枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用转让专利
申请号 : CN202010965014.2
文献号 : CN111995627B
文献日 : 2021-04-27
发明人 : 周海洋 , 王雷 , 王云静 , 胡高云 , 孟宾 , 杨鲁伟
申请人 : 山东金城昆仑药业有限公司
摘要 :
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用。枸橼酸托法替布中间体为N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物。将N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺加入到水和有机溶剂中，再加入盐酸和氢氧化钯碳，通氢气反应，过滤掉氢氧化钯碳；降至室温，滴加有机溶剂，析晶，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布中间体。本发明极大提高了原料的利用率，降低了生产成本，提高了产品质量。
权利要求 :
1.一种枸橼酸托法替布中间体，其特征在于其为N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物，其结构式如下：。
2.一种权利要求1所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺加入到水和有机溶剂中，再加入盐酸和氢氧化钯碳，通氢气反应，过滤掉氢氧化钯碳；
（2）降至室温，滴加有机溶剂，析晶，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布中间体。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
4.根据权利要求2所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和水的配比为1：0.5‑1，N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑
4‑胺以g计，水以ml计。
5.根据权利要求2所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的水和有机溶剂的体积比为1：10‑30，N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑
7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和盐酸的摩尔比为1：1‑2，N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑
3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和氢氧化钯碳的质量比为1：0.04‑0.1。
6.根据权利要求2所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的反应温度为30‑90℃，反应压力为0.10‑0.50MPa，反应时间为5‑10h。
7.根据权利要求2所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂为丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种，步骤（2）中有机溶剂用量与步骤（1）中有机溶剂用量的体积比为1:1‑3，干燥温度为40‑50℃，干燥时间为3‑5h。
8.一种权利要求1所述的枸橼酸托法替布中间体的应用，其特征在于将枸橼酸托法替布中间体加入到乙腈中，加入DBU和氰乙酸乙酯反应，加入一水枸橼酸和水，降温析晶，得到枸橼酸托法替布。
9.根据权利要求8所述的枸橼酸托法替布中间体的应用，其特征在于所述的枸橼酸托法替布中间体、DBU、氰基乙酸乙酯和一水枸橼酸的摩尔比为1：3‑5：2‑3：2‑3；枸橼酸托法替布中间体、乙腈和水的配比为1:5‑10：5‑8，枸橼酸托法替布中间体以g计，乙腈以ml计，水以ml计。
10.根据权利要求8所述的枸橼酸托法替布中间体的应用，其特征在于所述的反应温度为40‑50℃，反应时间为5‑8小时，降温温度为0‑10℃，析晶时间为1‑3h。
说明书 :
枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 枸橼酸托法替布，化合物名称：3‑{(3R，4R)‑4‑甲基‑3‑[甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基]1‑基}‑3‑氧代丙腈单枸橼酸盐，它以细胞内信号转导通路为靶点，作用于
细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍，是用
于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂tofacitinib用
于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎(RA)患者。
细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍，是用
于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂tofacitinib用
于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤(MTX)反应不佳的中至重度类风湿关节炎(RA)患者。
[0003] N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺即是枸橼酸托法替布的重要中间体，也是它的降解杂质，控制此中间体在合成托法替布的残留量直
接影响到最终产品的质量，然而，现有文献及专利中，由此中间体合成托法替布，总有大量
残留，不仅造成了原料的浪费，还直接影响终产品质量。
接影响到最终产品的质量，然而，现有文献及专利中，由此中间体合成托法替布，总有大量
残留，不仅造成了原料的浪费，还直接影响终产品质量。
[0004] 中国专利CN 107793418 A公开一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法，包括如下步骤：(1)化合物SMA与化合物SMB加入DMSO与纯化水的混合溶剂1中，在DIPEA的催化下反应
得到中间体INA；(2)INA在碱性条件下均相反应制备中间体INB粗品；(3)INB粗品用低级醇
和水精制得INB精品；(4)INB精品经过脱苄基、酸化后得中间体INC(盐形式)；(5)INC与SMC
反应结束后得到中间体IND，即托法替布游离碱；(6)IND与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，
得到枸橼酸托法替布。此专利中提到用N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并
[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐制备IND，收率只有85％左右，INC反应不彻底，在IND中残留
0.4％左右，IND再经过与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，得到枸橼酸托法替布，收率在92～
93.1％，从INC到枸橼酸托法替布两步总收率在78％左右。此专利中氢化还原得到游离的N‑
甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，在无
水乙醇中，加入盐酸析晶得到N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]
嘧啶‑4‑胺二盐酸盐，此处得到的产物为无水物，以无结晶水的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基
哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐合成枸橼酸托法替布的收率仅能达到
78％左右。
得到中间体INA；(2)INA在碱性条件下均相反应制备中间体INB粗品；(3)INB粗品用低级醇
和水精制得INB精品；(4)INB精品经过脱苄基、酸化后得中间体INC(盐形式)；(5)INC与SMC
反应结束后得到中间体IND，即托法替布游离碱；(6)IND与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，
得到枸橼酸托法替布。此专利中提到用N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并
[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐制备IND，收率只有85％左右，INC反应不彻底，在IND中残留
0.4％左右，IND再经过与一水合柠檬酸在纯化水中成盐，得到枸橼酸托法替布，收率在92～
93.1％，从INC到枸橼酸托法替布两步总收率在78％左右。此专利中氢化还原得到游离的N‑
甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，在无
水乙醇中，加入盐酸析晶得到N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]
嘧啶‑4‑胺二盐酸盐，此处得到的产物为无水物，以无结晶水的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基
哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐合成枸橼酸托法替布的收率仅能达到
78％左右。
[0005] 中国专利CN104788461A公开一种适合枸橼酸托法替尼工业化的生产方法，(1)按照摩尔比1:0.9～0.98将SM1a～b和SM2溶于极性质子性溶剂中，在无机碱的作用下，发生取
代反应，保持反应温度65℃～95℃，耗时8～12小时，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得
到式IIa～b；(2)按照摩尔比1:2～4将式IIa或II b溶于10％～60％质量比的氢氧化钠的水
溶液中，保持反应温度80℃～100℃，耗时4～6小时，冷却至40～50℃，加水搅拌并冷却处
理，水洗、打浆、离心得到式III；(3)按照式III与含水量50％的20％氢氧化钯质量比1:10％
～15％将式III溶于极性质子性溶剂中加入氢氧化钯、催化量的醋酸，升温至30～60℃，进
行加氢反应，耗时8～12小时，通过过滤、浓缩得到式IV；(4)按照摩尔比1:1.2～2.0将式IV
溶于极性质子性溶剂后加入式SM3，在有机碱的条件下进行缩合反应，保持40～90℃反应，
耗时8～10小时，经离心、撒洗得到式V；(5)按照摩尔比1:1.5～2.0将式V溶于极性非质子性
溶剂后加入枸橼酸，保持30～40℃反应，耗时8～10小时，经离心、撒洗得到式I粗品，然后经
极性质子性溶剂重结晶，得到特定晶型的高纯度式I，符合药用级别原料药的要求。此专利
提到用N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺制备托法替
布，在反应液中原料剩余4.0％左右，在托法替布中残留0.5％左右，并且再与枸橼酸成盐，
工艺繁琐，总收率只有65％左右。
代反应，保持反应温度65℃～95℃，耗时8～12小时，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得
到式IIa～b；(2)按照摩尔比1:2～4将式IIa或II b溶于10％～60％质量比的氢氧化钠的水
溶液中，保持反应温度80℃～100℃，耗时4～6小时，冷却至40～50℃，加水搅拌并冷却处
理，水洗、打浆、离心得到式III；(3)按照式III与含水量50％的20％氢氧化钯质量比1:10％
～15％将式III溶于极性质子性溶剂中加入氢氧化钯、催化量的醋酸，升温至30～60℃，进
行加氢反应，耗时8～12小时，通过过滤、浓缩得到式IV；(4)按照摩尔比1:1.2～2.0将式IV
溶于极性质子性溶剂后加入式SM3，在有机碱的条件下进行缩合反应，保持40～90℃反应，
耗时8～10小时，经离心、撒洗得到式V；(5)按照摩尔比1:1.5～2.0将式V溶于极性非质子性
溶剂后加入枸橼酸，保持30～40℃反应，耗时8～10小时，经离心、撒洗得到式I粗品，然后经
极性质子性溶剂重结晶，得到特定晶型的高纯度式I，符合药用级别原料药的要求。此专利
提到用N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺制备托法替
布，在反应液中原料剩余4.0％左右，在托法替布中残留0.5％左右，并且再与枸橼酸成盐，
工艺繁琐，总收率只有65％左右。
[0006] 目前，亟需提供一种枸橼酸托法替布中间体，由此中间体制备枸橼酸托法替布既降低了生产成本，又提高了产品质量。
发明内容
[0007] 本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布中间体，利用此中间体合成枸橼酸托法替布，极大提高了原料的利用率，降低了生产成本，提高了产品质量；本发明同时提供了枸
橼酸托法替布中间体的制备方法和应用。
橼酸托法替布中间体的制备方法和应用。
[0008] 本发明所述的枸橼酸托法替布中间体，其为N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物，其结构式如下：
[0009]
[0010] 本发明所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0011] (1)将N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺加入到水和有机溶剂中，再加入盐酸和氢氧化钯碳，通氢气反应，过滤掉氢氧
化钯碳；
化钯碳；
[0012] (2)降至室温，滴加有机溶剂，析晶，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布中间体。
[0013] 步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种。
[0014] 步骤(1)中所述的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和水的配比为1：0.5‑1，N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑
3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺以g计，水以ml计。
3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺以g计，水以ml计。
[0015] 步骤(1)中所述的水和有机溶剂的体积比为1：10‑30，优选为1：20‑25。
[0016] 步骤(1)中所述的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和盐酸的摩尔比为1：1‑2。
[0017] 步骤(1)中所述的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺和氢氧化钯碳的质量比为1：0.04‑0.1。
[0018] 步骤(1)中所述的反应温度为30‑90℃，反应压力为0.10‑0.50MPa，反应时间为5‑10h；反应压力优选为0.25‑0.35MPa。
[0019] 步骤(1)中所述的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺是常州远大医药化工有限公司生产。
[0020] 步骤(2)中所述的有机溶剂为丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种，步骤(2)中有机溶剂用量与步骤(1)中有机溶剂用量的体积比为1:1‑3。
[0021] 步骤(2)中所述的干燥温度为40‑50℃，干燥时间为3‑5h。
[0022] 本发明所述的枸橼酸托法替布中间体的应用是将枸橼酸托法替布中间体加入到乙腈中，加入DBU和氰乙酸乙酯反应，加入一水枸橼酸和水，降温析晶，得到枸橼酸托法替
布。
布。
[0023] 所述的枸橼酸托法替布中间体、DBU、氰基乙酸乙酯和一水枸橼酸的摩尔比为1：3‑5：2‑3：2‑3。
[0024] 所述的枸橼酸托法替布中间体、乙腈和水的配比为1:5‑10：5‑8，枸橼酸托法替布中间体以g计，乙腈以ml计，水以ml计。
[0025] 所述的反应温度为40‑50℃，反应时间为5‑8小时，降温温度为0‑10℃，析晶时间为1‑3h。
[0026] 本发明所述的枸橼酸托法替布中间体合成枸橼酸托法替布路线如下：
[0027]
[0028] 本发明所述的枸橼酸托法替布中间体的应用，包括如下具体步骤：
[0029] (1)将N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺加入到水和有机溶剂中，加入盐酸和氢氧化钯碳，搅拌；
[0030] (2)将步骤(1)反应混合物升温，并通入氢气催化氢化脱苄基；
[0031] (3)过滤掉步骤(2)中的氢氧化钯碳，得到澄清反应液；
[0032] (4)降至室温，向步骤(3)得到的反应液中滴加有机溶剂析晶，然后抽滤，干燥，得到化合物1；
[0033] (5)将化合物1加入到乙腈中，加入DBU(1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯)和氰乙酸乙酯，在40‑50℃反应5‑8小时，加入一水枸橼酸和水，降温至0‑10℃，保温析晶1‑3h，抽滤，干
燥，得到枸橼酸托法替布。
燥，得到枸橼酸托法替布。
[0034] 本发明的反应方程式如下：
[0035]
[0036] 本发明在氢化还原反应时加入水，反应过程中得到的一水合物，再经过溶析，得到的一水合物在40‑50℃干燥3‑5h，结晶水不会丢失，由含结晶水的中间体一锅法制得的枸橼
酸托法替布的总收率可达95％以上。
酸托法替布的总收率可达95％以上。
[0037] 本发明的有益效果如下：
[0038] 本发明采用N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物一锅法合成枸橼酸托法替布取得很好的效果，由此化合物制备枸橼酸
托法替布，收率可达95％以上，并且枸橼酸托法替布纯度可达99.9％以上，降低了生产成
本，提高了产品质量。
托法替布，收率可达95％以上，并且枸橼酸托法替布纯度可达99.9％以上，降低了生产成
本，提高了产品质量。
[0039] 本发明的枸橼酸托法替布中间体化合物N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物反应活性高，反应制备托法替布转化率高，
避免现有技术原料反应不完全，造成原料浪费的问题，极大提高了工业化生产效率。
避免现有技术原料反应不完全，造成原料浪费的问题，极大提高了工业化生产效率。
附图说明
[0040] 图1是化合物1的DSC图。
[0041] 图2是化合物1的TGA图。
[0042] 图3是实施例1制得的枸橼酸托法替布的液相色谱图。
[0043] 图4是实施例2制得的枸橼酸托法替布的液相色谱图。
[0044] 图5是实施例3制得的枸橼酸托法替布的液相色谱图。
具体实施方式
[0045] 以下结合实施例对本发明做进一步描述。
[0046] 实施例1
[0047] (1)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物的合成
[0048] 向高压釜中加入33.5g(0.10mol)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，加入20ml水和400ml乙醇，加入盐酸10g
(0.10mol)，氢氧化钯碳1.5g，搅拌，用氮气置换反应釜内空气，升温至50℃，通氢气至
0.3MPa反应8h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，室温下向反应液中滴加丙酮320ml，析出大量固
体，抽滤，在45℃干燥3h，得32.7g化合物1，收率97.3％。
(0.10mol)，氢氧化钯碳1.5g，搅拌，用氮气置换反应釜内空气，升温至50℃，通氢气至
0.3MPa反应8h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，室温下向反应液中滴加丙酮320ml，析出大量固
体，抽滤，在45℃干燥3h，得32.7g化合物1，收率97.3％。
[0049] 对化合物1进行分析：通过DSC热分析，化合物1在200℃前有一宽的吸热峰，初步判断为脱溶剂吸热峰；通过TGA热分析，化合物1在150℃前有一个约5.3％(w/w)的台阶式失
重，初步判断化合物1含有一个结晶水，进一步通过费休氏水分测定，确定制备的化合物1中
含有一个结晶水。DSC图见图1，TGA图见图2。
重，初步判断化合物1含有一个结晶水，进一步通过费休氏水分测定，确定制备的化合物1中
含有一个结晶水。DSC图见图1，TGA图见图2。
[0050] (2)枸橼酸托法替布的合成
[0051] 向玻璃瓶中加入26.9g(0.08mol)化合物1，200ml乙腈，45.7g(0.3mol)DBU，27.1g(0.24mol)氰基乙酸乙酯，升温至40℃反应6h，然后加入一水枸橼酸50.4g(0.24mol)，150ml
水，降温至0‑10℃，保温析晶2h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布38.9g，纯度99.93％，化合
物1未检出(RRT0.3即液相色谱图上相对主峰时间0.3的杂质)，收率96.4％。制得的枸橼酸
托法替布的液相色谱图见图3。
水，降温至0‑10℃，保温析晶2h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布38.9g，纯度99.93％，化合
物1未检出(RRT0.3即液相色谱图上相对主峰时间0.3的杂质)，收率96.4％。制得的枸橼酸
托法替布的液相色谱图见图3。
[0052] 实施例2
[0053] (1)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物的合成
[0054] 向高压釜中加入33.5g(0.10mol)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，加入30ml水和500ml异丙醇，加入盐酸15g
(0.15mol)，氢氧化钯碳1.8g，搅拌，用氮气置换反应釜内空气，升温至60℃，通氢气至
0.5MPa反应5h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，室温下向反应液中滴加四氢呋喃280ml，析出大量
固体，抽滤，在40℃干燥5h，得32.5g化合物1，收率96.8％。
(0.15mol)，氢氧化钯碳1.8g，搅拌，用氮气置换反应釜内空气，升温至60℃，通氢气至
0.5MPa反应5h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，室温下向反应液中滴加四氢呋喃280ml，析出大量
固体，抽滤，在40℃干燥5h，得32.5g化合物1，收率96.8％。
[0055] (2)枸橼酸托法替布的合成
[0056] 制备方法同实施例1中枸橼酸托法替布的合成，得到枸橼酸托法替布39.1g，纯度99.93％，化合物1未检出，收率96.9％。制得的枸橼酸托法替布的液相色谱图见图4。
[0057] 实施例3
[0058] (1)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水合物的合成
[0059] 向高压釜中加入33.5g(0.10mol)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，加入25ml水和600ml甲醇，加入盐酸20g
(0.20mol)，氢氧化钯碳3.0g，搅拌，用氮气置换反应釜内空气，升温至60℃，通氢气至
0.4MPa反应8h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，室温下向反应液中滴加乙腈200ml，析出大量固
体，抽滤，在50℃干燥4h，得32.6g化合物1，收率97.1％。
(0.20mol)，氢氧化钯碳3.0g，搅拌，用氮气置换反应釜内空气，升温至60℃，通氢气至
0.4MPa反应8h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，室温下向反应液中滴加乙腈200ml，析出大量固
体，抽滤，在50℃干燥4h，得32.6g化合物1，收率97.1％。
[0060] (2)枸橼酸托法替布的合成
[0061] 制备方法同实施例1中枸橼酸托法替布的合成，得到枸橼酸托法替布39.2g，纯度99.93％，化合物1未检出，收率97.1％。制得的枸橼酸托法替布的液相色谱图见图5。
[0062] 对比例1
[0063] (1)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐的合成
[0064] 向反应瓶中加入33.5g(0.10mol)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，加入无水乙醇231g，氢氧化钯碳7.7g，搅拌，用
氮气置换反应釜内空气，升温至61℃，常压通氢气反应12h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，加入
盐酸26.8g，降温至‑5℃，析晶1h，抽滤，在65℃干燥3h，得31.0g N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲
基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐，收率97.4％。
氮气置换反应釜内空气，升温至61℃，常压通氢气反应12h，放空，过滤掉氢氧化钯碳，加入
盐酸26.8g，降温至‑5℃，析晶1h，抽滤，在65℃干燥3h，得31.0g N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲
基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐，收率97.4％。
[0065] (2)枸橼酸托法替布的合成
[0066] 向玻璃瓶中加入26.9g(0.08mol)N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐，200ml乙腈，1.5g(0.08mol)纯化水，45.7g(0.3mol)DBU，
27.1g(0.24mol)氰基乙酸乙酯，升温至40℃反应6h，然后加入一水枸橼酸50.4g(0.24mol)，
150ml水，降温至0℃，保温析晶2h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布31.7g，收率78.5％。
27.1g(0.24mol)氰基乙酸乙酯，升温至40℃反应6h，然后加入一水枸橼酸50.4g(0.24mol)，
150ml水，降温至0℃，保温析晶2h，抽滤，干燥，得到枸橼酸托法替布31.7g，收率78.5％。
[0067] 对比例1制备出的无水化合物N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐与水反应制备枸橼酸托法替布，结果发现，N‑甲基‑N‑((3R,
4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐仍反应不完全，残留较多。
而本发明制备的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二
盐酸盐一水合物在制备枸橼酸托法替布过程中，溶解性更好，利于反应彻底。所以利用本发
明的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水
合物制备枸橼酸托法替布的收率要远远高于利用对比例1的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌
啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐无水化合物与水反应制备枸橼酸托法替
布的收率。
4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐仍反应不完全，残留较多。
而本发明制备的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二
盐酸盐一水合物在制备枸橼酸托法替布过程中，溶解性更好，利于反应彻底。所以利用本发
明的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐一水
合物制备枸橼酸托法替布的收率要远远高于利用对比例1的N‑甲基‑N‑((3R,4R)‑4‑甲基哌
啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐无水化合物与水反应制备枸橼酸托法替
布的收率。