一种异丙托溴铵的合成方法

摘要

本发明涉及一种强效抗胆碱药异丙托溴铵的合成方法，该方法是在原工艺的基础上，以托品酸‑N‑异丙基去甲托品酯为原料、氯仿为溶剂，加入过量的溴甲烷，采用逐步升温的方法，提高生产收率。采用本发明的异丙托溴铵的合成方法，还可以回收高度易挥发的原料溴甲烷，以减少对臭氧层的破坏，达到提高收率，减少原料消耗，保护环境的目的。由于采取的措施在工业上容易实现，且条件温和，适合于大规模的工业化生产。

权利要求

1.一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，中间体1经溴甲烷甲基化反应得到异丙托溴铵，合成工艺如下：

包括如下步骤：

S1.将中间体1加入氯仿使其全部溶解后，冷却降温至‑5～0℃；

S2.通入溴甲烷，并保持温度在‑5～0℃；

S3.待溴甲烷通完后，进行搅拌，并回收溴甲烷；

S4.过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，真空干燥后得到异丙托溴铵粗品；

S5.将所述异丙托溴铵粗品重结晶；

其中，步骤S2中所述溴甲烷的通入量为过量；所述溴甲烷和中间体1的摩尔比为7～

9.5：1；

步骤S3中，所述搅拌过程包括‑5～0℃的第一搅拌程序、23～27℃的第二搅拌程序和40～50℃的第三搅拌程序。

2.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述溴甲烷分为至少两次进行分阶段添加。

3.根据权利要求2所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述每一阶段的间隔时间为1h～1.5h。

4.根据权利要求3所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述每一阶段的间隔时间为1h。

5.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述第一搅拌程序的搅拌时间为15～17h。

6.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述第二搅拌程序的搅拌时间为3～5h。

7.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述第三搅拌程序的搅拌时间为3～5h。

8.根据权利要求1所述的一种异丙托溴铵的合成方法，其特征在于，步骤S3中，在所述第一搅拌程序和第二搅拌程序中，通过冷凝器进行冷凝，在所述第三搅拌程序中，通过蒸馏装置回收溴甲烷。

说明书

一种异丙托溴铵的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及有机化学和药物化学技术领域，具体而言，涉及一种异丙托溴铵的合成方法。

背景技术

[0002] 异丙托溴铵，又名溴异丙托品；溴化异丙阿托品；异丙阿托品，化学名为[(1R,5S)‑8‑甲基‑8‑异丙基‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛‑3‑基]3‑羟基‑2‑苯基丙酸酯溴化物，是一种抗胆
碱类药物。异丙托溴铵对支气管平滑肌M受体有较高的选择性，松弛支气管平滑肌的作用较
强，而对呼吸道腺体和心血管系统的作用较弱。异丙托溴铵的主要适应症为：①用于缓解慢
性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、喘息症状；②防治哮喘、尤适用于因用β受体激动
药产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者。具有安全有效，快速达到有效部
位，副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具备广阔的应用前景。

[0003] 异丙托溴铵作为经典的抗胆碱药，已有多年的生产和应用历史，治疗效果已经过长期的临床使用得到肯定，该品种对其适应症来说，具有确切的治疗效果，延长生存期，市
场对该品种非常认同，市场可以进行进一步的拓展。如今在临床上仍然是重要的一线用药。

[0004] 目前，异丙托溴铵常用的合成方法及路线为：

[0005]

[0006] 在此合成方法中，通常是将中间体1托品酸‑N‑异丙基去甲托品酯溶解在无水氯仿中，加入或通入溴甲烷至设定量，在0℃左右反应过夜，然后过滤，滤饼用冷的氯仿洗涤。其
中，所用的溴甲烷的用量和中间体1的摩尔比为2.1:1。最终合成的异丙托溴铵收率仅为
80％。而且溴甲烷不易回收，直接放入溶剂中作为废液处理。溴甲烷易挥发，且为剧毒品化
学试剂，对操作者危害大，并会造成环境污染。

[0007] CN106349238A涉及一种异丙托溴铵的制备方法，中间体2用非极性有机溶剂溶解，加入溴甲烷，反应得到异丙托溴铵。所述非极性有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、
苯、甲苯、乙腈中的一种，中间体2和溴甲烷的摩尔比为1:3～1:5。制备的异丙托溴铵收率仅
为38.5％～69.3％，收率忽高忽低，且无法回收溴甲烷。

[0008] 如果能提高异丙托溴铵的收率，并有效回收溴甲烷，不仅能降低成本，有利于生产，而且可以保护环境。

发明内容

[0009] 有鉴于此，本发明旨在提出一种异丙托溴铵的合成方法，以提高异丙托溴铵的收率，并保证纯度，回收溴甲烷。

[0010] 为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

[0011] 一种异丙托溴铵的合成方法，采用中间体1托品酸‑N‑异丙基去甲托品酯为原料，中间体1经溴甲烷甲基化反应得到异丙托溴铵，合成工艺如下：

[0012]

[0013] 包括如下步骤：

[0014] S1.将中间体1加入氯仿使其全部溶解后，冷却降温至‑5～0℃；

[0015] S2.通入溴甲烷，并保持温度在‑5～0℃；

[0016] S3.待溴甲烷通完后，进行搅拌，并回收溴甲烷；

[0017] S4.过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，真空干燥后得到异丙托溴铵粗品；

[0018] S5.将所述异丙托溴铵粗品重结晶；

[0019] 其中，步骤S2中所述溴甲烷的通入量为过量。

[0020] 进一步的，步骤S2中，所述溴甲烷和中间体1的摩尔比为7～9.5：1。

[0021] 进一步的，步骤S2中，所述溴甲烷分为至少两次进行分阶段添加。可优选分两次到四次添加溴甲烷，避免使操作麻烦。

[0022] 进一步的，步骤S2中，所述每一阶段的间隔时间为1h～1.5h。

[0023] 进一步的，步骤S2中，所述每一阶段的间隔时间为1h。

[0024] 进一步的，步骤S3中，所述搅拌过程包括‑5～0℃的第一搅拌程序、23～27℃的第二搅拌程序和40～50℃的第三搅拌程序。

[0025] 进一步的，步骤S3中，所述第一搅拌程序的搅拌时间为15～17h。

[0026] 进一步的，步骤S3中，所述第二搅拌程序的搅拌时间为3～5h。

[0027] 进一步的，步骤S3中，所述第三搅拌程序的搅拌时间为3～5h。

[0028] 进一步的，步骤S3中，在所述第一搅拌程序和第二搅拌程序中，通过冷凝器进行冷凝，在所述第三搅拌程序中，通过蒸馏装置回收溴甲烷。

[0029] 本发明在已批准原料药的生产工艺的基础上，通过调整投料量，并在不同的阶段，控制体系在不同的温度范围，使反应进行更彻底。并在反应结束后，通过适当的方法，将溴
甲烷回收，继续用于下次的生产使用。通过本发明的异丙托溴铵的合成方法，可以将中间体
1完全转化，提高物料的转化率。投入的反应物溴甲烷通过回收，可以用于下次生产，在生产
实践中也证明了回收的溴甲烷能用于生产，对最终产品品质没有任何不良的影响。

[0030] 相对于现有技术，本发明所述的异丙托溴铵的合成方法具有以下优势：

[0031] (1)大幅提高物料的转化率，制备的终产品异丙托溴铵收率大大提高，纯度也提高；

[0032] (2)过量的溴甲烷可以充分回收利用，减少了环境的污染，使该工艺成为一个真正的绿色工艺；

[0033] (3)采用本申请的异丙托溴铵的合成方法，工艺简单，操作方便，对原注册工艺变动小，可以提升工艺水平和产品品质，适用于异丙托溴铵原料药的大规模化生产。

具体实施方式

[0034] 下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术
人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。需
要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

[0035] 实施例1

[0036] 于反应罐内，投入中间体1(2kg)、氯仿24L，使其全部溶解，冷却至0℃，分三次通入溴甲烷共计5kg，每次间隔1h，保持通入温度在0℃。通完后于0℃搅拌16h后再升温至25℃搅
拌4h。同时在搅拌反应过程中，氮气保护下，用‑25℃的蛇形冷凝器冷却，防止溴甲烷逸失。
再升温至40℃搅拌4h，并关闭冷凝器，打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0037] 待溴甲烷回收完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，70℃真空干燥6h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，70℃真空干燥
6h，得产品2.51kg，收率96.7％，纯度为99.95％。按欧洲药典方法检测，各项指标均符合要
求，特别是有关物质含量都低于限度要求。

[0038] 回收得到的溴甲烷为无色透明液体，共4.11kg，溴甲烷的回收率为93.3％。

[0039] 实施例2

[0040] 于反应罐内，投入中间体1(2kg)、氯仿24L，使其全部溶解，冷却至‑5℃，分三次通入溴甲烷共计5.68kg，每次间隔1.5h，保持通入温度在‑5℃。通完后于‑5℃以下搅拌17h，再
升温至27℃搅拌5h。在搅拌反应过程中，氮气保护下，以‑25℃的蛇形冷凝器冷却，防止溴甲
烷逸失。再升温至50℃搅拌3h，并关闭冷凝器，打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0041] 待溴甲烷回收完毕，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，75℃真空干燥7h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，70℃真空干燥8h，
得产品2.54kg，收率97.8％，纯度为99.98％。按欧洲药典方法检测，各项指标均符合要求，
特别是有关物质含量都低于限度要求。

[0042] 回收得到的溴甲烷为无色透明液体，共4.5kg，回收率为93.7％。

[0043] 实施例3

[0044] 于反应罐内，投入中间体1(2.3kg)、氯仿25L，使其全部溶解，冷却至‑3℃，分四次通入溴甲烷共计4.81kg，每次间隔1h，保持通入温度在‑3℃。通完后于‑3℃以下搅拌16h，再
升温至23℃搅拌4h。在搅拌反应过程中，氮气保护下，以‑25℃的蛇形冷凝器冷却，防止溴甲
烷逸失。再升温至45℃搅拌5h，并关闭冷凝器，打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0045] 待溴甲烷回收完毕，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，75℃真空干燥7h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，73℃真空干燥7h，
得产品2.95kg，收率98.8％，纯度为99.96％。按欧洲药典方法检测，各项指标均符合要求，
特别是有关物质含量都低于限度要求。

[0046] 回收得到的溴甲烷为无色透明液体，共3.82kg，回收率为94.1％。

[0047] 实施例4

[0048] 于反应罐内，投入中间体1(2kg)、氯仿24L，使其全部溶解，冷却至‑4℃，搅拌下分两次缓慢加入实施例1中回收的4.1kg溴甲烷，第三次再通入0.9kg的溴甲烷，溴甲烷共计加
入5kg，每次通入溴甲烷的时间间隔为70min。

[0049] 保持通入温度在‑4℃。通完后于‑4℃搅拌16h，再升温至26℃搅拌4h，在搅拌反应过程中，氮气保护下，以‑25℃的蛇形冷凝器冷却反应罐罐口，防止溴甲烷逸失。再升温至48
℃搅拌4h，并关闭冷凝器，打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0050] 待溴甲烷回收完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，76℃真空干燥7h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，78℃真空干燥
8h，得产品2.49kg，收率96.0％，纯度为99.97％。按欧洲药典方法检测，各项指标均符合要
求，特别是有关物质含量都低于限度要求。

[0051] 回收得到的溴甲烷为无色透明液体，共4.09kg，回收率为92.9％。

[0052] 实施例5

[0053] 于反应罐内，投入中间体1(1.5kg)、氯仿20L，使其全部溶解，冷却至‑2℃，搅拌下分两次缓慢加入实施例1中回收的4.1kg溴甲烷，每次通入溴甲烷的时间间隔为70min。

[0054] 保持通入温度在‑2℃。通完后于‑2℃搅拌17h，再升温至24℃搅拌4.5h，在搅拌反应过程中，氮气保护下，以‑25℃的蛇形冷凝器冷却反应罐罐口，防止溴甲烷逸失。再升温至
47℃搅拌3.5h，并关闭冷凝器，打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0055] 待溴甲烷回收完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，78℃真空干燥7h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，80℃真空干燥
8h，得产品1.86kg，收率95.9％，纯度为99.94％。按欧洲药典方法检测，各项指标均符合要
求，特别是有关物质含量都低于限度要求。

[0056] 回收得到的溴甲烷为无色透明液体，共3.38kg，回收率为92.1％。

[0057] 对比例1

[0058] 对比例1的合成方法同实施例1。不同之处在于在通入溴甲烷的时候，将5kg的溴甲烷一次性全部通入。最后得到异丙托溴铵产品2.1kg，收率为80.89％，纯度为99.05％。

[0059] 对比例2

[0060] 对比例2的合成方法同实施例1。不同之处在于将溴甲烷分三次通入的时候，每次时间间隔0.5h。最后得到异丙托溴铵产品2.32kg，收率为89.2％，纯度为99.12％。

[0061] 对比例3

[0062] 对比例3的合成方法同实施例1。不同之处在于将溴甲烷分三次通入的时候，每次时间间隔2.5h。最后得到异丙托溴铵产品2.29kg，收率为88.2％，纯度为98.95％。

[0063] 对比例4

[0064] 对比例4的合成方法同实施例1。不同之处在于，搅拌的过程中第二搅拌程序的温度为0℃。

[0065] 具体为，于反应罐内，投入中间体1(2kg)、氯仿24L，使其全部溶解，冷却至0℃，分三次通入溴甲烷共计5kg，每次间隔1h，保持通入温度在0℃。通完后于0℃搅拌20h。同时在
搅拌反应过程中，氮气保护下，用‑25℃的蛇形冷凝器冷却，防止溴甲烷逸失。再升温至40℃
搅拌4h，关闭冷凝器，并打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0066] 待溴甲烷回收完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，7℃真空干燥6h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，70℃真空干燥
6h，得产品1.98kg，收率为76.3％，纯度为99.25％。

[0067] 对比例5

[0068] 对比例5的合成方法同实施例1。不同之处在于第一搅拌程序的搅拌时间为10h，即在通完溴甲烷后于0℃搅拌10h。

[0069] 具体为，于反应罐内，投入中间体1(2kg)、氯仿24L，使其全部溶解，冷却至0℃，分三次通入溴甲烷共计5kg，每次间隔1h，保持通入温度在0℃。通完后于0℃搅拌10h后再升温
至25℃搅拌4h。同时在搅拌反应过程中，氮气保护下，用‑25℃的蛇形冷凝器冷却，防止溴甲
烷逸失。再升温至40℃搅拌4h，关闭冷凝器，并打开蒸馏装置，充分回收过量的溴甲烷。

[0070] 待溴甲烷回收完毕后，冷却至室温，过滤，滤饼用氯仿充分泡洗，滤干，70℃真空干燥6h，得异丙托溴铵粗品，粗品经甲醇丙酮的混合溶剂重结晶，以丙酮洗涤，70℃真空干燥
6h，最后得到异丙托溴铵产品2.15kg，收率为82.8％，纯度为99.85％。

[0071] 对比例6

[0072] 按照CN106349238A中实施例2步骤4中异丙基托品醇的合成来制备异丙托溴铵。具体的，向反应瓶中依次加入中间体2(3.0g)、氯仿(30ml)、甲苯(15ml)，降温至‑10℃，加入溴
甲烷(3.6g)，T＝20～30℃反应10h，抽滤，干燥，得异丙托溴铵(2.7g)，收率为69.3％，纯度
为99.12％。

[0073] 对比例7

[0074] 按照CN106831753A中实施例1步骤(5)中的方法合成异丙托溴铵，具体为，反应釜中加入700毫升无水乙醇，加入70克(0.22mol)化合物4，冷却至0～5℃下，加入42克
(0.44mol)温度降至‑5℃的溴甲烷，加入后立即密封，升温至40～50℃反应8小时，将反应液
减压浓缩至100毫升，降温至5～10℃析晶，过滤，60℃减压干燥得到81克异丙托溴铵，收率
为89.36％，纯度为99.8％。

[0075] 采用对比例1的合成方法制备的异丙托溴铵，一次性的将过量溴甲烷全部通入，不利于反应进行完全，异丙托溴铵收率仅为80.89％。对比例2的合成方法，尽管也采用了将溴
甲烷分三次通入的方法，但是每次通入溴甲烷的时间间隔为0.5h，异丙托溴铵收率仅为
89.2％。对比例3的合成方法，也采用了将溴甲烷分三次通入的方法，但是每次通入溴甲烷
的时间间隔并非是越长越好，异丙托溴铵收率为88.2％。可见，溴甲烷的加入方式会影响异
丙托溴铵的收率。

[0076] 在甲基化的过程中，通入溴甲烷后需要进行搅拌，所述搅拌过程分为‑5～0℃的第一搅拌程序、23～27℃的第二搅拌程序和40～50℃的第三搅拌程序。所述第一搅拌程序的
搅拌时间为15～17h，第二搅拌程序的搅拌时间为3～5h，第三搅拌程序的搅拌时间为3～
5h。对比例4的合成方法，在第二搅拌程序中的温度为0℃，不利于反应的进行，合成的异丙
托溴铵的收率为76.3％。对比例5的合成方法中，在第一搅拌程序中的搅拌时间为10h，低于
本发明的设定值，异丙托溴铵的收率为82.8％。可见，在合成工艺中，需要对搅拌过程中的
温度和时间进行控制，从而提高收率。

[0077] 采用对比例6的合成方法，溴甲烷和中间体的摩尔比为4:1，但是异丙托溴铵的收率仅为69.3％，而且由于溴甲烷含量少，无法回收溴甲烷，造成资源的浪费和环境的污染。
采用对比例7的合成方法，溴甲烷和中间体的摩尔比为2:1，但是异丙托溴铵的收率仅为
89.36％。可见，少量的溴甲烷不利于异丙托溴铵的收率，且会造成原料的浪费。

[0078] 采用本发明异丙托溴铵合成方法的实施例1～5，通入过量的溴甲烷，溴甲烷与中间体1的摩尔量比值为7～9.5：1，并在不同阶段控制体系的反应温度和时间，不仅不会造成
溴甲烷的浪费，且能大大提高异丙托溴铵的收率，高达95.9％～98.8％，远超对比例1～7合
成的异丙托溴铵的收率，且能保证纯度。由于加入过量的溴甲烷，便于回收。本发明通过合
理的工艺回收未反应的溴甲烷，将回收的溴甲烷用于异丙托溴铵的合成，例如实施例4～5，
依然可以保证反应正常进行，且异丙托溴铵的收率高，避免了原料的浪费和对环境的污染。
采用本发明的异丙托溴铵的合成工艺，绿色环保，能大幅度提高异丙托溴铵的收率，有利于
异丙托溴铵的大规模生产。

[0079] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。