前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用转让专利
申请号 : CN202010708323.1
文献号 : CN111909105B
文献日 : 2021-09-28
发明人 : 周志军 , 刘楠 , 陈跃 , 陈环宇 , 孙占良 , 赵岩 , 冯悦 , 刘洋
申请人 : 西南医科大学附属医院 , 周志军
摘要 :
权利要求 :
1.一种如式Ⅰ所示的前列腺特异性膜抗原抑制剂,,其中X为1~5的整数;Z为氢和卤素。
2.根据权利要求1所标的前列腺特异性膜抗原抑制剂,其特征在于,Z为I。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物的金属标记物,其特征在于,其结构如式Ⅱ所示,
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,其中,M= Ga, Lu, Ac,Cu。
4.权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:步骤1.化合物S与化合物R1偶联反应生成化合物S‑1;
步骤2.化合物S‑1脱保护反应生成化合物S‑2;
步骤3.化合物S‑2与化合物R2经取代反应生成化合物S‑3;
步骤4.化合物S‑3与化合物R3经缩合反应生成化合物S‑4;
步骤5.化合物S‑4经还原反应生成化合物S‑5;
步骤6.化合物S‑5与化合物R4经缩合反应生成化合物S‑6;
步骤7.化合物S‑6脱保护反应,得到式Ⅰ化合物;
反应路线如下所示:
5.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,化合物S与化合物R1的摩尔比为:0.5~1.5;
化合物S‑2与化合物R2的摩尔比为:0.8~2.0;
化合物S‑3与化合物R3的摩尔比为:0.5~2.0;
化合物S‑5与化合物R4的摩尔比为:0.5~1.0。
6.根据权利要求4所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤1中,化合物S与化合物R1在碱性溶剂中偶联反应;
或/和所述步骤2中,化合物S‑1在催化剂条件下脱保护反应生成化合物S‑2;
或/和所述步骤3中,化合物S‑2与化合物R2碱性有机溶剂中取代反应;
或/和所述步骤4及步骤6的缩合反应均在碱性溶剂中进行;
或/和所述步骤5中,化合物S‑4与水合肼反应生成S‑5;
或/和所述步骤7中,化合物S‑6在酸性条件下脱去tBu基团得到式I化合物。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤1中偶联反应所用偶联剂为三光气,其与化合物S的摩尔比为:1.0~2.0。
8.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤2中催化剂为Pd/C催化剂,其用量为化合物S‑1摩尔数的1.25~20.50%。
9.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤4和步骤6的缩合反应所用缩合剂均为多肽缩合剂;其用量为:步骤4中缩合剂用量为化合物S‑3摩尔数的
0.2~1.0;步骤6中缩合剂用量为化合物S‑5摩尔数的0.2~1.0。
10.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤5中水合肼的用量为化合物S‑4质量的5~20倍。
11.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤1、步骤4、步骤
6中的碱为有机碱。
12.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤3中的碱为无机碱。
13.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤7中的酸为无机酸。
14.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤1中所用溶剂为非质子极性溶剂。
15.根据权利要求14所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤1中的非质子极性溶剂包括DMF,二氯甲烷,三氯甲烷中的任意一种或几种。
16.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤2中的有机溶剂为非质子极性溶剂。
17.根据权利要求16所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤2中的非质子极性溶剂包括乙酸乙酯,二氯甲烷,三氯甲烷中的任意一种或几种。
18.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤3、步骤4、步骤
6中所用溶剂均为非质子极性溶剂。
19.根据权利要求18所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤3、步骤4、步骤6中的非质子极性溶剂均包括DMF,二甲基亚砜中的任意一种或几种。
20.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤5中所用的溶剂为质子性溶剂。
21.根据权利要求20所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤5中的质子性溶剂包括水合肼,乙醇,甲醇中的任意一种或几种。
22.根据权利要求6所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤7中的溶剂为极性溶剂。
23.根据权利要求22所述的式I化合物的制备方法,其特征在于,步骤7中的溶剂包括四氢呋喃,1,4‑二氧六环,二氯甲烷,三氯甲烷中的任意一种或几种。
24.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤1的反应温度为0℃~45℃,反应时间为2‑48小时;
步骤2中的反应温度为室温,反应时间为2‑48小时;
步骤3中的反应温度为20℃~120℃,反应时间为2‑48小时;
步骤4中的反应温度为20℃~120℃,反应时间为2‑48小时;
步骤5中的反应温度为60℃~120℃,反应时间为2‑48小时;
步骤6中的反应温度为20℃~120℃,反应时间为2‑48小时;
步骤7中的反应温度为室温。
25.根据权利要求3所述的式I化合物的金属标记物的制备方法,其特征在于,式I化合物与放射性金属盐反应,生成式I化合物的金属标记物式Ⅱ化合物,其反应式为:
26.根据权利要求25所述的式I化合物的金属标记物的制备方法,其特征在于,反应体系的pH值为3.5~10.0,所述反应温度为60~95℃,反应时间为5~30min。
27.根据权利要求26所述的式I化合物的金属标记物的制备方法,其特征在于,反应体系中还包括稳定剂。
28.根据权利要求27所述的式I化合物的金属标记物的制备方法,其特征在于,所述稳定剂选自乙醇、维生素C、酪氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、龙胆酸中的任意一种或几种。
29.式I所示的化合物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
30.式I化合物的金属标记物在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物中的应用。
说明书 :
前列腺特异性膜抗原抑制剂、其金属标记物及制法和应用
技术领域
背景技术
达国家中,前列腺癌在男性恶行肿瘤的发生率中排名第一的肿瘤,且前列腺癌易发生生化
复发和骨转移、淋巴结转移等,一旦发生转移,传统的放疗和化疗效果非常有限(Chatalic
KLS,Konijnenberg M,Nonnekens J,et al.,Theranostics,2016,6,104‑117)。
在明显相关性(Sweat SD,Pacelli A,Murphy GP,et al.,Urology,1998,52:637–40)。PSMA
是前列腺癌显像和核素内放射治疗的最佳靶点。靶向PSMA的核素标记小分子抑制剂主要集
中在脲基类。以放射性核素连接靶向模块的核素配体治疗近年展现很高的治疗潜力。特别
177 177
是以核素 Lu为代表的 Lu‑PSMA‑617(Rahbar K,Schmidt M,Heinzel A,al et.,J Nucl
177
Med.2016,57,1334‑1338)和 Lu‑PSMA‑I&T(Okamoto S,Thieme A,Allmann J,et al.,J
Nucl Med.2017,58,445‑450)已经进行了广泛的临床研究,在提高患者生存率、改善患者生
存质量的同时,仅表现出短暂且轻微的副作用如口渴、贫血、恶心等。
得高内化率和高摄取率并且代谢特性合适的放射性药物是PSMA配体治疗药物研究的重要
177
途经。 Lu标记的PSMA‑617和PSMA‑I&T药物仍然存在细胞内化率和细胞摄取率不足的问题
177
(摄取率20%左右,内化率不足10%),仍有较大提升空间。另外,目前尚没有一个 Lu‑PSMA
的放射性治疗药物获得批准用于临床(均在临床研究阶段)。
环多胺DOTA,其标记条件往往95℃左右,标记时间在30分钟左右,温度较高,对靶向基团的
高温耐受性提出较大的挑战,特别是靶向基团为抗体等大分子结构更是这样(
Bauder‑Wüst U, M,et al.,J Med Chem.2016;59(5):1761‑1775)。连接基团方面,在
225 177
药物设计中通常用来控制药物的代谢性质, Ac‑PSMA‑617和 Lu‑PSMA‑617采用了氨基己
177
酸,而 Lu‑PSMA‑I&T所采用的连接基团则要复杂得多;靶向基团方面,目前进入临床阶段
的PSMA小分子抑制采用Lys‑Urea‑GLu结构片段的二肽居多,其中赖氨酸支链氨基通常直接
和连接基团以酰胺键相连,而该支链修饰及其特性之间构效关系则尚待建立。由于靶向基
团和PSMA酶结合具有空间选择性,即使对抑制剂的极小的结构修饰也可能导致抑制剂的亲
和性极大变化。因此,分析现有PSMA抑制剂结构特征,设计合成结构新颖、摄取率较高和代
谢性质合理的PSMA小分子抑制剂是当前PSMA靶向药物的重要研究方向。
发明内容
的诊断、分期、疗效评估领域。
68 177 64 225
饰的赖氨酸、脲基和谷氨酸为PSMA靶向部分,大环多胺羧酸为 Ga、 Lu、Cu和 Ac的螯合
基团,脂肪胺为连接基团。结构新颖,理化性质稳定,用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估
和治疗领域。
和谷氨酸构成。其中4‑氢/卤素苯甲酸修饰的赖氨酸、脲基和谷氨酸为PSMA靶向部分,放射
68
性金属M标记为该药物的显像功能模块或治疗功能模块、脂肪胺为连接基团。当M= Ga或
64 177 225
Cu时,放射性金属M标记为该药物的显像功能模块;当M= Lu或 Ac时,核素M标记为该药
物的治疗功能模块。该标记物结构新颖,理化性质稳定,标记率高,PSMA高表达细胞摄取高,
荷瘤鼠显像清晰,可用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估等显像和治疗领域。
0.2~1.0。
癌动物模型中显像清晰,靶/非靶比值高,可用于临床前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治
疗。
附图说明
具体实施方式
议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产
品。
14.2mmol)和三乙胺(1.44g,14.2mmol)。该混合物在室温条件下搅拌16小时。TLC跟踪反应,
反应混合物倒入200mL冰水中,并用乙酸乙酯(3×60mL)萃取,盐水洗涤3遍后,无水硫酸钠
干燥两小时。减压条件下旋蒸除掉有机溶剂,再用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:
1)获得黄色油状化合物7.5g,产率:59.4%。
C。收集滤液,在减压条件下蒸馏除掉乙酸乙酯,获得的油状液体过硅胶柱(流动相:石油醚/
乙酸乙酯=1/1)深绿色油状物2.7g,产率:86.1%。
时。反应完毕,反应混合物倒入冰水中,用乙酸乙酯萃取并用饱和食盐水洗涤3次。有机相用
无水硫酸钠干燥两小时。过滤除掉干燥剂后,有机相减压条件下浓缩后,再用硅胶柱纯化
(石油醚/乙酸乙酯=1:1)后获得黄色固体产物2.8g,产率:77.7%。
7.26mmol),室温条件下搅拌16小时。反应完毕,反应液倒入到冰水中,并用二氯甲烷萃取,
饱和食盐水洗涤3次,有机相用无水硫酸钠干燥两小时。过滤除掉硫酸钠,收集有机相,减压
条件下蒸馏除掉有机溶剂,再用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇=30:1)获得黄色油状液
体2.2g,产率:73.2%。
和乙醇,再用硅胶层析柱纯化产物(二氯甲烷/甲醇=10;1)获得黄色固体0.89g,产率:
51.7%。
入S‑5‑3(0.60g,0.75mmol)和DIPEA(185mg,1.43mmol)后室温条件下搅拌过夜。反应完毕
后,将反应液倒入冰水中,再用二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗涤3遍后有机相用无水硫酸钠
干燥两小时,过滤收集滤液。滤液在减压条件下蒸馏除掉溶剂后,再用硅胶柱层析(二氯甲
烷/甲醇=20/1)后获得白色固体产物0.50g,产率:47.2%。
后,在减压条件下浓缩后再用制备高效液相色谱纯化后获得最终产物白色固体115mg,产
率:39.1%。
(0.05%TFA):水(0.05%),其中乙腈10分钟内从5%升至100%,且在100%出等度淋洗10分
+ + 1
钟)。[M+H ]=1093.3,[M+2H]=547.2,H NMR(δ):1.424(2H,m),1.499‑1.723(7H,m),
1.739(3H,t),1.923(3H,m),2.169(1H,m),2.452(4H,m),3.108‑3.252(15H,m),3.448‑
3.525(7H,m),3.800(6H,m),3.983(1H,m),4.216‑4.329(2H,m),7.175(2H,d),7.839(2H,
d)。
再加入式I化合物(20μL,20μg),混匀后再加入 GaCl3高纯盐酸溶液(12mCi,4mL,0.05mol/
L),加热至65℃反应10分钟,过C18 lighting反相柱,生理盐水洗涤并收集为废液。再用
50%的医用酒精(1mL)洗涤反相柱,0.85%生理盐水(8mL)洗涤,收集洗涤液,测量其高效液
相色谱(乙腈/水,15分钟内乙腈10%到90%,水和乙腈均含有0.1%三氟乙酸),产品放射性
峰保留时间9.93min,标记率:99%。
(0.1%TFA):水(0.1%),其中乙腈15分钟内从10%升至90%,且在90%处等度淋洗10分钟。
再加入前体式I(10μL,10μg),混匀后再加入 LuCl3高纯盐酸溶液(5μL,0.04mol/L的高纯
盐酸,比活度1mCi/μL),加热至65℃反应10分钟,过C18 lighting反相柱,盐水洗涤并收集
为废液。再用50%的医用酒精(0.2mL)洗涤反相柱,0.85%生理盐水(2mL)洗涤,收集洗涤
液,测量其高效液相色谱(乙腈/水,15分钟内乙腈10%到90%,水和乙腈均含有0.1%三氟
乙酸),产品放射性峰保留时间9.78min,标记率:98.85%。
(0.1%TFA):水(0.1%),其中乙腈15分钟内从10%升至90%,且在90%处等度淋洗10分钟。
条件下加热5分钟,停止加热,向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18小柱,并用5mL无菌
注射用水洗涤柱子,收集为废液。C18柱再用0.5mL 50%的医用酒精淋洗,再用8mL无菌注射
用水洗涤柱子,其中酒精洗涤液和8mL无菌注射用水收集为产品,抽取10mL的产品液用放射
性高效液相色谱法检测放化纯度。
CuCl2储备液(1mL,37.7MBq)。在金属浴中预热至95℃后,将上述反应体系放置入金属加热
浴,95℃条件下加热10分钟,停止加热,向反应液中加入2mL无菌注射用水。过C18小柱,并用
5mL无菌注射用水洗涤柱子,收集为废液。C18柱再用0.5mL 50%的医用酒精淋洗,再用8mL
无菌注射用水洗涤柱子,其中酒精洗涤液和8mL无菌注射用水收集为产品,抽取10mL的产品
液用放射性高效液相色谱法测定放化纯度。
情况。
纯。因此,Ga‑式I标记物在PBS中稳定性良好。
Ga‑式I的放化纯 98.6%±0.6% 98.4%±0.5% 97.8%±0.7%
品加入50μL的乙腈,震荡沉淀,离心后,取上清液10μL,采用放射性高效液相色谱检测样品
的放化纯。
纯。因此,Ga‑式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
Ga‑式I的放化纯 98.2%±1.1% 97.1%±0.9% 94.6%±1.1%
情况。
纯。因此, Ac‑式I标记物在PBS中稳定性良好。
Ac‑式I的放化纯 98.8%±1.4% 97.9%±1.1% 97.6%±0.9%
震荡沉淀,离心后,取上清液10μL,采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
纯。因此, Ac‑式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
Ac‑式I的放化纯 98.2%±1.1% 97.1%±0.9% 95.2%±1.1%
情况,检测其产品的放化纯。
纯。因此,Cu‑式I标记物在PBS中稳定性良好。
Cu‑式I的放化纯 98.4%±1.9% 97.8%±1.5% 97.6%±1.2%
震荡沉淀,离心后,取上清液10μL,采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
纯。因此,Cu‑式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
64
Cu‑式I的放化纯 97.9%±1.3% 96.4%±1.2% 95.3%±1.3%
此, Lu‑式I标记物在PBS中稳定性良好。
177
Lu‑式I的放化纯 99.1%±1.0% 98.2%±0.9% 97.4%±0.9%
的乙腈,震荡沉淀,离心后,取上清液10μL,采用放射性高效液相色谱检测样品的放化纯。
此, Lu‑式I标记物在胎牛血清中稳定性良好。
177
Lu‑式I的放化纯 98.6%±1.1% 96.8%±0.8% 94.6%±0.9%
加入50μL的 G‑a式I(比活度:2μCi/μL),恒温震荡5min后,高速离心(3000rpm),分别采用伽
玛计数仪测定有机相和水相的放射性计数。
logD ‑3.632 ‑3.795 ‑3.742 ‑3.727±0.097
加入50μL的 Cu‑式I,恒温震荡5min后,离心(3000rpm)后,分别采用伽玛计数仪测定有机相
和水相的放射性计数。
logD ‑3.336 ‑3.375 ‑3.316 ‑3.342±0.042
加入50μL的 Ac‑式I,恒温震荡5min后,离心(3000rpm)后,分别采用伽玛计数仪测定有机
相和水相的放射性计数。
logD ‑3.478 ‑3.525 ‑3.499 ‑3.501±0.033
加入20μL的 Lu‑式I(比活度:3μCi/μL),恒温震荡5min后,高速离心(3000rpm),分别采用
伽玛计数仪测定有机相和水相的放射性计数。
logD ‑3.323 ‑3.426 ‑3.453 ‑3.400±0.097
养基和血清,用PBS小心洗涤3x 200μL,重新加入200μL培养基,培养1小时后,加入10μL Ga‑
式I生理盐水溶液(~1μCi/孔),分别在30min,60min,120min后移液器吸掉培养基(每个时
间点平行3个孔),PBS小心洗涤每孔各3次后,伽玛计数仪测量孔板内剂量,并通过与同一时
68
间的参照样品对比,计算22RV1细胞的 Ga‑式I摄取。
摄取率 18.5%±1.8% 22.5%±2.6% 28.0%±1.9%
养基和血清,PBS小心洗涤3x 200μL,重新加入200μL培养基,培养1小时后,加入10μL Lu‑
式I生理盐水溶液(~1μCi/孔),分别在30min,60min,120min后移液器吸掉培养基(每个时
间点平行3个孔),PBS小心洗涤每孔各3次后,伽玛计数仪测量孔板内剂量,并通过与同一时
177
间的参照样品对比,计算22RV1细胞的 Lu‑式I摄取。
摄取率 21.3%±2.5% 25.1%±2.1% 29.4%±2.3%
养基和血清,PBS小心洗涤3x 200μL,重新加入200μL培养基,培养1小时后,加入10μL Ac‑
式I生理盐水溶液(~0.3μCi/孔),分别在30min,60min,120min后移液器吸掉培养基(每个
时间点平行3个孔),PBS小心洗涤每孔各3次后,伽玛计数仪测量孔板内剂量,并通过与同一
225
时间的参照样品对比,计算22RV1细胞的 Ac‑式I摄取。
摄取率 22.5%±1.9% 25.8%±1.8% 28.9%±2.1%
养基和血清,PBS小心洗涤3x 200μL,重新加入200μL培养基,培养1小时后,加入10μL Cu‑式
I生理盐水溶液(~0.5μCi/孔),分别在30min,60min,120min后移液器吸掉培养基(每个时
间点平行3个孔),PBS小心洗涤每孔各3次后,伽玛计数仪测量孔板内剂量,并通过与同一时
64
间的参照样品对比,计算22RV1细胞的 Cu‑式I摄取。
摄取率 21.8%±1.4% 27.8%±2.1% 26.5%±1.9%
相同的实验方法对PC‑3细胞摄取 Ga‑式I情况研究。
25相同的实验方法对PC‑3细胞摄取 Lu‑式I情况研究。
相同的实验方法对PC‑3细胞摄取 Cu‑式I情况研究。
摄取率 1.21%±0.22% 1.53%±0.33% 1.61%±0.28%
26相同的实验方法对PC‑3细胞摄取 Ac‑式I情况研究。
摄取率 1.38%±0.25% 1.62%±0.35% 1.42%±0.19%
展情况,待肿瘤生长到直径约0.5cm时,将荷瘤鼠分为3组,分别为30min,60min,120min组,
68
静脉注射 Ga‑式I(200μL,10μCi),在药物注射后相应组别在30min,60min,120min处死,解
剖,摘取血液,心,肝,脾,肺,肾,肌肉,小肠,唾液腺,肿瘤,测量各个器官组织的放射性计
数,计算ID%/g。
血液 0.5%±0.1% 0.4%±0.1% 0.3%±0.0%
心脏 0.2%±0.1% 0.1%±0.0% 0.1%±0.0%
肝脏 0.2%±0.1% 0.1%±0.0% 0.1%±0.1%
脾脏 0.6%±0.1% 0.4%±0.1% 0.2%±0.0%
肺 0.2%±0.1% 0.1%±0.1% 0.1%±0.0%
肾脏 14.5%±2.3% 11.4%±1.8% 4.5%±1.2%
肌肉 0.1%±0.1% 0.0%±0.0% 0.1%±0.0%
小肠 0.1%±0.1% 0.1%±0.0% 0.0%±0.0%
唾液腺 0.5%±0.1% 0.4%±0.1% 0.1%±0.0%
肿瘤 12.5%±1.2% 25.2%±2.1% 16.1%±1.8%
肿瘤/肝脏 62.5±1.8 252.0±4.1 161.0±3.6
肿瘤/血液 25.0±2.1 63.0±1.8 54.7±3.2
肿瘤/肾脏 0.9±0.1 2.2±0.3 3.6±0.9
待肿瘤生长到直径约0.5cm时,将荷瘤鼠分为3组,分别为30min,60min,120min组,静脉注
177
射 Lu‑式I(200μL,10μCi),在药物注射后相应组别在30min,60min,120min处死,解剖,摘
取血液,心,肝,脾,肺,肾,肌肉,小肠,唾液腺,肿瘤,测量各个器官组织的放射性计数,计算
ID%/g。
血液 0.6%±0.1% 0.7%±0.2% 0.5%±0.1%
心脏 0.3%±0.1% 0.3%±0.1% 0.2%±0.0%
肝脏 0.6%±0.1% 0.7%±0.1% 0.4%±0.1%
脾脏 0.7%±0.2% 0.6%±0.1% 0.4%±0.1%
肺 0.3%±0.1% 0.2%±0.2% 0.1%±0.0%
肾脏 14.3%±1.3% 12.1%±1.2% 3.8%±2.2%
肿瘤 12.6%±1.2% 19.8%±2.2% 25.7%±2.3%
肿瘤/肝脏 21±1.9 28.3±2.1 51.4±1.8
肿瘤/血液 21±2.1 28.3±1.2 64.3±3.2
肿瘤/肾脏 0.9±0.2 1.6±0.3 6.8±0.6
新型功能模块(p‑halobenzoic acid)Lys‑Urea‑Glu,通过标记与生物学实验发现式I对
PSMA具有较高的亲和性。
式I化合物并首次获得正电子标记物 Ga‑式I和 Cu‑式I。其标记化学简单,标记条件温和,
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标记率和放化纯高达99%以上。Ga‑式I和 Cu‑式I在PBS和血清中非常稳定,其中 Ga‑式I
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和 Cu‑式I脂水分配系数分别低至‑3.727和‑3.342,具有很好的水溶性;体内性质研究发
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现,Ga‑式I和 Cu‑式I显像清晰,靶向速度较快,放射性剂量的靶/非靶值较高,正常组织
摄取较低,有潜力成为新一代前列腺癌的显像剂。
记式I首次获得 Lu‑式I和 Ac‑式I,并研究其标记化学、理化性质和体内外性质。式I的
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Lu和 Ac标记化学简单,条件温和,标记率和放化纯均高于99%。 Lu‑式I和 Ac‑式I的
24小时的PBS和血清稳定性卓越,脂水分配系数分别低至‑3.400和‑3.501,拥有良好的水溶
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性。细胞亲和性研究发现, Lu‑式I和 Ac‑式I对高表达PSMA的前列腺癌细胞22RV1具有很
好的亲和性,2小时的细胞摄取率超过25%,远高于PSMA阴性PC‑3细胞,药物展现出对PSMA
较高的特异性和亲和性。具有较大潜力成为新一代PSMA放射性配体药物。
例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的
所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。