cu‑二甲双胍配合物晶体可应用于抑制金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、无乳链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门菌、嗜水气单胞菌中的一种或多种。

[0029] 本发明提供了一种抑菌剂，包括上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物，或上述具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物晶体，或上述制备方法制备的Cu‑二甲双胍配合物晶体。

[0030] 本发明通过盐酸二甲双胍与CuSO4·5H2O精准定位的配位作用构建了一种新型的三维Cu‑二甲双胍配合物。本发明对盐酸二甲双胍和所述Cu‑二甲双胍配合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等)的抑菌活性进行了评价。经研究表明，盐酸二甲双胍自身不具有抑菌活性，将其与CuSO4·5H2O配位后形成的Cu‑二甲双胍配合物，获得了良好的抑菌活性。本发明实现了化合物抑菌活性从无到有的转变。

[0031] 抗生素药物的广泛使用是耐药菌的产生重要原因，同时导致肉类食品、环境的抗生素残留问题。与大多抑菌药物依靠破坏细菌的细胞膜、细胞壁等方式产生抑菌作用的抑菌机制不同，本申请提供的Cu‑二甲双胍配合物中，Cu金属元素利用氧化还原作用产生抑菌作用，能显著改善现有抗生素存在的耐药性的问题。同时，Cu是一种生物相关物质，是生命活动基础元素；二甲双胍经多年临床实践是具有安全性的药物。因此，本申请提供的Cu‑二甲双胍配合物作用于生物体具有较高的安全性。

附图说明

[0032] 图1为本发明提供的Cu‑二甲双胍配合物晶体的晶体结构示意图；

[0033] 图2为本发明提供的Cu‑二甲双胍配合物的1D链状结构示意图；

[0034] 图3为本发明提供的Cu‑二甲双胍配合物的3D结构示意图。

具体实施方式

[0035] 为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的具有抑菌效果的Cu‑二甲双胍配合物、其晶体结构以及制备方法和应用进行详细描述。

[0036] 下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。

[0037] 实施例1

[0038] 盐酸二甲双胍配体(165.63mg，10mmol)溶解于10mL甲醇溶液中，三乙胺调节pH至6，CuSO4·5H2O(500mg,20mmol)溶解于10mL水溶液中，在磁力搅拌条件下，将CuSO4·5H2O水溶液缓慢滴加至盐酸二甲双胍溶液中，继续搅拌30min并过滤，置于室温条件下，2周后蓝色块状晶体析出。

[0039] 得到的Cu‑二甲双胍配合物的晶胞参数为：α＝90°；β＝98.1510(10)°；γ＝90°。

[0040] 实施例2

[0041] 盐酸二甲双胍配体(248.40mg，15mmol)溶解于10mL甲醇溶液中，三乙胺调节pH至6，CuSO4·5H2O(750mg,30mmol)溶解于10mL水溶液中，在磁力搅拌条件下，将CuSO4·5H2O水溶液缓慢滴加至盐酸二甲双胍溶液中，继续搅拌30min并过滤，置于室温条件下，2周后蓝色块状晶体析出，为Cu‑二甲双胍配合物。

[0042] 得到的Cu‑二甲双胍配合物的晶胞参数为：α＝90°；β＝98.1510(10)°；γ＝90°。

[0043] 实施例3

[0044] 盐酸二甲双胍配体(496.80mg，30mmol)溶解于10mL甲醇溶液中，三乙胺调节pH至6，CuSO4·5H2O(500mg,20mmol)溶解于10mL水溶液中，在磁力搅拌条件下，将CuSO4·5H2O水溶液缓慢滴加至盐酸二甲双胍溶液中，继续搅拌30min并过滤，置于室温条件下，2周后蓝色块状晶体析出，为Cu‑二甲双胍配合物。

[0045] 得到的Cu‑二甲双胍配合物的晶胞参数为：α＝90°；β＝98.1510(10)°；γ＝90°。

[0046] 实施例4

[0047] 测定Cu‑二甲双胍配合物对七种细菌的最小抑菌浓度(MIC)，考察其抑菌效果，并与盐酸二甲双胍配体进行对比。七种细菌分别为：金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、无乳链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门菌、嗜水气单胞菌。

[0048] 将活化后的菌种接种于培养基中并培养24h，调整菌浓度为108CFU/mL‑1。配制浓度‑1为2048μg·mL 的Cu‑盐酸二甲双胍配合物溶液备用。以2倍稀释法稀释配合物溶液，使其最‑1
终浓度为1024、512、256、128、64.0、48.0、32.0、16.0、8.0、4.0ug mL ，分别加入96孔板中，与同浓度盐酸二甲双胍作对比，37℃恒温培养14h，无菌生长的孔为最小抑菌浓度，重复3次。

[0049] 抑菌浓度及MIC如表1所示。

[0050] 表1 Cu‑盐酸二甲双胍配合物的抑菌浓度及MIC值

[0051]

[0052] 以上实施例可以看出，盐酸二甲双胍自身不具有抑菌活性，本申请采用CuSO4·5H2O和盐酸二甲双胍配位，制备得到的Cu‑二甲双胍配合物具备抑菌活性。

[0053] 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。