制备苯妥英钠的方法转让专利
申请号 : CN202010813350.5
文献号 : CN111978258B
文献日 : 2021-05-25
发明人 : 雷曙光 , 王正杰 , 张利兵 , 刘志东 , 沈智
申请人 : 山西新宝源制药有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种制备苯妥英钠的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(1)在第一溶剂中使安息香发生氧化反应以得到二苯乙二酮,其中,所述第一溶剂为醇与水的混合液,所述醇选自C1‑C3的一元醇中的至少一种;所述氧化反应在三氯化铁的存在下进行;
(2)使二苯乙二酮发生重排反应以得到苯妥英;
(3)在水中使苯妥英进行成盐反应,纯化后得到苯妥英钠;
其中,步骤(1)中,相对于每克的安息香,所述第一溶剂的用量为4‑10克;所述醇和水的重量比为1:(0.1‑1)。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述安息香与三氯化铁的重量比为1:(2‑3)。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述安息香与三氯化铁的重量比为1:(2.4‑2.8)。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述醇和水的重量比为1:(0.3‑0.8);
和/或,所述醇为乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氧化反应的温度为70‑100℃;
和/或,相对于125kg的安息香,所述氧化反应升温至70‑100℃用时为1‑2.5h。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述氧化反应的温度为85‑95℃;
和/或,相对于125kg的安息香,所述氧化反应升温至70‑100℃用时为1.5‑2h。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述重排反应包括:在碱存在下,将所述二苯乙二酮和尿素在第二溶剂存在下进行反应。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述第二溶剂为重量比为1:(1‑5)的乙醇和水的混合液。
9.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述碱为氢氧化钠。
10.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述二苯乙二酮、尿素与第二溶剂的重量比为(1‑3):1:(5‑15);
和/或,所述重排反应的温度为70‑90℃;
和/或,所述碱和第二溶剂的重量比为1:(5‑15)。
11.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述二苯乙二酮、尿素与第二溶剂的重量比为(1.5‑2.5):1:(8‑10);
和/或,所述重排反应的温度为75‑85℃;
和/或,所述碱和第二溶剂的重量比为1:(8‑12)。
12.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述成盐反应包括:将所述苯妥英悬浮于水中,加热至40‑50℃,调节pH;
和/或,步骤(3)中,所述苯妥英和水的重量比为1:(10‑20)。
13.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述苯妥英和水的重量比为
1:(13‑15)。
14.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述pH的范围为11‑13。
15.根据权利要求12所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述pH的范围为11.5‑12.5。
16.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述纯化包括通过减压蒸馏的方法对所述成盐反应的产物进行浓缩。
17.根据权利要求16所述的方法,其特征在于,所述减压蒸馏除去的水量占原始加入水量的20‑50体积%。
18.一种苯妥英钠的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(1)氧化反应:将水、乙醇、三氯化铁及安息香在1.5‑2小时内升温至85‑95℃进行回流,在85‑95℃下保温反应5‑8小时,降温至20‑30℃进行结晶,固液分离得二苯乙二酮,其中,安息香与三氯化铁的重量比为1:(2‑3);
(2)重排反应:在氢氧化钠的存在下,将水、乙醇、尿素及二苯乙二酮在75‑85℃下保温反应2‑4小时,在68‑72℃下活性炭脱色0.5‑2小时,降温至18‑22℃,调pH值至4‑5.2,结晶,固液分离,取固相在80‑90℃下干燥得苯妥英,其中,二苯乙二酮、尿素、乙醇和水的重量比为(1.5‑2.5):1:(4‑8):(3‑6),氢氧化钠和水的重量比为1:(3‑6);
(3)成盐反应:将苯妥英悬浮于水中,在40‑50℃的条件下,加入氢氧化钠溶液调pH至
11.5‑12.5,活性炭脱色,减压蒸馏直至除去的水量占原始加入水量的20‑50体积%,降温至
15‑30℃析晶,继续降温至0‑10℃养晶,固液分离,干燥后得苯妥英钠,其中,苯妥英和水的重量比为1:(13‑15)。
说明书 :
制备苯妥英钠的方法
技术领域
背景技术
室的传导,降低心肌自律性,故有抗心律失常作用;另外,还可用于三叉神经痛、发作性舞蹈
手足徐动症、发作性控制障碍、肌强直症及三环类抗抑郁剂过量时心脏传导障碍等,因此,
苯妥英钠在医学领域具有非常高的应用价值。
入溶剂体系较多,后续环保处理难度;成盐过程中苯妥英钠结晶速度慢,产率低等。
发明内容
苯妥英钠收率较高的同时,制得的苯妥英钠纯度高,便于规模化生产。
苯妥英钠提供了便利。
率较高的同时,产品纯度也较高。
附图说明
具体实施方式
个范围的端点值和单独的点值之间,以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个
新的数值范围,这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
行,所述安息香与三氯化铁的重量比更优选为1:(2‑3),进一步优选为1:(2.4‑2.8)。
下,相对于每克的安息香,所述第一溶剂的用量为2‑20克,更优选为4‑10克。
所述氧化反应升温至70‑100℃用时可以为1‑2.5h,更优选为1.5‑2h。
可以参照本领域常规的方法,例如可以利用冷冻水降温。
优选地,所述重排反应包括:在碱存在下,将所述二苯乙二酮和尿素在第二溶剂存在下进行
反应,优选情况下,所述碱为氢氧化钠。
反应中回收的溶剂,大大降低了溶剂消耗,节约成本;此处,对于溶剂的回收方式没有特别
的限定,只要能够从步骤(1)中获得纯净的溶剂即可,例如,可以采用蒸馏的方式获得。
述脱色剂可以为活性炭,特别是药用活性炭(即药用炭)。更优选情况下,步骤(2)中,所述脱
色过程为可以在65‑75℃下脱色0.5‑2小时。
法,例如可以利用冷冻水降温;优选地,相对于125kg的安息香,步骤(2)中,降温至18‑22℃
用时可以为1‑2.5小时,优选为1.5‑2小时。
调节pH。可以使用碱溶液(如氢氧化钠溶液)调节pH。所述碱溶液中溶质的重量浓度可以为
13‑16%。
可以利用冷冻水降温;进一步还可以包括养晶步骤,优选情况下,步骤(3)中的养晶步骤可
以为0‑10℃养晶0.5‑2小时。
中,安息香与三氯化铁的重量比为1:(2‑3);
晶,固液分离,取固相在80‑90℃下干燥得苯妥英,其中,二苯乙二酮、尿素、乙醇和水的重量
比为(1.5‑2.5):1:(4‑8):(3‑6),氢氧化钠和水的重量比为1:(3‑6);
至15‑30℃析晶,继续降温至0‑10℃养晶,固液分离,干燥后得苯妥英钠,其中,苯妥英和水
的重量比为1:(13‑15)。
算得到摩尔收率。干燥失重是指在一定温度下,干燥至恒重后,相对于初始重量的减少率。
综合收率为氧化反应的收率、重排反应的收率以及成盐反应的收率的乘积。
1.5mL/min;检测波长:220nm。
25℃,离心甩料(800rpm,60min),得二苯乙二酮131.8kg,干燥失重为8.7重量%(80℃干燥
3h),收率为97.2%,用HPLC检测:tR=10.34min,纯度为99.99重量%(图1)。
炭6kg,再升温到70℃时脱色1小时。除炭后,1.5小时降温至20℃,滴加稀盐酸调pH值为4.8。
养晶2小时,离心甩料(800rpm,60min)得苯妥英,在85℃下干燥后得苯妥英干品143kg,干燥
失重为0.3重量%(105℃干燥3h),收率91.4%。用HPLC检测:tR=3.99min,纯度为99.5重
量%(图2)。
1小时后,除炭。然后对反应液在‑0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏,减压蒸馏水量至1000L,降
温至25℃,1小时后继续降温至5℃,养晶1小时。离心(800rpm,60min),在‑0.08MPa、90℃下
干燥得到苯妥英钠干品104.8kg,干燥失重为0.4重量%(105℃干燥3h),收率96.3%用HPLC
检测:tR=4.04min,纯度为99.88重量%。(图3)。
25℃,离心甩料(800rpm,60min),得二苯乙二酮130.2kg,干燥失重为7.9重量%(80℃干燥
3h),收率为96.9%,用HPLC检测:tR=10.61min,纯度为99.93重量%。(图4)。
炭6kg,再升温到70℃时脱色1小时。除炭后,1.5小时降温至20℃,滴加稀盐酸调pH值为4.8。
养晶2小时,离心甩料(800rpm,60min)得苯妥英,在85℃下干燥后得苯妥英干品140.9kg,干
燥失重为0.2重量%(105℃干燥3h),收率90.2%。用HPLC检测:tR=4.08min,纯度为99.31
重量%。(图5)。
色1小时后,除炭。然后对反应液在‑0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏,减压蒸馏水量至1000L,
降温至25℃,1小时后继续降温至5℃,养晶1小时。离心(800rpm,60min),在‑0.08MPa、90℃
下干燥得到苯妥英钠干品103.4kg,干燥失重为0.3重量%(105℃干燥3h),收率95%。用
HPLC检测:tR=3.91min,纯度为99.85重量%。(图6)。
25℃,离心甩料(800rpm,60min),得二苯乙二酮132.3kg,干燥失重为9.5重量%(80℃干燥
3h),收率为96.7%,用HPLC检测:tR=13.1min,纯度为99.98重量%。(图7)。
炭6kg,再升温到70℃时脱色1小时。除炭后,1.5小时降温至20℃,滴加稀盐酸调pH值为4.8。
养晶2小时,离心甩料(800rpm,60min)得苯妥英,在85℃下干燥后得苯妥英干品142.1kg,干
燥失重为0.4重量%(105℃干燥3h),收率90.8%。用HPLC检测:tR=4.02min,纯度为99.37
重量%。(图8)。
色1小时后,除炭。然后对反应液在‑0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏,减压蒸馏水量至1000L,
降温至25℃,1小时后继续降温至5℃,养晶1小时。离心(800rpm,60min),在‑0.08MPa、90℃
下干燥得到苯妥英钠干品103.6kg,干燥失重为0.4重量%(105℃干燥3h),收率95.3%。用
HPLC检测:tR=3.91min,纯度为99.88重量%。(图9)。
乙二酮124.4g,干燥失重为9.2重量%(80℃干燥3h),收率91.2%,用HPLC检测:tR=
12.11min,纯度为98.5重量%(图10)。
6g,再升温到70℃时脱色1小时。除炭后,2小时降温至22℃,滴加稀盐酸调pH值为5。养晶2小
时,抽滤得苯妥英,在85℃下干燥后得苯妥英干品124.7g,干燥失重为0.2重量%(105℃干
燥3h),收率86.8%,用HPLC检测:tR=4.11min,纯度为98.6重量%(图11)。
小时后,除炭。然后对反应液在‑0.08MPa、55℃下进行减压蒸馏,减压蒸馏水量到750mL后,
降温至23℃,1h后继续降温至4℃,养晶1h。抽滤,在‑0.08MPa、90℃下干燥得到苯妥英钠干
品100.3g,干燥失重为0.3重量%(105℃干燥3h),收率92.2%。用HPLC检测:tR=4.02min,
纯度为98.9重量%(图12)。
渗透水,冰水浴15min后,析出晶体,抽滤,反复用水洗涤后,得二苯乙二酮53.1g,干燥失重
为7.9重量%(80℃干燥3h),收率89.8%,用HPLC检测:tR=8.27min,纯度96.2重量%(图
15)。
应30min。反应完毕后,降温至25℃,置入分液漏斗。每次用反渗透水2500mL萃取,萃取三次。
水相过滤后,合并所有水相和有机相后,移入烧杯中,搅拌下,用盐酸调节pH至5.1,然后冰
水浴30min,抽滤,得湿料。将湿料在100℃下干燥,得苯妥英干品49.5g,干燥失重为0.1重
量%(105℃干燥3h),收率86.4%。用HPLC检测:tR=4.01min,纯度98.1重量%(图16)。
搅拌反应10min后,降温至25℃,加入180mL正己烷,冰水浴20min后抽滤,用冰正己烷洗涤滤
饼(100mL×2),得湿料。在100℃下干燥1h,得到苯妥英钠干品48.5g,干燥失重为0.4重量%
(105℃干燥3h),收率90.8%。用HPLC检测:tR=3.99min,纯度为98.4重量%(图17)。
它的合适方式进行组合,这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容,均属于
本发明的保护范围。