一种具有苄氧基芳环结构的化合物,其制备方法和用途转让专利
申请号 : CN202010491651.0
文献号 : CN112028870B
文献日 : 2021-11-05
发明人 : 赵玉军 , 朱棣 , 周飞龙 , 严子琴 , 刘成龙 , 张希晨
申请人 : 中国科学院上海药物研究所 , 复旦大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种通式(I)所示的化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐:其中:
X为N或者CH;
Y为氢原子或者C1‑C4烷基;
R1选自下组:
R2选自取代或未取代的下组基团:氢原子、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基、Ar1‑(CH2)m‑、C6‑C10芳环或者5‑6元的杂芳环;Ar1为取代或者未取代的5‑6元杂环基、C6‑C10芳环或者5‑6元杂芳环;其中,所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代:羟基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、苯基、5‑6元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基;
R3为Ar‑CH2‑;其中,Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环,其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代:卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基;
R4选自:氢原子、卤素、C1‑C4烷基;
R5为氢原子;
R6为
Rg选自:‑NRdRe;
Ra、Rb、Rc各自独立地选自:氢原子、C1‑C5烷基、‑O‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基)、‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基);
Rd、Re各自独立地选自:氢原子、C1‑C5烷基、‑CO‑Rf,其中,Rf独立地选自:氢原子、三氟甲基、C1‑C5烷基、5‑6元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基;
其中,n表示2、3、或者4;m表示1、2、或者3。
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐:
其中:
X为N或者CH;
Y为氢原子或者C1‑C4烷基;
R1选自下组:
R2选自下组:氢原子、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基、或卤代(C1‑C4)烷基;
R3为Ar‑CH2‑;
其中,Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环,其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代:卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基;
R4选自:氢原子、卤素、C1‑C4烷基;
R5选自:氢原子;
R6为
Ra、Rb、Rc各自独立地选自:氢原子、C1‑C5烷基、‑O‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基)、‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基);
其中,n表示2、3、或者4。
3.如权利要求1所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,
R2选自:氢原子、C1‑C6烷基;
R3为Ar‑CH2‑,其中,Ar为取代或者未取代的苯环或者含氮六元杂芳环,其中,所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基所取代:卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基;
R4选自:氢原子、卤素、C1‑C4烷基;
R5选自:氢原子;
Ra、Rb、Rc各自独立地选自:氢原子、C1‑C5烷基、‑O‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基);
其中,n表示2、3、或者4。
4.如权利要求1所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述通式(I)化合物具有式(I‑1)所示的结构:其中,n为2、3、或者4,Ra、R2‑R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
5.如权利要求1所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述通式(I)化合物具有式(I‑2)所示的结构:其中,n为2、3、或者4,Rb、Rc、R2‑R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
6.如权利要求1所述通式(I)的化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述通式(I)化合物具有式(I‑3)或(I‑4)所示的结构:其中,n为2、3、或者4,R2‑R6、X、Y具有如权利要求1所述的定义。
7.如权利要求4所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,Ra为H。
8.如权利要求5所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,Rb和Rc各自独立地为H或C1‑C5烷基。
9.如权利要求1所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述通式(I)化合物具有式(I‑12)、(I‑13)或(I‑15)所示的结构:其中,Rm选自:
R7为C1‑C4烷基或1‑3个F原子取代的C1‑C4烷基;
n为2、3、或者4,R2、R4、R5、R6、Ra、Y的定义如权利要求1所述。
10.如权利要求1所述的通式(I)化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述通式(I)化合物具有式(I‑14)所示的结构:其中,
n为2、3、或者4,R2、R3、R4、R5、R6、Rg、Y具有如权利要求1所述的定义。
11.如权利要求10所述的化合物,其立体异构体、对映异构体,或其药学上可接受的盐,其特征在于,Rg选自:‑NH2、‑NHCO‑(C1‑C4烷基)、‑NH‑(C1‑C4烷基)。
12.一种化合物,其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物选自下组:
13.一种药物组合物,其包含有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物,其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐,和任选的药学上可接受的赋形剂或载体。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物,其立体异构体、对映异构体或其药学上可接受的盐,或根据权利要求13所述的药物组合物在制备PD1‑PDL1相互作用抑制剂中的用途。
15.如权利要求14所述的用途,其中,所述PD1‑PDL1相互作用抑制剂用于预防和/或治疗癌症。
说明书 :
一种具有苄氧基芳环结构的化合物,其制备方法和用途
技术领域
背景技术
受体被肿瘤细胞表达的PD‑L1(Programmed death‑ligand 1)蛋白结合之后,T细胞的免疫
功能被严重抑制,无法正常发挥免疫功能,其抑制癌细胞增殖的能力严重削弱(the New
England Journal of Medicine,2012,366,2517)。利用肿瘤细胞的PD‑L1蛋白免疫T细胞的
PD‑1受体的结合,肿瘤细胞实现免疫逃逸,得以存活生长。生物学和医学研究表明,利用抗
体药物结合PD‑1受体或者结合PD‑L1蛋白,能够阻断PD‑1/PD‑L1之间的相互作用,在人体内
可以实现良好的抗肿瘤效果(Nature Review Cancer,2012,12,252)。例如,PD‑1单抗
Pembrolizumab(Merck公司),Nivolumab(BMS公司)可以选择性结合T细胞的PD‑1受体,PD‑
L1单抗Atezolizumab(Genentech/Roche公司),Durvalumab(Medimmune/AstraZeneca公
司),Avelumab(Merck KGaA and Pfize公司)可以选择性结合PD‑1受体,这些抗体都能够阻
断PD‑1/PD‑L1之间的相互作用,目前已经在临床治疗多种肿瘤,包括非小细胞肺癌、小细胞
肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肾癌、膀胱癌、局部晚期或转移性尿路上皮癌、乳腺癌、宫颈癌、转
移性默克尔细胞癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、胃癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B
细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、鳞状细胞癌等癌症(J.Gong,
A.Chehrazi‑Raffle,S.Reddi,R.Salgia,2018,Journal for ImmunoTherapy of Cancer,
6:8)。阻断PD‑1/PD‑L1之间的相互作用,能够治疗病人体内的恶性肿瘤,这一药物研究的理
念已经得到临床实践的科学验证。
细胞的活性(the Journal of Medicinal Chemistry,2019,62,1715‑1730)。小分子化合物
CA‑170、BMS‑986189、CA‑327、AUNP‑12和MAX‑10129都可以作用于PD‑1/PD‑L1信号通路,在
动物体内具有一定的抗肿瘤效果。
人体内表现出抗癌效果,具有治疗人体内恶性肿瘤的潜在药物用途。
差,需经注射给药及易产生免疫原性等。而小分子药物具有组织渗透性好,储存运输方便,
生产成本较低,无免疫原性及通常可口服给药等优势,因此研究开发PD‑1/PD‑L1的小分子
抑制剂具有显著的应用价值和社会价值。
发明内容
C6‑C10芳环或者5‑12元杂芳环;其中,所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5
个)基团取代:羟基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10
元杂环基;
C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰
基氨基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基氨
基;
基、卤素;
C6‑C10芳环或者5‑12元杂芳环;其中,所述取代是指被选自下组的一个或多个(如2、3、4或5
个)基团取代:羟基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10
元杂环基;
元杂环基取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、(C1‑C4)2N‑基取代的C3‑C6环烷基、5‑10元杂环
基、1‑3个卤素原子代(C1‑C4)烷基、Ar1‑(CH2)m‑、苯基或五元杂芳基,其中,Ar1为取代或者
未取代的5‑6元杂环基、苯基或者5‑6元杂芳环,其中,m为1、2、或3,所述取代是指被选自下
组的一个或多个(如2、3、4或5个)基团取代:羟基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6
元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基;Ra、Rb各自独立地选自:氢原子、C1‑C5烷基、‑O‑
CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基)、‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基)。
基、(C1‑C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷
基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基;
基、卤素;
被选自下组的取代基所取代:卤素、C1‑C4烷基、(C1‑C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲
基、二氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基
磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基;
基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺
酰基氨基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基;
Ra、Rb、Rc、R11、R12、R13、R14、R15、R16、Rg的定义如上所述。
子被选自下组的取代基所取代:C1‑C4烷基、(C1‑C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二
氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰
基、(C1‑C5)酰基氨基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1‑C4)
烷基磺酰基氨基。
选自下组的取代基所取代:氰基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基
磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚
磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基氨基。
取代基所取代:氰基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨
基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚磺酰基、
卤代(C1‑C4)烷基磺酰基氨基。
C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、(C1‑C4)2N‑基取代的C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基、1‑3个卤素原
子代(C1‑C4)烷基、Ar1‑(CH2)m‑、苯基或五元杂芳基,其中,Ar1为取代或者未取代的5‑6元杂
环基、苯基或者5‑6元杂芳环,其中,m为1、2、或3,所述取代是指被选自下组的一个或多个
(如2、3、4或5个)基团取代:羟基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6元杂芳基、C3‑C6
环烷基、5‑10元杂环基;
代:C1‑C4烷基、(C1‑C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1‑C4)烷基磺酰
基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基、卤代
(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基氨基;
或载体。
PD‑L1抑制剂(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR‑1316、BGB‑A333、
JS003、CS1003、KL‑A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体
(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如
Hu5F9‑G4、CC‑90002、TTI‑621、TTI‑622、OSE‑172、SRF‑231、ALX‑148、NI‑1701、SHR‑1603、
IBI188、IMM01)、ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K
抑制剂(如艾代拉里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、
Tirabrutinib、Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替
尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡
博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西
司特、泰克地那林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、
MEK抑制剂(如司美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS‑703026、
PD184352(CI‑1040)等)、Akt抑制剂(如MK‑2206、Ipatasertib、Capivasertib、
Afuresertib、Uprosertib等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC‑4630、
JAB‑3068、TNO155等)、IGF‑1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS‑754807、
GSK1838705A等)或其组合。
途。
案,肿瘤靶向药,肿瘤疫苗等,如人类乳头瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和HCV)和卡波西疱疹
肉瘤病毒(KHSV);可以在所述药剂之前、之后或同时施用,或者可以与其它已知疗法共施
用。
原体细菌,病原体真菌,病原体寄生虫等的治疗;如HIV、肝炎病毒(甲、乙、丙)、流感病毒、疱
疹病毒、贾第虫、疟疾、利什曼原虫、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等病原体已建立的感染。
物,包括阿尔茨海默病中的Αβ、细胞因子如TNFa和IgE。
性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病
等。
此不再一一累述。
附图说明
鼠移植瘤中的抗肿瘤药效。
具体实施方式
效学性能以及更低的毒性。在此基础上,完成了本发明。
99.1、99.2、99.3、99.4等)。
除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和
药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学
的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递
送,以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照
本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和
讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和
方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和
化合物。
册和论文,均通过引用方式整体并入本文。
碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
如1至6个(优选为1至4个)碳原子,且通过单键与分子的其余部分连接,例如包括但不限于
甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑甲基丁基、2,2‑二
甲基丙基、正己基等。本申请中,所述烷基(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取
代的烷基,例如所述取代选自:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
基、环丁基、环戊基、环己基。本申请中,所述环烷基(作为基团或是其它基团的一部分)还意
在包含取代的环烷基,例如所述取代选自:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
“卤代(C1‑C4)烷基”是指有1或2或3个卤素原子取代的C1‑C4烷基,如:三氟甲基、二氟甲基。
状基团,优选4‑11元杂环基,更优选5‑10元杂环基。除非本说明书中另外特别指明,否则杂
环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体
系;其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化;且杂环基可
为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。
在包含稠环的杂环基中,一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基,条件是与分子
其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言,杂环基优选为包含1至3个选
自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团,更优选为
包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基
团。杂环基的实例包括但不限于:吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉
基、2,7‑二氮杂‑螺[3.5]壬烷‑7‑基、2‑氧杂‑6‑氮杂‑螺[3.3]庚烷‑6‑基、2,5‑二氮杂‑双环
[2.2.1]庚烷‑2‑基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧
环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷
基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰
亚氨基等。本申请中,所述杂环基(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的杂
环基,例如所述取代选自:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
言,芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环
基稠合,条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包
括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3‑二氢‑1H‑异吲哚基、2‑苯并噁唑啉酮、2H‑1,
4‑苯并噁嗪‑3(4H)‑酮‑7‑基等。本申请中,所述芳基(或芳环)(作为基团或是其它基团的一
部分)还意在包含取代的芳基(或芳环),例如所述取代选自:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、
羧基、磺酰基等。
至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂芳基可为单环、双环、三环或
更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是杂芳基经由芳香环
上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮
原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言,杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的
杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团,更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳
定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基
团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑
基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三
唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二
氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异
噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮
杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7‑四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,
4]三唑并[4,3‑b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3‑c]嘧啶、[1,2,4]
三唑并[4,3‑a]吡啶、咪唑并[1,2‑a]吡啶、咪唑并[1,2‑b]哒嗪、咪唑并[1,2‑a]吡嗪等。本
申请中,所述杂芳基(或杂芳环)(作为基团或是其它基团的一部分)还意在包含取代的杂芳
基(或杂芳环),例如所述取代选自:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺酰基等。
位素化合物(如氘代化合物)或前药。
如上所述。
5‑10元杂环基取代的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、(C1‑C4)2N‑基取代的C3‑C6环烷基、5‑10元
杂环基、1‑3个卤素原子代(C1‑C4)烷基、Ar1‑(CH2)m‑、苯基或五元杂芳基,更优选地,R2选自
氢原子、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基、或卤代(C1‑C4)烷基;其中,Ar1为取代或
者未取代的5‑6元杂环基、苯基或者5‑6元杂芳环,其中,m表示1、2、或者3,所述取代是指被
选自下组的一个或多个基团取代:羟基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6元杂芳
基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基;Ra、Rb各自独立地选自:氢原子、C1‑C5烷基、‑O‑CH2‑O‑CO‑
(C1‑C5烷基)、‑CH2‑O‑CO‑(C1‑C5烷基)。
选自下组的取代基所取代:C1‑C4烷基、(C1‑C4)烷氧基、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、二氟甲
基、(C1‑C4)烷基磺酰基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、
(C1‑C5)酰基氨基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基
磺酰基氨基。
学而被定义为(R)‑或(S)‑。本发明旨在包括所有可能的异构体,以及其外消旋体和光学纯
形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或
中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备,或者使用常规技术进
行拆分,例如采用结晶以及手性色谱等方法。
Gübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,
Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004;A.M.Stalcup,Chiral Separations,
Annu.Rev.Anal.Chem.3:341‑63,2010;Fumiss et al.(eds.),VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF
PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical
Ltd.,Essex,1991,809‑816;Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
2 3 13 11 14
的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素,分别如 H、H、C、C、C
15 18 17 31 32 35 18 36
、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。本发明中的化合物,或对映体,非对映体,异构体,或药
学上可接受的盐或溶剂化物,其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明
3 14
的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物,例如H和 C的放射性同位素也在其中,在药
3 14
物和底物的组织分布实验中是有用的。氚,即 H和碳‑14,即 C,它们的制备和检测比较容
2
易。是同位素中的首选。此外,较重同位素取代如氘,即H,由于其很好的代谢稳定性在某些
疗法中有优势,例如在体内增加半衰期或减少用量,因此,在某些情况下可以优先考虑。同
位素标记的化合物可以用一般的方法,通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试
剂,用披露在示例中的方案可以制备。在本申请中,术语“药学上可接受的盐”包括药学上可
接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
盐、磷酸盐等;有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2‑二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸
盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸
盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈
酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸
盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4‑氨
基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁
盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐:伯胺类、仲胺类及叔胺类,被取代的胺类,包
括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂,例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三
乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2‑二甲氨基乙醇、2‑二乙氨基乙
醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、
甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N‑乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙
胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法
制备。
另外,如果分子中含有一个碱性官能团,如氨基酸,或酸性官能团,如羧基,可以用合适的光
学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐,再通过分离结晶或色谱等常规手段分离,然
后就得到了纯的对映体。
式,是指用指定结构取代基,代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代
基取代时,取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允
许有机化合物取代。从广义上讲,允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳
环的和杂环的,芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中,如杂原子氮可以有氢取代基或
任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外,本发明是无意以任何方式限制允
许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治
疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物,在足够长的时间内检测足以维持
化合物结构的完整性,最好是在足够长的时间内都在效,本文在此用于上述目的。
中。
输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的
目的是促进生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文所用术语“药学上
可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂),并且相
对无毒,即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的
任意组分相互作用。
料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
癌、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤肝癌、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细
胞白血病等。
可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解,或生物系统的任何其它所需变化。例如,用于治
疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物
的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域
技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术,例如在Goodman and Gilman,The
Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.;Pergamon;and Remington’s,
Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论
的那些。在优选的实施方案中,本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
下述成分混合:(a)填料或增容剂,例如,淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合
剂,例如,羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;(c)保湿剂,例
如,甘油;(d)崩解剂,例如,琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、
和碳酸钠;(e)缓溶剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如,季胺化合物;(g)润湿剂,例如鲸蜡
醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸附剂,例如,高岭土;和(i)润滑剂,例如,滑石、硬脂酸钙、硬脂
酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠,或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中,剂型也可包含
缓冲剂。
释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质
和蜡类物质。必要时,活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
溶剂和乳化剂,例知,乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3‑丁二醇、二甲基甲酰
胺以及油,特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物
等。
水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
的推进剂一起混合。本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治
疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗,其包
括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患
者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单
独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化
合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中,例如施用三种或更多种活性成分。
STW204、HX008、HLX10、BAT1306、AK105、LZM 009或上述药物的生物类似药等)、PD‑L1抑制剂
(如德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、CS1001、KN035、HLX20、SHR‑1316、BGB‑A333、JS003、CS1003、
KL‑A167、F 520、GR1405、MSB2311或上述药物的生物类似药等)、CD20抗体(如利妥昔单抗、
奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、托西莫单抗、替伊莫单抗等)、CD47抗体(如Hu5F9‑G4、CC‑
90002、TTI‑621、TTI‑622、OSE‑172、SRF‑231、ALX‑148、NI‑1701、SHR‑1603、IBI188、IMM01)、
ALK抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、PI3K抑制剂(如艾代拉
里斯、Dactolisib、Taselisib、Buparlisib等)、BTK抑制剂(如依鲁替尼、Tirabrutinib、
Acalabrutinib等)、EGFR抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃
克替尼、卡奈替尼等)、VEGFR抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞伐替尼、卡博替尼、舒尼替
尼、多纳非尼等)、HDAC抑制剂(如Givinostat、Droxinostat、恩替诺特、达西司特、泰克地那
林等)、CDK抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、Abemaciclib、Lerociclib等)、MEK抑制剂(如司
美替尼(AZD6244)、曲美替尼(GSK1120212)、PD0325901、U0126、AS‑703026、PD184352(CI‑
1040)等)、Akt抑制剂(如MK‑2206、Ipatasertib、Capivasertib、Afuresertib、Uprosertib
等)、mTOR抑制剂(如Vistusertib等)、SHP2抑制剂(如RMC‑4630、JAB‑3068、TNO155等)、IGF‑
1R抑制剂(如Ceritinib、奥卡替尼、linsitinib、BMS‑754807、GSK1838705A等)或其组合。
量通常为1~2000mg,优选50~1000mg。当然,具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等
因素,这些都是熟练医师技能范围之内的。
从而形成药物组合物。
的药物组合物,用于抑制PD1‑PDL1相互作用。
顺序,以促进反应或避免不需要的副反应产物。
C6‑C10芳环或者5‑12元杂芳环;其中,所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代:羟
基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基;
基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、(C1‑C5)酰基氨基、卤代
(C1‑C4)烷基磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基亚磺酰基、卤代(C1‑C4)烷基磺酰基氨基;
C6‑C10芳环或者5‑12元杂芳环;其中,所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代:羟
基、卤素、羧基、氰基、C1‑C6烷基、‑NRaRb、5‑6元杂芳基、C3‑C6环烷基、5‑10元杂环基;
括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲
硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔
丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括‑C(O)‑R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、
对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
Synthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。部分化
合物用反相液相纯化。纯化时,样品制备需要用三氟醋酸将样品酸化,纯化分离时的流动相
(水、乙腈或甲醇)含三氟醋酸(0.1%),故目标化合物浓缩冻干后为三氟醋酸盐形式存在。
(574mg,2.84mmol),然后缓慢升至室温,搅拌过夜。待反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液
淬灭,并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱
1
分离后得到目标化合物703mg。ZA52: H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ11.46(s,1H),9.72
(dd,J=0.6,3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.47(dd,J=2.8,6.3Hz,1H),7.27(s,1H),6.94(d,J
=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.22(s,
2H),4.33(s,4H),2.29(s,3H)。
1
钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标化合物546mg。H
NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.30(s,1H),8.98–8.87(m,2H),8.11(t,J=2.1Hz,1H),7.94
(s,1H),7.42(dd,J=3.7,5.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.28(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),
6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.26(s,2H),5.24(s,
2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H).
(ZA89)
和NaHCO3中淬灭,过滤,加二氯甲烷(DCM)淋洗,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,得到目标
1
产物(2.0g)。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.53(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.36–7.29(m,
1H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),4.72(s,2H),2.43(s,3H)。
Pd(dppf)Cl2‑CH2Cl2(81.6mg)后再次除氧气充氮气,后95℃加热反应过夜。反应结束后加水
淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析
1
柱分离后得到目标化合物ZA03(210mg): H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.39(dd,J=1.6,
7.4Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.20(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),
6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.78(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),4.79(d,J=5.7Hz,2H),4.33(s,4H),
2.28(s,3H)。
(偶氮二甲酸二异丙酯)(503mg,2.5mmol),后缓慢升至室温,搅拌过夜。待反应结束后加入
饱和碳酸氢钠溶液淬灭,并用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋
1
干,最后用层析柱分离后得到目标化合物888.1mg,Yield:91.5%。H NMR(400MHz,
Chloroform‑d)δ11.48(s,1H),9.72(s,1H),7.43(dd,J=2.7,6.3Hz,1H),7.32–7.30(m,
1H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=
2.1,8.2Hz,1H),6.56(s,1H),5.15(s,2H),4.34(s,4H),2.28(s,3H),2.24(d,J=0.8Hz,
3H),1.59(s,1H)。
用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和氯化钠洗、无水硫酸钠干燥,然后旋干溶剂并用色谱柱纯
1
化,得到目标产物700mg,收率:96%。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.41–10.34(m,1H),
7.83–7.63(m,5H),7.57(s,2H),7.39(s,1H),6.95(dd,J=3.6,8.3Hz,1H),6.85(d,J=
3.6Hz,1H),6.83–6.76(m,1H),6.54(d,J=3.4Hz,1H),5.21(dd,J=3.4,9.5Hz,2H),5.15
(d,J=4.1Hz,2H),4.34(d,J=3.6Hz,4H),2.07(d,J=3.6Hz,1H),1.59(s,3H),1.58(s,
3H)。
夜。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液,然后用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥
后旋干,最后用层析柱分离纯化,得到中间体301mg,收率:43%。将得到的中间体溶于二氯
甲烷和三氟乙酸(4:1)的混合溶液中,室温搅拌2h。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到
1
目标化合物。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.89(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.77–7.72
(m,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.9,7.1Hz,1H),7.29–7.14(m,3H),6.95–6.84
(m,2H),6.80–6.69(m,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.45(s,1H),4.30(s,4H),4.23(s,
1H),3.37(s,1H),3.19(d,J=29.4Hz,1H),3.02(t,J=7.7Hz,2H),2.82(s,3H),2.26(s,
3H),2.21(s,3H),2.15(p,J=7.9Hz,2H)。
(ZA89)
1
后旋干,再加入适量的水后,用HPLC纯化,得到目标产物18mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)
δ7.90(s,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.41–7.36
(m,1H),7.26–7.22(m,2H),7.22–7.16(m,1H),6.93–6.87(m,2H),6.78–6.72(m,2H),5.29
(s,2H),5.21(s,2H),4.50(d,J=13.0Hz,1H),4.30(s,4H),4.07(d,J=13.0Hz,1H),3.27–
3.02(m,3H),2.75(s,3H),2.27(s,3H),2.22(s,3H),1.99(s,3H),1.97–1.79(m,2H)。ESI‑MS
+
理论计算值C40H41N3O5[M+H]=644.30,实验测得:644.78。
基)苯甲腈(ED01)
1
缩得到粗品,反向液相纯化粗品,得到目标化合物的三氟醋酸盐(3.1mg)。H NMR(400M,
MeOD‑d4):7.90(s,1H),7.82(d,J=7.98Hz,1H),7.71(d,J=7.84Hz,1H),7.59(t,J=
7.70Hz,1H),7.34(dd,J=7.07,1.64Hz,1H),7.24‑7.14(m,3H),6.88(d,J=8.03Hz,1H),
6.80(s,1H),6.76‑6.71(m,2H),5.30(s,3H),5.15(s,3H),4.28(s,4H),4.21(q,J=
12.34Hz,2H),4.11‑4.05(m,1H),3.85(dd,J=4.44,1.36Hz,1H),3.77(dd,J=10.60,
3.99Hz,1H),3.74‑3.61(m,3H),3.25‑3.14(m,2H),2.24(s,3H),2.19(s,3H)。ESI‑MS理论值
+
C38H43N2O9[M+H]=671.3,测得:671.5。
基己酸(ED04)
1
粗品,反向液相纯化粗品,得到目标化合物(1.5mg)。H NMR(400M,MeOD‑d4):7.92(s,1H),
7.82(d,J=7.98Hz,1H),7.71(d,J=7.84Hz,1H),7.59(t,J=7.70Hz,1H),7.34(dd,J=
7.07,1.64Hz,1H),7.24‑7.14(m,3H),6.90(d,J=7.82Hz,1H),6.81(s,1H),6.76‑6.71(m,
2H),5.31(s,3H),5.15(s,3H),4.38‑4.19(m,3H),4.30(s,4H),3.80‑3.53(5H),2.24(s,
+
3H),2.18(s,3H)。ESI‑MS理论值C38H41N2O10[M+H]=685.3,测得:685.2。
得到粗品,反向液相纯化得到粗品ED09。
夜。反应液浓缩得到粗品,反向液相纯化粗品得到目标化合物30mg。H NMR(400M,DMSO‑
d6):9.11(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J=8.22Hz,1H),7.82(d,J=8.22Hz,1H),7.62(t,J
=7.79Hz,1H),7.42(d,J=7.35Hz,1H),7.28‑7.21(m,2H),7.20‑7.15(m,1H),6.98(s,1H),
6.93(d,J=8.38Hz,1H),6.83‑6.72(m,2H),5.33(s,2H),5.17(s,2H),4.35(dd,J=12.89,
4.16Hz,1H),4.29(s,4H),4.22(dd,J=12.89,5.61Hz,1H),3.67‑3.35(m,2H),3.30
(septet,J=6.44Hz,1H),3.04‑2.85(m,2H),2.73(d,J=4.55Hz,3H),2.23(s,3H),2.12(s,
+
3H)。ESI‑MS理论值C35H37N2O7S[M+H]=629.2,测得:629.2。
应,用CH2Cl2萃取水相,干燥浓缩,得到目标化合物的粗品125mg,未进一步纯化直接用于下
一步反应。
1
1.2mg。H NMR(400M,MeOD‑d4):7.89(s,1H),7.83(d,J=8.06Hz,1H),7.72(d,J=7.21Hz,
1H),7.60(t,J=7.63Hz,1H),7.33(dd,J=6.82,1.83Hz,1H),7.24‑7.15(m,3H),6.90(d,J
=8.08Hz,1H),6.80(s,1H),6.77‑6.71(m,2H),5.32(s,2H),5.16(s,2H),4.29(s,4H),4.20
(s,2H),3.98‑3.88(m,2H),3.27‑3.17(m,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.01‑1.90(m,2H),
+
1.24(t,J=7.02Hz,3H)。ESI‑MS理论值C36H40N2O7P[M+H]=643.3,测得:643.3。
((3‑氰基苄基)氧基)‑4–((3‑(2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑6‑基)‑2‑甲基苄基)氧基)‑
5‑甲基苄基)氨基)乙基)膦酸(ED55‑2)
(2,2‑二甲基丙酸酯)(ED52‑1)和(((2‑((2‑((3‑氰基苄基)氧基)‑4‑((3‑(2,3‑二氢苯并
[b][1,4]二恶英‑6‑基)‑2‑甲基苄基)氧)‑5‑甲基苄基)氨基)乙基)磷酰基)双(氧))双(亚
甲基)双(2,2‑二甲基丙酸酯)(ED52‑2)
THF(5mL)和甲醇(5mL),室温搅拌12小时,加入NaBH4(80mg,2.1mmol),搅拌过夜。浓缩反应
溶液,得到含有ED52‑1和ED52‑2粗品。
((3‑氰基苄基)氧基)‑4–((3‑(2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑6‑基)‑2‑甲基苄基)氧基)‑
5‑甲基苄基)氨基)乙基)膦酸(ED55‑2)
解于THF(5mL)/3N HCl(10mL)中,60℃加热3小时。浓缩反应溶液,并用反向液相纯化粗品得
1
到目标化合物的混合物(比例=60:40)。ED52‑1(60%):H NMR(400M,MeOD‑d4):7.88(s,
1H),7.85‑7.80(m,1H),7.76‑7.70(m,1H),7.63‑7.57(m,1H),7.37‑7.31(m,1H),7.25‑7.15
(m,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.78‑6.71(m,2H),5.31(s,2H),5.19(s,2H),4.29(s,
4H),4.42(s,2H),3.31‑3.21(m,2H),2.83(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),2.18‑2.01(m,
+
2H)。ESI‑MS理论值C35H38N2O7P[M+H]=629.2,测得:629.6。
1H),6.78‑6.71(m,2H),5.31(s,2H),5.17(s,2H),4.52‑4.37(br,1H),4.29(s,4H),3.31‑
3.21(m,2H),2.24(s,3H),2.20(s,3H),2.18‑2.01(m,2H)。ESI‑MS理论值C34H35N2NaO7P[M+
+
Na]=637.2,测得:637.8。
1
纯化的到目标产物的三氟醋酸盐50mg。H NMR(400M,MeOD‑d4):7.81(s,1H),7.75‑7.71(m,
1H),7.71‑7.66(m,1H),7.68(s,1H),7.57(t,J=7.64Hz,1H),7.35‑7.30(m,1H),7.23‑7.17
(m,2H),7.15(s,1H),6.88(d,J=8.27Hz,1H),6.78‑6.71(m,2H),6.68(s,1H),5.25(s,2H),
5.10(s,2H),4.30(s,4H),4.12(s,2H),2.65(s,3H),2.23(s,3H),2.20(s,3H)。ESI‑MS理论
+
值C33H33N2O4[M+H]=521.24,测得:521.01。
1
剂和二异丙基乙基胺,所得粗品用反向液相纯化粗品,得到目标化合物(3mg)。H NMR
(400M,MeOD‑d4):7.89(s,1H),7.82(d,J=7.90Hz,1H),7.74(d,J=8.32Hz,1H),7.62(t,J
=7.81Hz,1H),7.36(dd,J=6.89,1.68Hz,1H),7.26‑7.16(m,3H),6.87(d,J=8.02Hz,1H),
6.86(s,1H),6.77‑6.72(m,2H),5.32(s,3H),5.19(s,3H),4.49‑4.41(m,1H),4.30(s,4H),
4.20‑4.09(m,1H),3.52‑3.41(m,1H),3.25‑3.10(m,1H),2.79(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,
+
3H),2.17‑1.96(m,2H),1.84‑1.68(m,2H)。ESI‑MS理论值C36H40N2O7P[M+H]=643.3,测得:
643.1。
氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB29)
1
0.075mmol),室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物6.8mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.88(s,1H),7.80(d,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=7.6Hz,1H),
7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,7.1Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),6.90(d,J=8.0Hz,
1H),6.82(s,1H),6.78–6.70(m,2H),5.31(s,2H),5.17(s,2H),4.30(s,4H),4.23(s,2H),
4.02(d,J=12.5Hz,1H),3.94–3.87(m,1H),3.85–3.75(m,1H),3.75–3.62(m,2H),3.37(s,
4H),3.24(d,J=4.0Hz,2H),3.14(q,J=7.3,7.8Hz,4H),2.25(s,3H),2.20(s,3H),2.14(d,
+
J=15.8Hz,2H)。ESI‑MS理论值C42H51N3O9[M+H]=742.36,测得:742.65。
苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB94)
1
0.17mmol),室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物9.6mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.89(s,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.75(dt,J=1.4,7.7Hz,
1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.36(dd,J=1.9,7.1Hz,1H),7.27–7.16(m,3H),6.93–6.83(m,
2H),6.79–6.69(m,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.46(d,J=13.3Hz,1H),4.30(s,4H),
4.24(s,1H),3.79–3.66(m,2H),3.62(dd,J=5.8,11.2Hz,1H),3.54(td,J=4.4,6.0Hz,
1H),3.21(hept,J=6.0,6.8Hz,2H),3.08(d,J=9.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.26(s,3H),2.21
(s,3H),2.18(d,J=8.2Hz,2H),2.06(dtd,J=3.1,6.9,7.5,13.9Hz,1H),1.89(dt,J=7.6,
+
14.6Hz,1H)。ESI‑MS理论值C41H49N3O7[M+H]=696.36,测得:696.24。
苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB95)
1
0.17mmol),室温反应过夜,反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物13.2mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.88(t,J=1.6Hz,1H),7.80(dt,J=1.4,7.9Hz,1H),7.74(dt,
J=1.4,7.7Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.35(dd,J=1.9,7.1Hz,1H),7.26(s,1H),
7.24–7.16(m,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.79–6.69(m,2H),5.32(s,2H),
5.18(s,2H),4.44(s,1H),4.38–4.31(m,1H),4.29(s,4H),4.25(dt,J=2.4,4.8Hz,1H),
4.20(d,J=4.6Hz,1H),4.11(dd,J=3.7,9.9Hz,2H),4.03(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),3.94–
3.88(m,2H),3.85(dd,J=2.1,9.9Hz,1H),3.27(dd,J=7.4,12.7Hz,2H),3.21–3.06(m,
+
3H),2.82(d,J=1.5Hz,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H)。ESI‑MS理论值C41H49N3O8[M+H] =
712.35,测得:712.23。
酰胺(ZB101)
应1h后,加入ZA91(20.2mg,0.035mmol)室温反应。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目
1
标化合物11.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.94(d,J=9.3Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,
1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.61(td,J=2.8,7.7Hz,1H),7.37(d,J=7.3Hz,1H),7.28–
7.15(m,3H),6.94–6.83(m,2H),6.75(d,J=8.4Hz,2H),5.31(d,J=3.4Hz,2H),5.20(d,J=
2.7Hz,2H),4.65–4.43(m,1H),4.30(s,4H),4.11(d,J=3.7Hz,1H),3.85–3.71(m,2H),
3.26–3.01(m,3H),2.76(s,1H),2.72(d,J=3.7Hz,1H),2.68(d,J=9.3Hz,1H),2.27(s,
3H),2.22(s,3H),2.06(s,01H),1.96(d,J=6.6Hz,1H),1.86(s,1H)。ESI‑MS理论计算值
+
C39H41N3O6[M+H]=648.30,实验测得:648.47。
酰胺(ZB44)
CH2Cl2萃取,有机相合并转干得粗产品800mg。粗品溶解于CH2Cl2(8mL),加入三氟醋酸
1
(4mL),室温搅拌1小时,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物的三氟醋酸盐207mg。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4):7.87(s,1H),7.81(d,J=7.84Hz,1H),7.73(d,J=7.61Hz,1H),
7.60(t,J=7.61Hz,1H),7.35(dd,J=6.95,1.77Hz,1H),7.28(s,1H),7.24‑7.15(m,2H),
6.89(d,J=8.01Hz,1H),6.85(s,1H),6.78‑6.71(m,2H),5.31(s,2H),5.18(s,2H),4.40(s,
2H),4.29(s,4H),3.55‑3.44(m,2H),3.44‑3.37(m,2H),2.89(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,
+
3H)。ESI‑MS理论值C35H38N3O4[M+H]=564.3,测得:564.8。
胺(ZB44)
(20mg,0.035mmol)并补加N‑甲基吗啉(3.58mg,0.035mmol)。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯
1
化,得到目标化合物8.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.86–
7.80(m,1H),7.74(dq,J=1.5,7.7Hz,1H),7.61(td,J=1.6,7.8Hz,1H),7.37(dd,J=1.9,
7.4Hz,1H),7.28–7.15(m,3H),6.93–6.83(m,2H),6.78–6.71(m,2H),5.31(d,J=4.9Hz,
2H),5.19(d,J=5.5Hz,2H),4.45(t,J=14.2Hz,1H),4.29(s,4H),4.24(d,J=13.0Hz,1H),
3.81–3.69(m,1H),3.68–3.45(m,2H),3.37(s,2H),3.30–3.16(m,1H),2.96(d,J=5.4Hz,
1H),2.91–2.82(m,3H),2.81–2.66(m,1H),2.26(d,J=2.1Hz,3H),2.21(s,3H)。ESI‑MS理论
+
值C39H41N3O6[M+H]=634.28,测得:634.76。
氨基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB66)
1
0.177mmol),室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物9.3mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.89(s,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),
7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.36(dd,J=1.9,7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.25–7.15(m,2H),6.94–
6.84(m,2H),6.79–6.70(m,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.39(s,2H),4.30(s,4H),4.06–
3.94(m,1H),3.90(d,J=3.2Hz,1H),3.81(dd,J=3.2,9.5Hz,1H),3.76–3.61(m,2H),3.54
(s,3H),3.31–3.09(m,2H),2.89(s,3H),2.25(s,3H),2.21(s,3H).ESI‑MS理论值C41H49N3O9
+
[M+H]=728.35,测得:727.86。
苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB82)
1
室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物9.6mg,H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ7.89(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=
7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.23–7.17(m,2H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),
6.86(s,1H),6.78–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.19(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.05(m,3H),
3.79–3.66(m,2H),3.66–3.48(m,2H),3.24–3.08(m,2H),2.77(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,
3H),2.12–1.94(m,1H),1.86(dd,J=7.6,14.9Hz,1H),1.32(d,J=8.4Hz,3H).ESI‑MS理论
+
值C40H47N3O8[M+H]=698.34,测得:698.59。
苯氧基)甲基)苯甲腈(ZB83)
1
0.177mmol),室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物7.3mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.89(s,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),
7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=7.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.23–7.17(m,2H),6.90(d,J=
8.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.78–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.19(s,2H),4.30(s,4H),4.26–
4.05(m,3H),3.79–3.66(m,2H),3.66–3.48(m,2H),3.24–3.08(m,2H),2.77(s,3H),2.26(s,
3H),2.21(s,3H),2.12–1.94(m,1H),1.86(dd,J=7.6,14.9Hz,1H),1.63(s,1H),1.32(d,J
+
=8.4Hz,3H)。ESI‑MS理论值C40H47N3O7[M+H]=682.34,测得:682.48。
(ZC124)
萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯
1
化,得到目标化合物113.6mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.34(s,1H),7.69(d,J=
1.0Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.40(q,J=4.1Hz,1H),7.27(d,J=4.5Hz,2H),6.99–6.91
(m,1H),6.89–6.84(m,2H),6.81(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.17(s,
2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H),2.22(d,J=0.9Hz,3H)。
(ZC124)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物18.6mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.61(td,J=6.3,
8.7Hz,1H),7.38(dd,J=1.8,7.1Hz,1H),7.27–7.14(m,3H),7.08–6.95(m,2H),6.92–6.84
(m,2H),6.79–6.69(m,2H),5.27(s,2H),5.21(s,2H),4.30(s,4H),4.23–4.10(m,2H),4.05
(dt,J=4.9,6.8Hz,1H),3.83(dd,J=1.8,4.5Hz,1H),3.77(dd,J=3.2,10.8Hz,1H),3.73–
+
3.60(m,3H),3.21–3.13(m,2H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。ESI‑MS理论值:C37H41F2NO9[M+H]
=682.27,测得:683.07。
五醇(ZC125)
有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物131mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ9.78(s,1H),7.74–7.70(m,2H),7.66(d,J=
1.0Hz,1H),7.42–7.38(m,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.28(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),
6.88–6.84(m,2H),6.81(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.34(s,4H),2.28(s,3H),
2.27(d,J=0.8Hz,3H),1.59(s,2H)。
醇(ZC125)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物20.7mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.82–7.75(m,2H),
7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.29(dd,J=1.8,7.4Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),6.90
(d,J=8.1Hz,1H),6.76(q,J=2.0Hz,2H),6.52(s,1H),4.30(s,4H),4.14(s,2H),4.10(dt,
J=4.8,7.1Hz,1H),3.86(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),3.79(dd,J=3.1,10.3Hz,1H),3.73–3.64
(m,3H),3.24–3.18(m,2H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)。ESI‑MS理论值:
+
C35H41N3O9[M+H]=648.28,测得:647.99。
5‑五醇(ZC127)
萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯
1
化,得到目标化合物86mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.34(s,1H),7.68(d,J=
0.9Hz,1H),7.50(dd,J=2.2,6.9Hz,1H),7.37(t,J=4.5Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),7.25
(d,J=4.5Hz,2H),7.17(t,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),
6.78(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.53(s,1H),5.12(d,J=2.5Hz,4H),4.32(s,4H),2.26(s,
3H),2.21(d,J=0.8Hz,3H)。
5‑五醇(ZC127)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物26mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.67(dd,J=2.2,
7.1Hz,1H),7.47(ddd,J=2.2,4.6,8.5Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,7.1Hz,1H),7.28(t,J=
8.8Hz,1H),7.24–7.15(m,3H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78–6.71(m,2H),5.22
(s,2H),5.17(s,2H),4.30(s,4H),4.19(q,J=13.1Hz,2H),4.07(q,J=5.5Hz,1H),3.85
(dd,J=1.7,4.5Hz,1H),3.77(dd,J=3.2,10.4Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.18(d,J=
+
5.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.20(s,3H)。ESI‑MS理论值Chemical Formula:C37H41ClFNO9[M+H]
=698.25,测得:698.70。
五醇(ZC133)
机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物213mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ9.78(s,1H),7.79–7.74(m,1H),7.73(s,
1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.69–7.65(m,1H),7.42–7.37(m,2H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),
6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.81(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.34
(s,4H),2.50(d,J=4.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.27(d,J=0.9Hz,3H)。
五醇(ZC133)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物8.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.82–7.74(m,2H),
7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.37(s,1H),7.29(dd,J=1.8,7.4Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),
7.19(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.72(m,2H),6.52(d,J=2.8Hz,
1H),4.14(d,J=4.1Hz,2H),4.11–4.05(m,1H),4.00(s,2H),3.90–3.83(m,1H),3.82–3.76
(m,1H),3.75–3.62(m,3H),3.22(q,J=3.0,3.7Hz,2H),2.46(s,3H),2.25(s,3H),2.19(s,
+
3H)。Chemical Formula:C36H42N2O9 ESI‑MS理论值[M+H]=647.29,测得:648.09。
旋干溶剂,直接用于下一步。
2h。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物9mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
7.65(q,J=7.9Hz,1H),7.39(dd,J=7.3,12.7Hz,2H),7.22(d,J=2.3Hz,1H),7.21–7.18
(m,1H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),6.90(t,J=4.0Hz,2H),6.80–6.73(m,2H),5.30(s,2H),
5.21(s,2H),4.67(s,1H),4.40(d,J=12.9Hz,1H),4.30(s,4H),4.22(d,J=13.0Hz,1H),
3.65(dt,J=7.1,13.8Hz,1H),3.43(dt,J=6.0,13.0Hz,1H),3.24(dt,J=7.1,14.2Hz,
1H),3.19–3.09(m,1H),2.83(s,3H),2.27(s,3H),2.20(s,3H)。Chemical Formula:
+
C34H35F2NO7S ESI‑MS理论值[M+H]=640.21,测得:640.65。
有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物602mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.33(s,1H),8.92(dd,J=2.1,6.2Hz,2H),
8.12(t,J=2.1Hz,1H),7.71(d,J=0.9Hz,1H),7.39(d,J=4.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.94
(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.81(s,0H),6.56(s,1H),5.25(s,2H),5.18(s,
2H),4.33(s,4H),2.29(s,3H),2.24(d,J=0.8Hz,3H)。
基)烟腈(ZD13)
1
室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物:7.6mg。H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.39(t,J=2.1Hz,1H),
7.41–7.34(m,1H),7.25–7.15(m,3H),6.93–6.86(m,2H),6.79–6.71(m,2H),5.36(s,2H),
5.22(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.14(m,2H),4.06(q,J=5.4Hz,1H),3.85(dd,J=1.5,
4.6Hz,1H),3.76(dd,J=3.1,10.3Hz,1H),3.70–3.60(m,3H),3.23–3.16(m,2H),2.27(s,
+
3H),2.21(s,3H)。Chemical Formula:C37H41N3O9 ESI‑MS理论值:[M+H]=671.28,测得:
671.62。
五醇(ZC132)
1
钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标化合物290mg。H
NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ9.74(s,1H),7.88(s,1H),7.82–7.74(m,1H),7.72–7.67(m,
2H),7.46–7.38(m,2H),7.39–7.33(m,3H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J=
8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.34(s,4H),
2.50(d,J=3.9Hz,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H)。
醇(ZC132)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物11.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.79(d,J=8.3Hz,
2H),7.68(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.33(dd,J=1.7,7.3Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),
6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,3H),5.03(s,2H),4.30(s,4H),4.20–4.05(m,3H),
3.86(dd,J=1.6,4.6Hz,1H),3.79(dd,J=3.0,10.3Hz,1H),3.76–3.62(m,3H),3.28–3.17
+
(m,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H)。ESI‑MS理论值:C34H38ClN3O9[M+H] =668.23,测得:
668.51。
五醇(ZC134)
机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物180mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d):δ9.74(s,1H),7.88(s,1H),7.72–7.67(m,
2H),7.46–7.41(m,1H),7.35(d,J=8.1Hz,2H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.94
(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.34
(s,4H),3.53(s,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H)。
醇(ZC134)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物7.9mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.82–7.76(m,2H),
7.68(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.33(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),6.90
(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.70(m,3H),5.02(s,2H),4.29(s,5H),4.18–4.04(m,3H),3.86
(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),3.80(dd,J=3.0,10.4Hz,1H),3.74–3.58(m,3H),3.29–3.16(m,
+
2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H).ESI‑MS理论值:C35H39ClN2O9[M+H]=667.23,测得:667.62。
基)烟腈(ZD03)
1
反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物6.5mg。H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ8.99(d,J=2.1Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.40(t,J=2.1Hz,1H),7.53
(s,1H),7.41(dd,J=2.1,7.0Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,
1H),6.80–6.71(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.29–4.18(m,2H),4.09–
4.03(m,1H),3.85(dd,J=1.4,4.6Hz,1H),3.76(dd,J=3.0,10.3Hz,1H),3.71–3.59(m,
+
3H),3.20(d,J=5.8Hz,2H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H] =692.23,测
得:692.75。比旋光 浓度为1.0,溶剂为CHCl3。
基)苯甲腈(ZD05)
有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目
1
标化合物107.2mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.34(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,
1H),7.70(dd,J=1.6,8.0Hz,3H),7.60–7.51(m,1H),7.40(d,J=3.9Hz,1H),7.27(d,J=
1.7Hz,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),
6.63(s,1H),5.22(s,2H),5.21(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H)。
苯甲腈(ZD05)
1
束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标产物22mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.93(d,J=
1.7Hz,1H),7.84(dt,J=1.5,7.9Hz,1H),7.75(dt,J=1.4,7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,
1H),7.50(s,1H),7.38(dd,J=2.3,6.8Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),6.99(s,1H),6.90(d,J=
8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.16(m,2H),
4.14–4.03(m,1H),3.86(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),3.77(dd,J=3.0,10.5Hz,1H),3.73–3.60
+
(m,3H),3.21(d,J=5.9Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI‑MS理论值:C37H39ClN2O9[M+H] =691.23,
测得:691.52。
1
0.76mmol),室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物72.8mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.96(d,J=2.1Hz,1H),8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.36(t,J=
2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(dd,J=2.1,7.0Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),7.03(s,1H),6.88
(d,J=8.1Hz,1H),6.77–6.69(m,2H),5.38(s,2H),5.28(s,2H),4.28(s,4H),4.20(s,2H),
2.70(s,3H),2.27(s,3H)。
1
8mg。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.74(s,1H),9.05(dd,J=2.0,4.3Hz,2H),8.54(d,J=
2.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.46(d,J=7.4Hz,1H),7.32–7.16(m,3H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),
6.84–6.70(m,2H),5.40(d,J=2.5Hz,2H),5.31(s,2H),4.33(d,J=15.9Hz,2H),4.29(s,
4H),4.16(dd,J=6.2,13.1Hz,1H),3.26–3.10(m,1H),2.67(d,J=4.6Hz,3H),2.65–2.54
+
(m,2H),2.25(s,3H),2.01(d,J=8.4Hz,2H)。ESI‑MS理论值:C34H34ClN3O7S[M+H]=664.18,
测得:664.86。
中,除氧气,充氮气后,加入Pd(dppf)Cl2‑CH2Cl2(37mg)后,再次除氧气充氮气,然后95℃加
热,反应过夜。反应结束后,加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水
1
硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离后,得到目标化合物411.8mg。H NMR(400MHz,
Chloroform‑d)δ7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.27–7.24(m,2H),7.24–7.19
(m,2H),7.05(d,J=2.2Hz,1H),7.04(d,J=2.0Hz,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),6.96(d,J=
2.1Hz,1H),5.06(s,2H),4.79(s,2H),3.86(s,3H),2.28(s,3H)。
1.2mmol),后缓慢升至室温,搅拌过夜。待反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭,并用乙
酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离后得到目
1
标化合物118.4mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ11.46(s,1H),7.57(s,1H),7.54(s,
1H),7.47(dd,J=2.7,6.3Hz,1H),7.45–7.39(m,2H),7.28–7.24(m,2H),7.09–7.03(m,2H),
6.99–6.94(m,2H),6.65(d,J=8.5Hz,2H),5.23(s,2H),5.06(s,2H),3.86(s,3H),2.29(s,
3H).
次,有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到
1
目标化合物205.3mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.35(d,J=3.9Hz,1H),7.95(d,J=
9.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.70(d,J=9.1Hz,4H),7.62–7.52(m,2H),7.47–7.32(m,3H),7.30
(s,1H),7.07–6.87(m,4H),6.64(d,J=2.5Hz,1H),5.22(d,J=2.7Hz,4H),5.20(s,1H),
5.04(s,1H),3.84(s,3H),2.27(s,3H)。
醇(ZC126)
1
溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物20mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.92(s,1H),7.84(d,
J=7.9Hz,1H),7.74(dt,J=1.4,7.8Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=2.5Hz,
1H),7.44–7.31(m,3H),7.28–7.15(m,2H),7.03–6.96(m,2H),6.97–6.91(m,1H),6.90–6.83
(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),5.05(s,2H),4.31–4.17(m,2H),4.08(q,J=5.5Hz,1H),
3.86(dd,J=1.4,4.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.79–3.73(m,1H),3.71–3.60(m,3H),2.23(s,
3H)。
旋干溶剂,然后用HPLC纯化,得到目标化合物12mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.93(d,J
=1.6Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.75(dt,J=1.4,7.7Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),
7.51(s,1H),7.40(dd,J=2.3,6.8Hz,1H),7.29–7.17(m,3H),7.00(s,1H),6.80(ddd,J=
1.0,2.5,8.1Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.35(s,2H),5.27(s,2H),4.34–4.14(m,2H),4.08
(q,J=5.5Hz,1H),3.86(dd,J=1.5,4.5Hz,1H),3.77(dd,J=2.9,10.5Hz,1H),3.73–3.56
(m,3H),3.21(d,J=5.9Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI‑MS理论值Chemical Formula:C35H37ClN2O8
+
[M+H]=649.22,测得:648.67。
除氧气,充氮气后,加入Pd(dppf)Cl2‑CH2Cl2(60mg)后,再次除氧气充氮气,后95℃加热反应
过夜。反应结束后,加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干
燥后旋干,最后用层析柱分离后,得到目标化合物842.4mg。
1.0mmol),后缓慢升至室温,搅拌过夜。待反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭,并用乙
酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,最后用层析柱分离后,
1
得到目标化合物170mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ11.46(s,1H),7.58(s,1H),7.52–
7.47(m,1H),7.42–7.37(m,3H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=10.2Hz,1H),6.97–6.93
(m,4H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),6.19(s,5H),5.23(s,2H),5.05(s,2H),3.84(s,3H),2.26
(s,3H).
入Cs2CO3(170mg,0.52mmol)室温反应过夜。待反应结束后,加水淬灭,用二氯甲烷萃取三次,
有机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目
1
标化合物173mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.34(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,2H),
7.70(d,J=8.2Hz,3H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,3H),7.30(s,1H),7.25
(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.6Hz,2H),6.97(d,J=8.6Hz,2H),6.64(s,1H),5.23(s,
2H),5.22(s,2H),5.06(s,2H),3.86(s,3H),2.30(s,3H)。
(ZC131)
干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物21.6mg,直接用于下一步。
后,旋干溶剂,然后用HPLC纯化,得到目标化合物8.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.93
(d,J=1.8Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.79–7.72(m,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),7.50
(s,1H),7.36(dd,J=3.4,5.7Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.15–7.09(m,2H),6.99(s,1H),
6.89–6.83(m,2H),5.34(s,2H),5.26(s,2H),4.31–4.14(m,2H),4.07(q,J=5.6Hz,1H),
3.86(dd,J=1.4,4.5Hz,1H),3.76(dd,J=2.9,10.4Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.21(d,J=
+
5.9Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI‑MS理论值:C35H37ClN2O8[M+H]=649.22,测得:649.75。
(35mL),反应体系除去氧气,充氮气,在80℃加热12小时。冷却直接过柱纯化,得目标化合物
1
EC22(270mg)。H NMR(400MHz,CDCl3):10.24(d,J=0.65Hz,1H),8.09(d,J=8.44Hz,1H),
7.50‑7.23(m,8H),6.48(dd,J=8.44,0.65Hz,1H),5.54(s,2H),4.11(s,3H),2.30(s,3H).
1
液浓缩后,用三氟醋酸酸化并用HPLC纯化得目标化合物36mg。H NMR(400MHz,CDCl3):7.70
(d,J=8.04Hz),7.46‑7.39(m,3H),7.38‑7.32(m,1H),7.30‑7.25(m,2H),7.25‑7.20(m,
1H),7.18(dd,J=7.68,1.39Hz),6.48(d,J=8.04Hz,1H),5.50(s,2H),4.22‑4.12(m,2H),
4.12‑4.07(m,1H),4.06(s,3H),3.90‑3.85(m,1H),3.83‑3.77(m,1H),3.76‑3.64(m,5H),
+
2.26(s,3H),3.26‑3.15(m,2H);ESI‑MS理论值C27H35N2O7[M+H]=499.2,测得:499.9。
基))二(氧基))双(亚甲基))二烟腈(ZD04)
氧气,充氮气后,加入Pd(dppf)Cl2‑CH2Cl2(100mg)后,再次除氧气充氮气后,95℃加热反应
过夜。反应结束后,加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干
1
燥后,旋干溶剂,最后用层析柱分离后,得到目标化合物514mg。H NMR(400MHz,
Chloroform‑d)δ7.41(dd,J=1.4,7.6Hz,2H),7.26(d,J=7.6Hz,2H),7.09(dd,J=1.4,
7.6Hz,2H),4.79(s,4H),2.06(s,6H)。
DIAD(431mg)缓慢升至室温过夜。反应结束后,加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭,然后用乙酸乙
酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,柱层析纯化后,得到目标化合物524mg。
机相用饱和氯化钠溶液洗,无水硫酸钠干燥后,旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物375mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.25(s,2H),8.95–8.85(m,4H),7.87(s,
2),7.43(dd,J=7.6,15.7Hz,4H),7.28–7.23(m,2H),7.11(dd,J=7.7,32.8Hz,4H),5.25
(s,8H),2.07(s,6H)。
(氧基))双(亚甲基))二烟腈(ZD04)
1
反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物8.2mg。H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.1Hz,2H),8.96(d,J=2.0Hz,2H),8.43(t,J=2.1Hz,2H),7.52
(s,2H),7.49–7.45(m,2H),7.42(d,J=7.5Hz,2H),7.26(td,J=4.2,7.6Hz,2H),7.05(d,J
=7.5Hz,2H),5.41(s,4H),5.33(s,4H),4.71(s,4H),4.24(q,J=13.3Hz,4H),4.06(q,J=
5.4Hz,2H),3.85(dd,J=1.4,4.6Hz,2H),3.76(dd,J=3.0,10.3Hz,2H),3.72–3.59(m,2H),
+
3.20(d,J=5.5Hz,4H),2.10(s,6H)。ESI‑MS理论值:C56H62Cl2N6O14[M+H]=1113.37,测得:
1112.92。
氧基)‑2‑((5‑氰基吡啶‑3‑基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷‑1‑磺酸(ZD19)
基)‑2‑甲酰基苯氧基)甲基)烟腈(ZD17)
1
0.32mmol)室温反应过夜。反应结束后,旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物13mg。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4)δ8.99(d,J=2.1Hz,2H),8.96(d,J=2.0Hz,2H),8.42(t,J=2.1Hz,
2H),7.53(s,2H),7.51–7.45(m,1H),7.42(d,J=7.1Hz,1H),7.27(td,J=5.6,7.5,8.3Hz,
3H),7.11(t,J=3.1Hz,2H),7.07–7.02(m,1H),5.40(d,J=2.0Hz,4H),5.34(s,3H),4.71
(s,2H),4.26(s,3H),3.89(dd,J=4.5,9.0Hz,2H),3.61(dd,J=4.3,11.2Hz,2H),3.54(dd,
J=5.5,11.3Hz,2H),3.19(dd,J=3.3,12.7Hz,2H),3.07–3.02(m,2H),3.02(s,1H),2.88
(d,J=0.7Hz,1H),2.11(s,1H),2.10(s,3H),2.09(s,1H),2.07(s,1H),2.03(s,3H)。
基)‑2‑((5‑氰基吡啶‑3‑基)甲氧基)苄基)(甲基)氨基)乙烷‑1‑磺酸(ZD19)
0.061mmol),室温反应过夜,反应结束后,旋干溶剂,然后再用甲醇溶解,60℃加热2h,反应
1
结束后,旋干溶剂,并用HPLC纯化,得到目标化合物8.1mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
8.99(d,J=2.1Hz,2H),8.96(d,J=1.9Hz,2H),8.42(t,J=2.2Hz,2H),7.53(s,2H),7.50–
7.44(m,2H),7.42(dd,J=1.3,7.5Hz,2H),7.26(td,J=4.7,7.6Hz,2H),7.05(dd,J=1.4,
7.6Hz,2H),5.40(s,4H),5.33(s,4H),4.71(s,4H),4.26(s,4H),3.90(dq,J=4.3,8.7Hz,
2H),3.61(dd,J=4.4,11.2Hz,2H),3.54(dd,J=5.5,11.3Hz,2H),3.24–3.14(m,2H),3.03
(dd,J=8.7,12.7Hz,2H),2.10(d,J=2.7Hz,3H),2.03(s,3H)。ESI‑MS理论值:
+
C50H50Cl2N6O9S[M+H]=981.27,测得:981.14。
1
目标化合物12.5mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.91(s,1H),7.82(d,J=7.8Hz,1H),
7.77–7.71(m,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.38(d,J=6.8Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),6.90
(d,J=8.4Hz,2H),6.78–6.71(m,2H),6.26–6.20(m,2H),5.72(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),5.30
(s,2H),5.21(s,2H),4.53(d,J=12.9Hz,1H),4.30(s,4H),4.05(d,J=13.0Hz,1H),3.31–
2.98(m,5H),2.74(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),2.07–1.84(m,2H)。ESI‑MS理论值
+
C39H41N3O5[M+H]=632.30,测得:632.76。
(ED09)。
(ED18)。
基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2‑二甲基丙酸酯)(ED52‑1)和(((2‑((2‑((3‑氰基苄基)氧
基)‑4‑((3‑(2,3‑二氢苯并[b][1,4]二恶英‑6‑基)‑2‑甲基苄基)氧)‑5‑甲基苄基)氨基)乙
基)磷酰基)双(氧))双(亚甲基)双(2,2‑二甲基丙酸酯)。
五醇(ZD53)
束后加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离
1
纯化得到目标产物126mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.38(s,1H),7.91(s,1H),7.39
(q,J=4.0,4.4Hz,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.27(s,2H),7.26(d,J=1.1Hz,1H),6.99
(d,J=1.8Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),6.85(t,J=2.0Hz,1H),6.80(dt,J=2.5,8.2Hz,
1H),6.66(s,1H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),3.84(s,3H),2.28(s,3H)。
醇(ZD53)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物7.3mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.47(s,
1H),7.37–7.31(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.97(s,1H),6.96–6.91(m,
1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,3H),5.26(s,2H),5.21(s,3H),4.30(s,4H),
4.23–4.16(m,2H),4.07(q,J=5.5Hz,1H),3.85(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.77
(dd,J=3.2,10.5Hz,1H),3.71–3.63(m,3H),2.25(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C37H42ClNO10[M
+
+H]=696.25,实验测得:696.90。
基)苯甲腈(ZD56)
然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目标
1
产物61.7mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=
8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=2.3Hz,1H),7.28(s,2H),6.95(d,J=8.2Hz,
1H),6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),6.60(s,1H),5.24(s,2H),5.21
(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,4H).
苯甲腈(ZD56)
1
标化合物22.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.82–7.73(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.50
(s,1H),7.33(dd,J=3.8,5.3Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,
1H),6.77–6.68(m,2H),5.37(s,2H),5.24(s,2H),4.27(s,4H),4.27–4.16(m,2H),4.08(dt,
J=4.8,6.8Hz,1H),3.86(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),3.77(dd,J=3.0,10.5Hz,1H),3.73–3.59
+
(m,3H),3.22(dd,J=2.3,6.0Hz,2H),2.25(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H] =
691.23,实验测得:691.09。
基)苯甲腈(ZD57)
灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目
1
标产物48.9mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=
7.7Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.44(t,J=4.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.27
(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.75
(s,1H),5.42(s,2H),5.27(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H)。
苯甲腈(ZD57)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物5.5mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.84
(dd,J=1.1,7.4Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.57(ddd,J=2.3,6.6,7.7Hz,1H),7.51(s,
1H),7.40(dd,J=2.1,6.9Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),
6.79–6.70(m,2H),5.47(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.06(dt,J=
4.7,6.9Hz,1H),3.83(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.76(dd,J=3.0,10.8Hz,1H),3.71–3.60(m,
+
3H),3.20(dd,J=2.8,5.9Hz,2H),2.28(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H] =
691.23,实验测得:691.45。
基)‑2‑氰基吡啶(ZD58)
加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化
1
得到目标产物132.8mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.39(s,1H),7.97(t,J=7.8Hz,
1H),7.92(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.27
(s,1H),7.26(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=2.1,
8.2Hz,1H),6.74(s,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H)。
基)‑2‑氰基吡啶(ZD58)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物7.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.07(t,
J=7.8Hz,1H),7.89(dd,J=7.7,9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(dd,J=2.5,6.7Hz,1H),
7.23–7.15(m,2H),7.02(s,1H),6.90(dt,J=1.3,7.9Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),5.45(s,
2H),5.26(s,2H),4.33(s,1H),4.30(s,4H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),
3.87(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.72–3.59(m,4H),3.26(dd,J=2.7,
+
6.2Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C36H38ClN3O9[M+H] =692.23,实验测得:
692.28。
(ZD62)
水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得
1
到目标产物93.7mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.46–7.43
(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.28–7.26(m,2H),6.94
(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.19
(s,2H),5.17(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H)。
(ZD62)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物12.1mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.58
(d,J=1.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dt,J=1.8,7.3Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.41–
7.38(m,1H),7.36(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J=
8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.30(s,4H),4.27–4.16(m,2H),
4.08(td,J=4.5,5.9Hz,1H),3.86(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J=3.1,10.5Hz,1H),
3.73–3.60(m,3H),3.20(d,J=5.9Hz,2H),2.26(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C36H39Cl2NO9[M+
+
H]=700.20,实验测得:700.00。
醇(ZD65)
加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化
1
得到目标产物75.6mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.44–
7.36(m,2H),7.27(s,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=
9.4Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80
(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.20(s,2H),5.18(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H)。
(ZD65)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物10mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.49
(s,1H),7.44(td,J=5.8,8.0Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.23–7.15(m,
2H),7.14–7.07(m,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.30(s,
2H),5.25(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.15(m,2H),4.08(dt,J=5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J
=1.6,4.5Hz,1H),3.77(dd,J=3.1,10.5Hz,1H),3.66(ddt,J=5.1,10.1,15.6Hz,3H),
+
3.25–3.17(m,2H),2.26(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C36H39ClFNO9[M+H]=684.23,实验测得:
684.24。
五醇(ZD75)
灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目
1
标产物104.3mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.43(s,1H),8.63(d,J=5.1Hz,1H),
7.91(s,1H),7.78(td,J=1.8,7.7Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.43(t,J=4.5Hz,1H),7.31
(d,J=7.7Hz,1H),7.26(d,J=4.5Hz,2H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),
6.83–6.72(m,2H),5.36(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),2.29(d,J=1.8Hz,3H)。
醇(ZD75)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物9.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.73–
8.65(m,1H),7.99(td,J=1.7,7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37
(dd,J=2.9,6.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.70
(m,2H),5.46(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),4.25(d,J=2.7Hz,2H),4.14(dt,J=5.0,
6.9Hz,1H),3.90(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),3.78(dd,J=2.5,10.5Hz,1H),3.74–3.61(m,3H),
+
3.29–3.20(m,2H),2.26(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C35H39ClN2O9[M+H]=667.23,实验测得:
667.23。
5‑五醇(ZD77)
后加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯
1
化得到目标产物122mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.33(s,1H),7.93(s,1H),7.54–
7.46(m,1H),7.46–7.35(m,1H),7.31(d,J=4.0Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.20(t,J=
8.6Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.81(d,J=2.1Hz,1H),6.79(d,
J=2.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H)。
五醇(ZD77)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物12.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.68
(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J=2.4,6.7Hz,1H),7.29(t,J=
8.8Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.25
(d,J=2.4Hz,4H),4.29(s,4H),4.26–4.15(m,2H),4.08(dt,J=5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J
=1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J=3.1,10.4Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.26–3.16(m,2H),
+
2.27(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C36H38Cl2FNO9[M+H]=708.19,实验测得:718.30。
五醇(ZD78)
灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目
1
标产物131mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.39(s,1H),8.72–8.62(m,2H),7.93(s,
1H),7.41–7.32(m,3H),7.27–7.23(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),
6.79(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.33(s,4H),2.28(s,
3H)。
醇(ZD78)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物9.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.93–
8.80(m,2H),8.19(d,J=6.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.37(dd,J=3.1,5.9Hz,1H),7.25–7.12
(m,2H),7.00(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.63(s,2H),5.28(s,2H),
4.42–4.32(m,2H),4.29(s,4H),4.17–4.08(m,1H),3.88(dd,J=1.2,4.6Hz,1H),3.79–3.70
(m,1H),3.71–3.58(m,3H),3.28(t,J=5.8Hz,2H),2.27(s,3H)。ESI‑MS理论计算值
+
C35H39ClN2O9[M+H]=667.23,实验测得:667.45。
5‑五醇(ZD81)
后加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯
1
化得到目标产物157.9mg。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.13(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.71
(s,1H),7.51(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(dd,J
=1.5,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J=2.4,7.9,10.4Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=
2.1Hz,1H),6.77(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),5.42(d,J=5.2Hz,4H),4.29(s,4H),2.26(s,3H)。
五醇(ZD81)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物14.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.59
(td,J=6.3,8.3Hz,1H),7.42(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.25–7.15(m,2H),
7.06–6.98(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.23(s,2H),
5.20(s,2H),4.29(s,4H),3.86(dt,J=4.6,6.4Hz,1H),3.81–3.73(m,2H),3.73–3.67(m,
1H),3.66–3.57(m,2H),2.77–2.63(m,2H),2.28(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C36H38ClF2NO9[M+
+
H]=702.22,实验测得:702.09。
然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目标
1
产物151.5mg。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.21(s,1H),7.70(s,1H),7.59–7.51(m,2H),7.49
(d,J=7.4Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.33–7.25(m,2H),7.25–7.16(m,
1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.82–6.71(m,2H),5.40(s,4H),4.29(s,4H),2.25(s,3H)。
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物32.1mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
7.53–7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.37(ddd,J=1.9,4.4,8.9Hz,2H),
7.23–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.28(s,2H),
5.20(s,2H),4.29(s,4H),4.27–4.15(m,2H),4.07(dt,J=4.9,6.7Hz,1H),3.84(dd,J=
1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J=3.2,10.7Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.24–3.13(m,2H),2.25
+
(s,3H)。ESI‑MS理论计算值C36H40ClNO9[M+H]=666.24,实验测得:666.91。
腈(ZD21)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物3mg。ZD21:H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.95(d,J=2.1Hz,1H),8.41(d,J=6.0Hz,1H),7.58(d,J=6.1Hz,
1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.23(q,J=7.9Hz,2H),7.09(d,J=3.8Hz,1H),6.90(d,J=
8.0Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.19(m,1H),
4.18–4.08(m,1H),3.79–3.69(m,1H),3.61(ddd,J=5.0,9.6,14.3Hz,2H),3.52(d,J=
10.4Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.31–3.21(m,1H),2.92(s,3H),2.81(s,1H),2.29(s,3H)。
五醇(ZD53)
束后加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离
1
纯化,得到目标产物126mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.38(s,1H),7.91(s,1H),
7.39(q,J=4.0,4.4Hz,1H),7.34(t,J=7.9Hz,1H),7.27(s,2H),7.26(d,J=1.1Hz,1H),
6.99(d,J=1.8Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),6.85(t,J=2.0Hz,1H),6.80(dt,J=2.5,
8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),3.84(s,3H),2.28(s,3H).
醇(ZD53)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物7.3mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.47(s,
1H),7.37–7.31(m,2H),7.22–7.16(m,2H),7.09–7.04(m,2H),6.97(s,1H),6.96–6.91(m,
1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,3H),5.26(s,2H),5.21(s,3H),4.30(s,4H),
4.23–4.16(m,2H),4.07(q,J=5.5Hz,1H),3.85(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.77
(dd,J=3.2,10.5Hz,1H),3.71–3.63(m,3H),2.25(s,3H).ESI‑MS理论计算值C37H42ClNO10[M
+
+H]=696.25,实验测得:696.90.
基)苯甲腈(ZD56)
然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目标
1
产物61.7mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.73(d,J=
8.2Hz,2H),7.56(d,J=8.2Hz,2H),7.38(d,J=2.3Hz,1H),7.28(s,2H),6.95(d,J=8.2Hz,
1H),6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=2.1,8.3Hz,1H),6.60(s,1H),5.24(s,2H),5.21
(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,4H).
苯甲腈(ZD56)
1
22.3mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.82–7.73(m,2H),7.73–7.64(m,2H),7.50(s,1H),
7.33(dd,J=3.8,5.3Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.77–
6.68(m,2H),5.37(s,2H),5.24(s,2H),4.27(s,4H),4.27–4.16(m,2H),4.08(dt,J=4.8,
6.8Hz,1H),3.86(dd,J=1.5,4.6Hz,1H),3.77(dd,J=3.0,10.5Hz,1H),3.73–3.59(m,3H),
+
3.22(dd,J=2.3,6.0Hz,2H),2.25(s,3H).ESI‑MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H]=691.23,
实验测得:691.09.
基)苯甲腈(ZD57)
灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目
1
标产物48.9mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=
7.7Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.55–7.48(m,1H),7.44(t,J=4.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.27
(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.75
(s,1H),5.42(s,2H),5.27(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H).
苯甲腈(ZD57)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物5.5mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.84(dd,J
=1.1,7.4Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.57(ddd,J=2.3,6.6,7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.40
(dd,J=2.1,6.9Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.79–6.70
(m,2H),5.47(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.06(dt,J=4.7,6.9Hz,
1H),3.83(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.76(dd,J=3.0,10.8Hz,1H),3.71–3.60(m,3H),3.20
+
(dd,J=2.8,5.9Hz,2H),2.28(s,3H).ESI‑MS理论计算值C37H39ClN2O9[M+H]=691.23,实验
测得:691.45.
基)‑2‑氰基吡啶(ZD58)
加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化
1
得到目标产物132.8mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.39(s,1H),7.97(t,J=7.8Hz,
1H),7.92(s,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),7.27
(s,1H),7.26(s,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=2.1,
8.2Hz,1H),6.74(s,1H),5.36(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.32(s,3H).
基)‑2‑氰基吡啶(ZD58)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物7.3mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.07(t,J
=7.8Hz,1H),7.89(dd,J=7.7,9.0Hz,2H),7.51(s,1H),7.38(dd,J=2.5,6.7Hz,1H),
7.23–7.15(m,2H),7.02(s,1H),6.90(dt,J=1.3,7.9Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),5.45(s,
2H),5.26(s,2H),4.33(s,1H),4.30(s,4H),4.25(d,J=13.2Hz,1H),4.16–4.08(m,1H),
3.87(dd,J=1.3,4.7Hz,1H),3.79–3.73(m,1H),3.72–3.59(m,4H),3.26(dd,J=2.7,
+
6.2Hz,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论计算值C36H38ClN3O9[M+H] =692.23,实验测得:
692.28.
(ZD62)
水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得
1
到目标产物93.7mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.46–7.43
(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.39–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.28–7.26(m,2H),6.94
(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.19
(s,2H),5.17(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H).
(ZD62)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物12.1mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.58
(d,J=1.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dt,J=1.8,7.3Hz,1H),7.43(d,J=7.7Hz,1H),7.41–
7.38(m,1H),7.36(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J=
8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.30(s,4H),4.27–4.16(m,2H),
4.08(td,J=4.5,5.9Hz,1H),3.86(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J=3.1,10.5Hz,1H),
3.73–3.60(m,3H),3.20(d,J=5.9Hz,2H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论计算值C36H39Cl2NO9[M+
+
H]=700.20,实验测得:700.21.
醇(ZD65)
加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化
1
得到目标产物75.6mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.37(s,1H),7.92(s,1H),7.44–
7.36(m,2H),7.27(s,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=
9.4Hz,1H),7.08(t,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80
(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.20(s,2H),5.18(s,2H),4.34(s,4H),2.29(s,3H).
(ZD65)
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物10mg.1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.49(s,
1H),7.44(td,J=5.8,8.0Hz,1H),7.38–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.23–7.15(m,2H),
7.14–7.07(m,1H),6.96(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.30(s,2H),
5.25(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.15(m,2H),4.08(dt,J=5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J=
1.6,4.5Hz,1H),3.77(dd,J=3.1,10.5Hz,1H),3.66(ddt,J=5.1,10.1,15.6Hz,3H),3.25–
+
3.17(m,2H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论计算值C36H39ClFNO9[M+H] =684.23,实验测得:
684.24.
五醇(ZD75)
灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目
1
标产物104.3mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.43(s,1H),8.63(d,J=5.1Hz,1H),
7.91(s,1H),7.78(td,J=1.8,7.7Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.43(t,J=4.5Hz,1H),7.31
(d,J=7.7Hz,1H),7.26(d,J=4.5Hz,2H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),
6.83–6.72(m,2H),5.36(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,4H),2.29(d,J=1.8Hz,3H).
醇(ZD75)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.73–8.65
(m,1H),7.99(td,J=1.7,7.7Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J
=2.9,6.4Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),7.02(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.70(m,
2H),5.46(s,2H),5.24(s,2H),4.29(s,4H),4.25(d,J=2.7Hz,2H),4.14(dt,J=5.0,
6.9Hz,1H),3.90(dd,J=1.4,4.8Hz,1H),3.78(dd,J=2.5,10.5Hz,1H),3.74–3.61(m,3H),
+
3.29–3.20(m,2H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论计算值C35H39ClN2O9[M+H]=667.23,实验测得:
667.23.
5‑五醇(ZD77)
后加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯
1
化得到目标产物122mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.33(s,1H),7.93(s,1H),7.54–
7.46(m,1H),7.46–7.35(m,1H),7.31(d,J=4.0Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.20(t,J=
8.6Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.81(d,J=2.1Hz,1H),6.79(d,
J=2.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.22(s,2H),5.13(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H).
五醇(ZD77)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物12.2mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.68
(dd,J=2.2,7.1Hz,1H),7.53–7.45(m,2H),7.37(dd,J=2.4,6.7Hz,1H),7.29(t,J=
8.8Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.77–6.71(m,2H),5.25
(d,J=2.4Hz,4H),4.29(s,4H),4.26–4.15(m,2H),4.08(dt,J=5.0,6.6Hz,1H),3.86(dd,J
=1.6,4.5Hz,1H),3.78(dd,J=3.1,10.4Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.26–3.16(m,2H),
+
2.27(s,3H).ESI‑MS理论计算值C36H38Cl2FNO9[M+H]=718.19,实验测得:718.30.
五醇(ZD78)
灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯化得到目
1
标产物131mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.39(s,1H),8.72–8.62(m,2H),7.93(s,
1H),7.41–7.32(m,3H),7.27–7.23(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),
6.79(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),6.58(s,1H),5.21(s,2H),5.19(s,2H),4.33(s,4H),2.28(s,
3H).
醇(ZD78)
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg.1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.93–
8.80(m,2H),8.19(d,J=6.4Hz,2H),7.57(s,1H),7.37(dd,J=3.1,5.9Hz,1H),7.25–7.12
(m,2H),7.00(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.63(s,2H),5.28(s,2H),
4.42–4.32(m,2H),4.29(s,4H),4.17–4.08(m,1H),3.88(dd,J=1.2,4.6Hz,1H),3.79–3.70
(m,1H),3.71–3.58(m,3H),3.28(t,J=5.8Hz,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论计算值
+
C35H39ClN2O9[M+H]=667.23,实验测得:667.45.
5‑五醇(ZD81)
后加水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,最后用层析柱分离纯
1
化得到目标产物157.9mg。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ10.13(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.71
(s,1H),7.51(dd,J=1.4,7.5Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.22(dd,J
=1.5,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J=2.4,7.9,10.4Hz,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=
2.1Hz,1H),6.77(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),5.42(d,J=5.2Hz,4H),4.29(s,4H),2.26(s,3H).
五醇(ZD81)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物14.3mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.59
(td,J=6.3,8.3Hz,1H),7.42(dd,J=1.8,7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.25–7.15(m,2H),
7.06–6.98(m,2H),6.93(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.23(s,2H),
5.20(s,2H),4.29(s,4H),3.86(dt,J=4.6,6.4Hz,1H),3.81–3.73(m,2H),3.73–3.67(m,
1H),3.66–3.57(m,2H),2.77–2.63(m,2H),2.28(s,3H).ESI‑MS理论计算值C36H38ClF2NO9[M+
+
H]=702.22,实验测得:702.09.
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物32.1mg.H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.53–
7.49(m,2H),7.47(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.37(ddd,J=1.9,4.4,8.9Hz,2H),7.23–7.15
(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.28(s,2H),5.20(s,2H),
4.29(s,4H),4.27–4.15(m,2H),4.07(dt,J=4.9,6.7Hz,1H),3.84(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),
3.78(dd,J=3.2,10.7Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.24–3.13(m,2H),2.25(s,3H).ESI‑MS理
+
论计算值C36H40ClNO9[M+H]=666.24,测得:666.91.
(ZD83)
(712.8mg,3.387mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合
1
物219.1mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.96(d,J=2.1Hz,1H),8.93(d,J=1.9Hz,1H),
8.36(t,J=2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04
(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.29(s,4H),
4.20(s,2H),2.70(s,3H),2.28(s,3H).
反应1小时后加入ZD110(18.9mg,0.035mmol)并补加N‑甲基吗啉(3.54mg,0.035mmol),室温
反应5h后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物7.6mg。1H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
8.92(d,J=5.6Hz,2H),8.36–8.27(m,1H),7.42(t,J=6.2Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),
7.20(ddd,J=11.8,7.6,2.1Hz,2H),6.98(d,J=7.2Hz,1H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),6.80–
6.72(m,2H),5.30(d,J=13.3Hz,2H),5.26(d,J=3.0Hz,2H),4.72–4.49(m,2H),4.30(s,
4H),3.83(dd,J=4.4,2.5Hz,1H),3.12(s,2H),2.99(dd,J=6.3,4.4Hz,1H),2.88(s,1H),
+
2.85–2.70(m,1H),2.28(s,3H).ESI‑MS理论计算值C34H30ClN3O6[M+H] =612.18,测得
612.5.
胺(ZD85)
(ZD70)
(0.1ml),最后加入NaBH(OAc)3(63.3mg,0.299mmol),室温反应过夜。待反应结束后旋干溶
1
剂并用层析柱分离纯化,得到目标化合物22mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.91(t,J
=1.8Hz,1H),8.87(d,J=2.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.48–7.35(m,2H),7.30–7.20(m,2H),
7.03–6.89(m,1H),6.87–6.75(m,2H),6.70–6.57(m,1H),5.24(d,J=5.9Hz,2H),5.16(d,J
=4.6Hz,2H),4.67(s,1H),4.32(s,4H),3.14(s,1H),2.97(s,1H),2.89(s,1H),2.62(s,
1H),2.05(s,1H),1.91–1.82(m,1H),1.77(s,1H),1.45(s,3H),1.43(s,3H),0.09(s,9H).
HPLC纯化,得到目标化合物13mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=2.1Hz,1H),
8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.37(t,J=2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(dd,J=2.1,7.0Hz,1H),
7.27–7.18(m,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.72(m,2H),5.41(s,2H),
5.32(s,2H),4.91(s,1H),4.47(s,1H),4.30(s,4H),4.28(s,1H),3.31(s,1H),3.02(t,J=
7.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.29(s,3H),2.14(p,J=8.0Hz,2H).
(ZD85)
(13mg,0.022mmol)并补加N‑甲基吗啉(2.25mg,0.022mmol)室温反应5h。待反应结束后旋干
1
溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=2.1Hz,
1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.40(t,J=2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.27–
7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.37(s,2H),5.32(s,
2H),4.30(s,4H),4.29(s,1H),4.13(s,1H),3.36(dd,J=2.5,4.5Hz,1H),3.24(dd,J=2.6,
4.5Hz,1H),3.17(t,J=6.5Hz,1H),2.95(dd,J=4.4,6.0Hz,1H),2.71–2.71(m,2H),2.64
+
(s,3H),2.30(s,3H),1.87(d,J=8.5Hz,2H).ESI‑MS理论计算值C37H37ClN4O6[M+H] =
669.24,测得:669.2.
醇(ZD114)
萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯
1
化,得到目标化合物128.2mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),8.34(s,1H),
8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.64(t,J=8.0Hz,1H),7.45–
7.37(m,1H),7.28–7.26(m,2H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J
=2.1,8.2Hz,1H),6.66(s,1H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.30(s,3H),1.28
(s,2H),0.95–0.81(m,2H).
(ZD114)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物9.9mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J=8.1Hz,2H),7.33(dd,J=1.7,7.3Hz,1H),
7.28–7.17(m,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,3H),5.03(s,2H),4.30(s,4H),
4.20–4.05(m,3H),3.86(dd,J=1.6,4.6Hz,1H),3.79(dd,J=3.0,10.3Hz,1H),3.76–3.62
+
(m,3H),3.28–3.17(m,2H),2.47(s,3H),2.22(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H39ClN2O11[M+H] =
711.22,测得:711.3.
4,5‑五醇(ZD115)
萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯
1
化,得到目标化合物62mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.44(t,J=5.5Hz,2H),8.37(d,J
=5.1Hz,1H),7.40(d,J=0.7Hz,1H),7.32(s,1H),7.24(d,J=2.3Hz,2H),6.96(d,J=
4.5Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.79(ddd,J=8.3,7.0,2.1Hz,2H),5.15(s,2H),5.11
(s,2H),4.34(s,4H),4.24–4.11(m,2H),2.30(s,3H).
5‑五醇(ZD115)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物8.7mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.40(d,J
=5.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,2H),7.36–7.28(m,1H),7.18(d,J=4.5Hz,
2H),6.95–6.87(m,2H),6.78–6.71(m,2H),5.37(s,2H),5.26(s,2H),4.30(s,4H),4.25(d,J
=13.2Hz,2H),4.09(t,J=5.3Hz,1H),3.87(d,J=4.5Hz,1H),3.82–3.73(m,1H),3.69(d,J
=4.4Hz,2H),3.67–3.58(m,1H),3.24(d,J=5.9Hz,2H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C35H38Cl2N2O9[M+H]=701.20,测得:701.68。
醇(ZD116)
取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,
1
得到目标化合物105mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.37(s,1H),7.40(q,J=4.4Hz,
1H),7.34–7.29(m,3H),7.28–7.24(m,2H),7.21(t,J=7.4Hz,2H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),
6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.66(d,J=4.3Hz,1H),5.17(s,4H),
4.34(s,4H),2.40(s,3H),2.29(s,3H).
(ZD116)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物7.7mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.46(s,
1H),7.37–7.32(m,2H),7.30(dd,J=2.2,4.6Hz,2H),7.19(dd,J=2.0,6.3Hz,3H),6.96(s,
1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.24(s,2H),5.20(s,2H),4.29(s,4H),4.20
(d,J=6.3Hz,2H),4.07(dt,J=5.0,6.8Hz,1H),3.85(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.76(d,J=
3.2Hz,1H),3.73–3.60(m,2H),3.23–3.14(m,2H),2.37(s,3H),2.25(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C37H42ClNO9[M+H]=680.25,测得:680.5。
烟腈(ZD119)
(65.22mg,0.308mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物
1
11.8mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(s,1H),8.94(d,J=2.2Hz,1H),8.46–8.36(m,
1H),7.63–7.53(m,1H),7.42(dd,J=7.0,1.8Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.90
(d,J=8.0Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.40(d,J=5.3Hz,2H),5.32(s,2H),4.84–4.51(m,
1H),4.30(s,4H),4.25–4.05(m,1H),3.99(d,J=22.6Hz,1H),3.86(d,J=15.7Hz,1H),
3.83–3.75(m,1H),3.71(d,J=11.3Hz,1H),3.68–3.60(m,1H),3.60–3.46(m,1H),3.46–
3.36(m,1H),3.26(dd,J=13.5,6.6Hz,1H),3.02–2.81(m,3H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C37H40ClN3O9[M+H] =706.25,测得:706.16;比旋光 浓度为1.0,溶剂为
CHCl3。
烟腈(ZD121)
(48.97mg,0.231mmol)反应过夜。反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物7.7mg。
1
H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(s,1H),8.94(d,J=2.2Hz,1H),8.41(d,J=12.5Hz,
1H),7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.27–7.17(m,3H),7.08(s,1H),6.90(d,J=
8.0Hz,1H),6.79–6.71(m,2H),5.40(d,J=5.4Hz,2H),5.32(s,2H),4.30(s,5H),4.26–4.14
(m,1H),4.08(d,J=6.0Hz,1H),4.04–3.94(m,1H),3.88(s,1H),3.84–3.75(m,1H),3.75–
3.59(m,1H),3.59–3.47(m,1H),3.45–3.36(m,1H),3.27(d,J=13.4Hz,1H),3.03–2.81(m,
+
3H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]=706.25,测得:706.16。
4,5‑五醇(ZD122)
氯甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分
1
离纯化,得到目标化合物82.8mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.33(s,1H),7.91(s,
1H),7.70(s,1H),7.64(t,J=7.6Hz,2H),7.55(t,J=7.7Hz,1H),7.42–7.37(m,1H),7.25
(s,1H),7.24(d,J=1.5Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.82(d,J=2.1Hz,1H),6.77(dd,J
=2.1,8.2Hz,1H),6.63(s,1H),5.22(s,2H),5.18(s,2H),4.31(s,4H),2.27(s,3H).
(ZD122)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
7.86(s,1H),7.82(d,J=7.7Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.50
(s,1H),7.37(dd,J=2.4,6.7Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),7.01(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,
1H),6.77–6.70(m,2H),5.37(s,2H),5.23(s,2H),4.29(s,4H),4.28–4.17(m,2H),4.08(q,J
=5.5Hz,1H),3.85(dd,J=1.6,4.5Hz,1H),3.77(dd,J=3.1,10.5Hz,1H),3.73–3.60(m,
+
2H),3.20(d,J=5.8Hz,2H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H39ClF3NO9[M+H] =734.23,
测得:734.05。
4,5‑五醇(ZD123)
萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯
1
化,得到目标化合物96.3mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.28(s,1H),8.48(d,J=
2.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.46–7.38(m,2H),7.27(d,J=
2.3Hz,2H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),
6.66(s,1H),5.24(s,2H),5.18(s,2H),4.33(s,5H),4.14(q,J=7.2Hz,1H),2.31(s,3H).
5‑五醇(ZD123)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物8.0mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.55(d,J
=2.4Hz,1H),8.01(dd,J=2.5,8.3Hz,1H),7.53(dd,J=0.7,8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.39
(dd,J=2.4,6.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.04(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.71
(m,2H),5.32(s,2H),5.30(s,2H),4.29(s,4H),4.21(d,J=11.7Hz,2H),4.10–4.03(m,1H),
3.85(dd,J=1.5,4.7Hz,1H),3.77(dd,J=2.9,10.5Hz,1H),3.72–3.62(m,3H),3.25–3.13
+
(m,2H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C35H38Cl2N2O9[M+H]=701.20,测得:701.55。
烟腈(ZD127)
0.308mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物11.2mg
1
。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.02–8.91(m,2H),8.44–8.31(m,1H),7.63–7.50(m,1H),
7.41(td,J=10.2,9.1,4.0Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.13–7.01(m,1H),6.90(d,J=
8.0Hz,1H),6.81–6.69(m,2H),5.47–5.35(m,2H),5.31(dt,J=5.6,2.6Hz,2H),4.56(dd,J
=13.2,7.3Hz,1H),4.30(s,4H),4.23(dd,J=16.6,12.3Hz,1H),4.17–4.02(m,1H),4.03–
3.95(m,1H),3.87–3.70(m,2H),3.70–3.63(m,1H),3.63–3.54(m,1H),3.55–3.39(m,1H),
3.27–3.09(m,1H),2.99–2.77(m,3H),2.29(q,J=3.1,2.2Hz,3H).ESI‑MS理论值:
+
C37H40ClN3O9[M+H]=706.25,测得:706.00。
(ZD132)
应结束后旋干溶剂,得到目标化合物513mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.62(t,J=
1.9Hz,1H),8.35(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),8.16(ddd,J=7.8,1.9,1.1Hz,1H),4.45(q,J=
7.1Hz,2H),3.11(s,3H).
二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱
1
分离纯化,得到目标化合物76mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.33(s,1H),7.99(d,J
=7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(d,J=7.5Hz,1H),7.72–7.66(m,1H),7.49–7.40(m,1H),
7.27(d,J=2.4Hz,1H),6.95(d,J=4.1Hz,1H),6.85(dd,J=4.2,2.1Hz,2H),6.80–6.76(m,
1H),6.67(d,J=12.9Hz,2H),5.26(s,2H),5.24(s,2H),4.33(s,4H),2.31(s,3H),2.29(d,J
=1.6Hz,3H).
(ZD132)
1
5h。反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物5.6mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)
δ8.17(d,J=1.8Hz,1H),7.99(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.89(d,J=7.7Hz,1H),7.72(t,J=
7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.90
(d,J=8.0Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.41(s,2H),5.27(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.18(m,
2H),4.08(dt,J=6.8,5.0Hz,1H),3.85(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),3.76(dd,J=10.5,2.9Hz,
1H),3.72–3.57(m,3H),3.27–3.20(m,2H),3.18(s,3H),2.28(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C37H42ClNO11S[M+H]=744.22,测得:744.30。
基)‑2‑氰基吡啶(ZD133)
二氯亚砜(5ml)加热回流3h。反应结束后旋干溶剂直接用于下一步。H NMR(400MHz,
Chloroform‑d)δ8.74(d,J=5.1Hz,1H),7.83–7.73(m,1H),7.57(dd,J=5.1,1.7Hz,1H),
4.62(s,2H).
有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物76mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.35(s,1H),8.79(d,J=5.0Hz,1H),7.95
(s,1H),7.79(s,1H),7.71–7.61(m,1H),7.38(dd,J=6.6,2.5Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,
2H),6.98–6.91(m,1H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.58(s,1H),
5.25(s,2H),5.23(s,2H),4.34(s,4H),2.31(s,3H).
氰基吡啶(ZD133)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物12.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ
8.73(d,J=5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(d,J=5.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.32(dt,J=7.6,
4.0Hz,1H),7.18(d,J=4.5Hz,2H),6.94(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.80–6.68(m,2H),
5.42(s,2H),5.28(s,2H),4.30(s,5H),4.26(d,J=13.4Hz,1H),4.09(q,J=5.4Hz,1H),
3.87(d,J=4.7Hz,1H),3.74(d,J=10.7Hz,1H),3.67(d,J=2.4Hz,2H),3.65–3.59(m,1H),
+
3.25(d,J=5.9Hz,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]=692.23,测得:
692.1。
(ZD135)
1
应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物13mg。H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ9.03–8.91(m,2H),8.50–8.35(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.43(d,J=6.8Hz,
1H),7.28–7.15(m,2H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),
5.45–5.36(m,2H),5.33(d,J=3.4Hz,2H),4.79–4.57(m,1H),4.30(s,4H),4.24(s,1H),
4.22–4.09(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.96–3.89(m,1H),3.70(d,J=9.4Hz,1H),3.65(dd,J
=5.9,1.7Hz,1H),3.62–3.49(m,1H),3.49–3.36(m,1H),3.00–2.78(m,3H),2.29(s,3H)
+
.ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O8[M+H]=676.23,测得:676.15。
烟腈(ZD136)
1
应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目标化合物9mg。H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ9.04–8.90(m,2H),8.40(s,1H),7.62–7.53(m,1H),7.43(s,1H),7.28–7.17
(m,2H),7.08(d,J=11.2Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.82–6.69(m,2H),5.39(d,J=
8.7Hz,2H),5.32(d,J=4.6Hz,2H),4.72–4.50(m,1H),4.30(s,4H),4.24(dd,J=17.5,
12.4Hz,1H),4.19–4.03(m,1H),3.99(s,1H),3.94(d,J=10.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.71–
3.65(m,1H),3.63(d,J=3.5Hz,1H),3.60–3.47(m,1H),2.93(d,J=4.6Hz,3H),2.29(d,J=
+
2.5Hz,3H).ESI‑MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]=706.25,测得:706.35。
(ZD137)
1
室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物10mg。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4)δ9.02–8.90(m,2H),8.41(d,J=11.3Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),
7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.13–7.02(m,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.80–
6.71(m,2H),5.40(d,J=3.1Hz,2H),5.37–5.28(m,2H),4.67–4.43(m,1H),4.35(d,J=
13.2Hz,1H),4.30(s,5H),4.24–4.12(m,1H),4.12–4.05(m,1H),4.05–3.86(m,1H),3.86–
3.63(m,1H),3.61–3.36(m,1H),3.19(dd,J=13.5,7.4Hz,1H),3.01–2.76(m,3H),2.29(d,J
+
=3.6Hz,3H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O8[M+H]=676.23,测得:676.43。
(ZD146)
甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离
1
纯化,得到目标化合物66mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.31(s,1H),7.89(s,1H),
7.44–7.37(m,3H),7.30–7.24(m,2H),7.14–7.06(m,2H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J
=2.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.65(s,1H),5.19(s,2H),5.15(s,2H),4.32(s,
4H),2.29(s,3H).
(ZD146)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物16.2mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ7.58–
7.52(m,2H),7.48(s,1H),7.39(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.25–7.20(m,2H),7.17(td,J=
9.2,8.8,7.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.26(d,J=
1.8Hz,4H),4.31(s,4H),4.20(q,J=13.2Hz,2H),4.12–4.02(m,1H),3.85(dd,J=4.5,
1.7Hz,1H),3.78(dd,J=10.9,3.4Hz,1H),3.68(tdd,J=11.8,8.8,5.2Hz,3H),3.24–3.15
+
(m,2H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H39ClFNO9[M+H]=684.23,测得:684.32。
醇(ZD148)
用二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析
1
柱分离纯化,得到目标化合物118mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.32(s,1H),7.90
(s,1H),7.42(t,J=4.6Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.27(d,J=4.5Hz,2H),6.94(dd,J=
8.4,1.6Hz,3H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.82–6.77(m,1H),6.68(s,1H),5.19(s,2H),5.13
(s,2H),4.33(s,4H),3.84(s,3H),2.30(s,3H).
(ZD148)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物20mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.45(s,
1H),7.44(s,0H),7.42(d,J=2.1Hz,1H),7.38(dd,J=6.9,2.2Hz,1H),7.24–7.16(m,2H),
6.99(s,1H),6.97(d,J=2.1Hz,1H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.77–
6.72(m,2H),5.24(s,2H),5.21(s,2H),4.29(s,4H),4.23–4.11(m,2H),4.06(dt,J=6.7,
4.9Hz,1H),3.84(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.77(d,J=3.2Hz,1H),3.72–3.66
(m,2H),3.64(d,J=5.3Hz,1H),3.25–3.11(m,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H42ClNO10
+
[M+H]=696.25,测得:696.18。
醇(ZD149)
甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离
1
纯化,得到目标化合物72.5mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),7.88(s,1H),
7.45–7.40(m,2H),7.36(td,J=7.9,1.8Hz,1H),7.27–7.25(m,2H),7.01(td,J=7.5,
1.0Hz,1H),6.95–6.91(m,2H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.79(dt,J=8.2,2.1Hz,1H),6.75
(s,1H),5.26(s,2H),5.18(s,2H),4.33(s,4H),3.89(s,3H),2.30(s,3H).
(ZD149)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物12.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.44
(d,J=9.7Hz,2H),7.38(ddd,J=8.4,5.1,2.5Hz,2H),7.25–7.16(m,2H),7.08(d,J=
8.2Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.30(s,2H),5.23
(s,4H),4.30(s,4H),4.27–4.13(m,2H),4.05(q,J=5.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.83(dd,J=
4.5,1.7Hz,1H),3.77(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),3.73–3.60(m,3H),3.18(d,J=5.9Hz,2H),
+
2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H42ClNO10[M+H]=696.25,测得:696.25。
1
反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物10.9mg。H NMR(400MHz,
Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),7.57
(s,1H),7.44–7.38(m,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.79–
6.70(m,2H),5.46–5.36(m,2H),5.31(s,2H),4.45(d,J=7.3Hz,1H),4.29(s,4H),4.22(dd,
J=13.2,4.1Hz,1H),3.65(ddd,J=11.2,4.4,2.4Hz,2H),3.57(dt,J=11.1,5.1Hz,1H),
3.53–3.35(m,2H),3.25(ddd,J=20.2,14.6,7.0Hz,1H),2.82(s,3H),2.29(s,3H),2.15–
+
1.84(m,2H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O7[M+H]=660.24,测得:660.5。
基)‑2‑氰基吡啶(ZE10)
加入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干,并用层析柱分
1
离纯化,得到目标化合物78mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.72(dd,J=2.0,0.9Hz,
1H),8.05–7.88(m,1H),7.73(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),4.87(s,2H).
SOCl2(137.9mg,1.169mmol)反应结束后旋干溶剂直接用以下一步。H NMR(400MHz,
Chloroform‑d)δ8.73(d,J=2.1Hz,1H),7.91(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,
1H),4.65(s,2H).
1
化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标化合物52mg。H
NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.60(d,J=2.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.50(d,J
=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(d,J=6.9Hz,1H),7.16(d,J=6.7Hz,2H),7.01(s,1H),
6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.62(m,2H),5.43(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,5H),4.21(q,J
=13.2Hz,2H),2.30(s,3H).
基)‑2‑氰基吡啶(ZE10)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物10.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.55(d,J
=2.4Hz,1H),8.01(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J
=6.9Hz,1H),7.21(d,J=6.7Hz,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,
2H),5.33(s,2H),5.30(s,2H),4.30(s,5H),4.21(q,J=13.2Hz,2H),4.05(t,J=5.3Hz,
1H),3.85(d,J=4.4Hz,1H),3.81–3.74(m,1H),3.73–3.61(m,3H),3.19(d,J=5.9Hz,2H),
+
2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]=692.23,测得:692.6。
氰基吡啶(ZE12)
1
室温,加入二氯甲烷并用水洗,收集有机相并用层析柱分离纯化,得到目标化合物1.23g。H
NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.91(s,1H),8.86(d,J=5.2Hz,1H),7.61(d,J=5.2Hz,1H),
4.75(s,2H).
有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得到目标
1
化合物106mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.32(s,1H),8.75(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),
8.18–8.06(m,1H),7.92(s,1H),7.64(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.45(dt,J=8.3,4.4Hz,2H),
7.27(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=2.1Hz,1H),6.81(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),
6.76(s,1H),5.44(s,2H),5.31(s,2H),4.33(s,4H),2.33(s,3H).
基吡啶(ZE12)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物11.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.73
(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),8.21(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.74(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),7.53
(s,1H),7.42(dd,J=7.1,1.9Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,
1H),6.80–6.69(m,2H),5.51(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.05(dt,
J=6.8,4.8Hz,1H),3.83(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),3.75(dd,J=10.3,2.5Hz,1H),3.70–3.60
+
(m,3H),3.25–3.13(m,2H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O9[M+H]=692.23,测得:
692.2。
(ZE19)
1
HPLC纯化,得到目标化合物9.1mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.48(s,1H),7.40(q,J=
6.8,5.8Hz,2H),7.32–7.25(m,2H),7.25–7.18(m,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.99(s,1H),
6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.28(s,2H),5.23(s,2H),4.30(s,4H),4.28–
4.15(m,2H),4.11–4.03(m,1H),3.85(d,J=4.6Hz,1H),3.81–3.74(m,1H),3.72–3.63(m,
+
3H),3.24–3.16(m,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H41ClN2O9[M+H]=681.25,测得:
681.4。
(ZE31)
乙酸乙酯萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱
1
分离纯化,得到目标化合物198mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.34(s,1H),8.04(s,
1H),7.91(s,1H),7.38(q,J=8.6Hz,4H),7.28(t,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),6.85(d,J=
2.1Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.63(s,1H),5.19(s,2H),5.16(s,2H),4.34(s,
4H),2.30(s,3H).
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物16.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.52(d,
J=2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.35(dd,J=6.1,
3.0Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),6.97(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.27
(s,2H),5.25(s,2H),4.30(s,4H),4.26–4.14(m,2H),4.11–4.02(m,1H),3.85(dd,J=4.6,
1.5Hz,1H),3.78(dd,J=10.6,3.2Hz,1H),3.74–3.61(m,3H),3.24–3.16(m,2H),2.27(s,
+
3H).ESI‑MS理论值:C36H39Cl2NO9[M+H]=700.20,测得:700.6。
5‑戊醇(ZE32)
用二氯甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析
1
柱分离纯化,得到目标化合物162.3mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.36(s,1H),7.92
(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.56(d,J=8.3Hz,2H),7.38(dd,J=6.3,2.7Hz,1H),7.28–
7.24(m,2H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.87–6.76(m,2H),6.63(s,1H),5.25(s,2H),5.19(s,
2H),4.33(s,4H),2.28(s,3H).
醇(ZE32)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物18.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.73
(d,J=2.1Hz,4H),7.50(s,1H),7.35(d,J=5.4Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.99(s,1H),
6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.83–6.67(m,2H),5.38(s,2H),5.25(s,2H),4.30(s,4H),4.28–
4.17(m,2H),4.08(q,J=5.4Hz,1H),3.86(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),3.77(dd,J=10.6,
3.0Hz,1H),3.72–3.60(m,3H),3.22(d,J=5.6Hz,2H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C37H39ClF3NO9[M+H]=734.23,测得:734.0.
(ZE35)
三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯化,得
1
到目标化合物77.3mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.02(d,J=2.1Hz,1H),8.96(d,J=
2.0Hz,1H),8.46(t,J=2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.44(dd,J=7.4,1.8Hz,1H),7.28–7.18
(m,2H),7.12(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.33(s,2H),
4.30(s,4H),2.30(s,3H).
(ZE35)
1
结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物6.2mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.97
(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.24(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.51(s,1H),
7.34(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),6.98(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.79–
6.71(m,2H),5.52(s,2H),5.27(s,2H),4.31(s,4H),4.30–4.25(m,2H),4.13(dt,J=6.7,
5.0Hz,1H),3.90(dd,J=4.8,1.4Hz,1H),3.77(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),3.73–3.67(m,2H),
3.65(dd,J=11.2,4.6Hz,1H),3.31–3.26(m,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H38ClN3O9
+
[M+H]=692.23,测得:692.3
(ZE36)
萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离纯
1
化,得到目标化合物88.2mg。H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ10.37(s,1H),8.30(d,J=
2.3Hz,1H),8.30–8.28(m,1H),8.13–8.08(m,1H),7.93(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.40
(q,J=2.4Hz,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),6.94(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),6.83(dd,J=4.0,
2.0Hz,1H),6.81–6.76(m,2H),6.62(s,1H),5.30(s,2H),5.22(s,2H),4.34(s,7H),2.30(s,
3H).
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物5.6mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.33–
8.21(m,2H),7.78–7.73(m,2H),7.51(s,1H),7.32(t,J=4.5Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),
6.95(s,1H),6.90(dd,J=7.8,0.8Hz,1H),6.73(d,J=7.9Hz,2H),5.42(s,2H),5.26(s,
2H),4.30(s,4H),4.28–4.19(m,2H),4.08(dt,J=6.9,4.9Hz,1H),3.86(dd,J=4.6,1.4Hz,
1H),3.76(dd,J=10.5,2.9Hz,1H),3.72–3.58(m,3H),3.26–3.19(m,2H),2.26(s,3H).ESI‑
+
MS理论值:C36H39ClN2O11[M+H]=711.22,测得:711.38。
0.95mmol)室温反应过夜。待反应结束后,旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目标化合物52.6mg
1
。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.01–8.92(m,2H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.53(s,1H),
7.40(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.81–
6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.22(s,2H),3.69(t,J=5.7Hz,2H),
3.18(t,J=7.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.88(p,J=6.4Hz,2H).
1
后用HPLC纯化。得到目标化合物12.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.2Hz,
1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(dd,J=7.2,1.9Hz,
1H),7.27–7.15(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.39(d,J=
2.0Hz,2H),5.31(s,2H),4.57(d,J=13.3Hz,1H),4.30(s,4H),4.25(d,J=13.3Hz,1H),
3.63–3.53(m,3H),3.53–3.45(m,1H),3.45–3.36(m,1H),3.31–3.23(m,1H),3.23–3.15(m,
1H),3.02(dt,J=14.7,5.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.99–1.68(m,2H).ESI‑MS理论值:
+
C35H36ClN3O8S[M+H]=694.19,测得:694.3。
酸(ZE132)
0.95mmol)室温反应过夜。待反应结束后,旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目标化合物46.3mg
1
。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.37(t,J
=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.27–7.11(m,2H),7.03(s,1H),
6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.65(m,2H),5.38(s,2H),5.29(s,2H),4.29(s,4H),4.26(s,
2H),3.37(s,3H),3.26–3.19(m,2H),3.18–3.10(m,2H),2.91(s,6H),2.27(s,3H),2.17
(tdd,J=10.7,8.8,4.9Hz,2H).
酸(ZE132)
1
后用HPLC纯化。得到目标化合物10.6mg。H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ8.89(s,1H),8.82
(s,1H),8.31(s,1H),7.52(s,1H),7.44–7.34(m,1H),7.27–7.15(m,2H),6.90(d,J=8.2Hz,
1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.70(s,1H),5.22(s,2H),5.10
(s,2H),4.30(s,6H),3.57(s,4H),3.30(s,2H),3.23(s,2H),3.14(s,2H),2.81(s,6H),2.24
+
(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H41ClN4O7S[M+H]=721.24,测得:721.4。
0.95mmol)室温反应过夜。待反应结束后,旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目标化合物32.4mg
1
。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.40(t,J
=2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J=7.0,2.0Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.07(s,1H),
6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.39(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.25(s,
2H),3.85–3.73(m,2H),3.18–3.05(m,2H),2.29(s,3H).
1
加水,然后用HPLC纯化。得到目标化合物9.1mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(s,1H),
8.90(s,1H),8.47(t,J=2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.41(dd,J=7.1,1.9Hz,1H),7.27–7.16
(m,2H),7.04(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.41(s,2H),5.29(d,J=
2.3Hz,2H),4.71(d,J=13.2Hz,1H),4.33–4.25(m,5H),3.84(t,J=5.1Hz,2H),3.69–3.52
(m,2H),3.44(dd,J=12.1,6.7Hz,1H),3.31–3.14(m,2H),3.09–2.96(m,1H),2.28(s,3H)
+
.ESI‑MS理论值:C34H34ClN3O8S[M+H]=680.18,测得:680.3。
烷‑1,2,3,4,5‑戊醇(ZE155)
结束后加水,然后用乙酸乙酯萃取,有机相旋干后用层析柱分离纯化。得到目标化合物
1
170mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.28(s,1H),9.20(d,J=2.2Hz,1H),9.00(d,J=
2.0Hz,1H),8.40(t,J=2.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.44(t,J=4.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.28
(s,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),6.71
(s,1H),5.29(s,2H),5.27(s,2H),4.33(s,4H),3.18(s,3H),2.32(s,3H).
1,2,3,4,5‑戊醇(ZE155)
1
应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物8.2mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.14
(d,J=2.2Hz,1H),9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.56(t,J=2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J
=7.2,1.9Hz,1H),7.28–7.17(m,2H),7.11(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.80–6.70(m,
2H),5.46(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.24(d,J=12.3Hz,2H),4.06(d,J=6.3Hz,
1H),3.84(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),3.74(d,J=3.3Hz,1H),3.70–3.60(m,3H),3.29(s,3H),
+
3.24–3.17(m,2H),2.30(s,3H).ESI‑MS理论值:C36H41ClN2O11S[M+H]=745.21,测得:745.5。
(ZF25)
(82.37mg,0.389mmol)室温反应过夜。待反应结束后,旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目标化
1
合物31mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.12(d,J=2.2Hz,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),
8.55(t,J=2.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J=7.1,1.9Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),7.09
(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.68(m,2H),5.45(s,2H),5.29(s,2H),4.28(s,4H),
4.20(s,2H),3.27(s,3H),2.72(s,3H),2.28(s,3H).
1
加水,然后用HPLC纯化。得到目标化合物4.6mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.12(d,J=
2.2Hz,1H),9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.63(t,J=2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J=7.0Hz,
1H),7.27–7.16(m,2H),7.12(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),5.48(s,
2H),5.31(s,2H),4.45(d,J=13.2Hz,1H),4.35(d,J=13.1Hz,1H),4.30(s,4H),3.65(ddd,
J=14.0,9.4,5.0Hz,1H),3.44(s,1H),3.30(s,3H),3.29–3.18(m,1H),3.13–3.03(m,1H),
+
2.89(s,3H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C33H35ClN2O9S2[M+H]=703.15,测得:703.5。
1‑磺酸(ZF59)
(OAc)3(80.58mg,0.38mmol)室温反应过夜。待反应结束后,旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目
1
标化合物50.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.95(d,J=
2.0Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.26–7.15
(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),
4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.51(s,4H),3.29–3.18(m,4H),3.18–3.08(m,2H),2.97(s,3H),
2.93(t,J=7.2Hz,2H),2.29(s,3H),2.05(ddd,J=12.7,10.1,5.9Hz,2H).
1‑磺酸(ZF59)
溶解,然后加入碘化钠(12.2mg,0.081mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂并用HPLC
1
纯化,得到目标化合物14.4mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.03(t,J=2.0Hz,1H),8.97
(t,J=1.9Hz,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),
7.24(dt,J=12.9,7.7Hz,2H),7.13(d,J=2.1Hz,1H),6.96–6.87(m,1H),6.83–6.70(m,
2H),5.52(d,J=1.9Hz,2H),5.40(s,2H),5.34(s,2H),4.87(s,6H),4.31(d,J=1.9Hz,4H),
3.54(s,2H),3.31(s,2H),3.18(d,J=21.2Hz,2H),2.91(d,J=2.0Hz,3H),2.46–2.35(m,
+
2H),2.31(d,J=2.0Hz,3H).ESI‑MS理论值:C40H46ClN5O7S[M+H]=776.28,测得:776.5。
酸(ZF48N)
0.171mmol)溶于甲醇中,室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂直接用于下一步。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4)δ4.96(p,J=6.2Hz,1H),3.45–3.36(m,2H),3.07(t,J=6.9Hz,2H),
2.76(t,J=6.7Hz,2H),2.57–2.46(m,2H),2.31(s,6H),1.43(s,3H),1.41(s,3H).
酸(ZF48N)
旋干溶剂,用二氯甲烷、乙酸乙酯各萃取两次,收集有机相用无水硫酸钠干燥后旋干。将得
到的化合物溶于甲醇(20ml)中,然后加入0.5ml浓盐酸,60℃加热搅拌1h,然后降至室温旋
1
干溶剂后用HPLC纯化,得到目标化合物8.7mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.97(s,
1H),8.88(s,1H),8.38(s,1H),7.51(s,1H),7.45–7.34(m,1H),7.26–7.17(m,2H),6.91(d,J
=8.2Hz,1H),6.80(d,J=2.0Hz,1H),6.79–6.66(m,2H),5.24(s,2H),5.14(s,2H),4.34(s,
2H),4.30(s,4H),3.59(s,6H),3.20(s,2H),2.82(s,6H),2.26(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C36H39ClN4O7S[M+H]=707.22,测得:707.4。
(ZF49N)
1
0.428mmol)继续反应5h,反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物35mg。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,
1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=
8.0Hz,1H),6.81–6.67(m,2H),5.39(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),4.26(s,2H),3.93(s,
4H),3.29–3.20(m,4H),3.20–3.09(m,4H),2.28(s,3H),2.20(qd,J=10.5,9.3,6.4Hz,2H).
(ZF49N)
解,然后加入碘化钠(15mg,0.1mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂,然后用HPLC纯
1
化,得到目标化合物12.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.01(d,J=2.1Hz,1H),8.94(d,
J=2.0Hz,1H),8.42(t,J=2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.27–
7.15(m,2H),7.07(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.65(m,2H),5.43(s,2H),5.30(s,
2H),4.47(s,2H),4.29(s,4H),4.07(s,2H),3.81(s,2H),3.60(t,J=6.0Hz,2H),3.49(d,J
=12.6Hz,2H),3.27–3.16(m,4H),3.12(s,4H),2.28(s,3H),2.22(s,2H).ESI‑MS理论值:
+
C39H43ClN4O8S[M+H]=763.25,测得:763.3。
磺酸(ZF50N)
0.428mmol)继续反应5h,反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到化合物用碳酸氢钠溶液洗,
1
最终得到目标化合物38mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.01(d,J=1.5Hz,1H),8.96(d,
J=2.1Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.37(t,J=2.1Hz,1H),7.68(t,J=1.8Hz,1H),7.65
(t,J=1.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),7.05(s,
1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.38(s,2H),5.31(s,2H),4.38(t,J=
7.3Hz,2H),4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.37(s,1H),3.19–3.09(m,2H),2.32(dd,J=7.5,
4.2Hz,2H),2.29(s,0H).
磺酸(ZF50N)
(20ml)溶解,然后加入碘化钠(15mg,0.1mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂,然后用
1
HPLC纯化,得到目标化合物15.6mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.01(d,J=1.5Hz,1H),
8.96(d,J=2.1Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.37(t,J=2.1Hz,1H),7.68(t,J=1.8Hz,
1H),7.65(t,J=1.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),
7.05(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.38(s,2H),5.31(s,2H),4.38(t,J
=7.3Hz,2H),4.30(s,4H),4.25(s,2H),3.19–3.09(m,2H),2.32(dd,J=7.5,4.2Hz,2H),
+
2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C38H38ClN5O7S[M+H]=744.22,测得:744.2。
磺酸(ZF64N)
0.380mmol)继续反应5h,反应结束后旋干溶剂,用层析柱分离纯化,得到目标化合物
1
36.2mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),
8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(dd,J=7.1,1.9Hz,1H),7.31–7.17(m,2H),7.05
(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.40(s,2H),5.31(s,2H),4.30(s,4H),
4.26(s,2H),3.69(s,2H),3.32–3.25(m,2H),3.20–3.13(m,2H),3.10(s,2H),2.29(s,3H),
2.24–2.12(m,4H),2.07(s,2H).
磺酸(ZF64N)
(20ml)溶解,然后加入碘化钠(13.2mg,0.088mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂,然
1
后用HPLC纯化,得到目标化合物9.3mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ9.00(dd,J=11.2,
2.2Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.41(dt,J=13.9,2.2Hz,1H),7.57(d,J=4.9Hz,1H),
7.40(dd,J=6.9,2.2Hz,1H),7.26–7.13(m,2H),7.06(d,J=10.4Hz,1H),6.89(d,J=
8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.42(d,J=9.2Hz,2H),5.30(s,2H),4.47(s,1H),4.29(s,
4H),4.27(s,1H),3.76–3.70(m,1H),3.65(s,2H),3.59(t,J=6.1Hz,2H),3.51–3.40(m,
1H),3.22(t,J=8.0Hz,2H),3.17–3.10(m,2H),3.09(s,2H),2.28(s,3H),2.26–2.21(m,
+
2H),2.18(s,2H),2.04(d,J=8.8Hz,2H).ESI‑MS理论值:C39H43ClN4O7S[M+H]=747.25,测
得:747.2。
乙烷‑1‑磺酸(ZF74N)
(ZF73)
应液中的固体、旋干溶剂直接用于下一步。
基)乙烷‑1‑磺酸盐(ZF74)
(10mg,0.067mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化,得到化合物
1
9.3mg。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.13(d,J=2.0Hz,1H),9.11(d,J=2.2Hz,1H),8.54(dt,
J=11.1,2.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J=7.4Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.22(d,J=
1.5Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.80(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),6.79–6.74(m,1H),5.50
(d,J=5.4Hz,2H),5.32(d,J=4.3Hz,2H),4.40(s,2H),4.30(s,4H),4.15(s,1H),3.58(t,J
=8.2Hz,1H),3.40(s,6H),3.16(s,2H),3.05(s,3H),2.99(t,J=8.2Hz,2H),2.76(s,4H),
+
2.26(s,3H),2.03(s,2H).ESI‑MS理论值:C37H44ClN3O9S2[M+H]=774.22,测得:774.1。
(ZF98D)
1
5h,反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物28.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑
d4)δ8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.38(d,J=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),
7.41(dd,J=7.0,1.9Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.80–
6.71(m,2H),5.40(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.26(s,2H),3.55(d,J=12.2Hz,2H),
3.25–3.10(m,4H),2.95(s,1H),2.29(s,3H),2.18(ddt,J=10.7,6.5,3.9Hz,2H),1.98(d,J
=14.7Hz,2H),1.93–1.72(m,3H),1.54(d,J=12.7Hz,1H).
磺酸盐(ZF98D)
(11.41mg,0.076mmol)加热回流过夜,反应结束后旋干溶剂HPLC纯化,得到目标化合物
23.1mg,1H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=1.8Hz,1H),
8.42(d,J=2.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.45–7.35(m,1H),7.25–7.15(m,2H),7.05(s,1H),
6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.69(m,2H),5.41(s,2H),5.27(s,2H),4.46(s,2H),4.28(s,
4H),3.60(t,J=6.2Hz,2H),3.50(d,J=12.2Hz,2H),3.12(t,J=8.1Hz,5H),2.99–2.82(m,
2H),2.26(s,3H),2.21(s,2H),1.96(d,J=14.7Hz,2H),1.81(dt,J=28.1,15.1Hz,3H),
+
1.54(t,J=12.8Hz,1H).ESI‑MS理论值:C40H45ClN4O7S[M+H]=761.27,测得:761.3。
1‑磺酸(ZF99D)
1
反应5h,反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物47.6mg。H NMR(500MHz,
Methanol‑d4)δ8.98(s,1H),8.95(s,1H),8.39(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=7.0Hz,1H),
7.22(q,J=7.9Hz,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=12.4Hz,2H),5.40
(s,2H),5.32(s,2H),4.32(s,3H),4.30(s,4H),3.64–3.56(m,2H),3.53(dd,J=8.2,5.8Hz,
2H),3.47(s,8H),2.29(s,3H).
(ZF99D)
(10.02mg,0.067mmol)加热回流过夜,反应结束后旋干溶剂HPLC纯化,得到目标化合物
1
23.1mg,H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=1.9Hz,1H),8.92(d,J=1.8Hz,1H),
8.40(d,J=2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.43–7.35(m,1H),7.25–7.15(m,2H),7.02(s,1H),
6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.69(m,4H),5.36(s,2H),5.27(s,2H),4.28(s,4H),4.16(s,
2H),3.47(t,J=6.9Hz,2H),3.39–3.34(m,2H),3.27(s,4H),3.08(t,J=5.7Hz,2H),2.27
+
(s,3H),2.05(d,J=6.5Hz,6H).ESI‑MS理论值:C38H41ClN4O7S[M+H]=733.24,测得:733.2。
酸(ZF100D)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物51.3mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ
8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=1.8Hz,1H),8.39(d,J=2.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.40
(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),7.25–7.14(m,2H),7.04(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.68
(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.31(s,2H),4.30(s,4H),3.73–3.60(m,2H),3.58(s,
2H),3.49(dd,J=8.1,5.8Hz,2H),3.12(s,2H),2.28(s,3H),1.90(s,4H),1.72(s,2H).
(ZD100D)
1
0.136mmol)加热回流过夜,反应结束后旋干溶剂HPLC纯化,得到目标化合物19.7mg,H NMR
(500MHz,Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.42(s,1H),7.60
(s,1H),7.39(d,J=6.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),
6.75(d,J=10.9Hz,2H),5.40(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.18(s,2H),4.01(s,6H),
3.06(s,2H),2.98–2.67(m,2H),2.30(s,3H),1.79(s,5H),1.64(s,4H).ESI‑MS理论值:
+
C39H43ClN4O7S[M+H]=747.25,测得:747.3。
磺酸(ZF102)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物2.9mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.99(d,J
=2.1Hz,1H),8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.40(t,J=2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(dd,J=
7.1,2.0Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),
5.43(s,2H),5.32(s,2H),4.30(s,4H),4.29(s,2H),3.67–3.56(m,2H),3.48–3.39(m,2H),
3.16(s,2H),3.15(s,6H),3.15–3.12(m,2H),2.94–2.89(m,2H),2.29(s,3H),2.27–2.16(m,
+
2H).ESI‑MS理论值:C38H43ClN4O7S[M+H]=736.25,测得:736.2。
1‑磺酸(ZF119D)
1
继续反应5h,反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物25.8mg。H NMR(500MHz,
Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.97(d,J=1.9Hz,1H),8.42(d,J=2.1Hz,1H),7.56
(s,1H),7.44(d,J=7.3Hz,1H),7.23(dt,J=13.7,7.5Hz,2H),7.08(s,1H),6.90(d,J=
8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.36(s,2H),5.34(s,2H),4.30(s,4H),4.28(s,2H),3.43(s,
1H),3.32–3.26(m,1H),2.90(s,6H),2.30(s,3H),2.11(d,J=12.0Hz,2H),1.95(d,J=
10.3Hz,6H).
磺酸(ZF119D)
0.08mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,并加入丙酮(20ml)溶解,然后加入NaI
(12mg,0.08mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物
1
11.1mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.03(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),8.45
(d,J=2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.10(s,1H),
6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),5.38(d,J=15.1Hz,2H),5.32(d,J=4.4Hz,2H),
4.77(d,J=13.1Hz,1H),4.30(s,4H),4.07(d,J=13.1Hz,1H),3.64(d,J=11.7Hz,2H),
3.53(d,J=15.1Hz,1H),3.32(d,J=3.6Hz,1H),3.18(q,J=12.0,11.6Hz,1H),2.97(s,
6H),2.82(s,1H),2.34(d,J=13.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.20(d,J=14.6Hz,1H),1.99(s,
+
1H),1.86(dt,J=26.4,12.3Hz,3H),1.54(s,1H).ESI‑MS理论值:C40H45ClN4O7S[M+H] =
761.27,测得:761.3。
乙烷‑1‑磺酸(ZF127D)
1
室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物54.4mg。H NMR
(500MHz,Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.90(d,J=2.1Hz,1H),8.30(d,J=2.1Hz,
1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.41(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.27–7.17(m,
2H),7.05(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.35(s,2H),5.32(s,2H),4.30
(s,4H),4.19(s,2H),4.16(s,2H),3.92(s,3H),2.29(s,3H).
烷‑1‑磺酸(ZF127D)
(16.65mg,0.111mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,并加入丙酮(20ml)溶解,然后
加入NaI(28mg,0.187mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化
1
合物18.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),
8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J=6.9,2.2Hz,
1H),7.20(d,J=6.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),5.29
(s,2H),5.24(d,J=10.0Hz,2H),4.59–4.47(m,2H),4.29(s,4H),4.19(d,J=13.9Hz,1H),
4.01(d,J=13.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J=9.9Hz,1H),3.40(t,J=4.8Hz,1H),3.37
+
(s,3H),3.35(s,1H),2.98(s,1H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H36ClN5O7S[M+H] =
730.20,测得:730.3。
(ZF128D)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物60mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ
8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H),8.81–8.77(m,2H),8.33(d,J=2.1Hz,1H),
7.87(d,J=5.8Hz,2H),7.57(s,1H),7.26–7.17(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J=8.0Hz,
1H),6.80–6.71(m,2H),5.38(s,2H),5.32(s,2H),4.50(s,2H),4.35(s,2H),4.30(s,4H),
2.29(s,3H).
盐(ZF128C)
1
0.137mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,纯化后得到目标化合物16.3mg。H NMR
(500MHz,Methanol‑d4)δ8.94(d,J=1.9Hz,2H),8.68(d,J=6.2Hz,2H),8.33(d,J=2.1Hz,
1H),8.09(d,J=6.2Hz,2H),7.45–7.39(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),
6.80–6.70(m,3H),5.29(s,2H),5.24(s,2H),4.30(s,4H),4.04(s,2H),3.78(s,2H),3.46
(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=6.8Hz,2H),2.29(s,4H),1.34(d,J=6.2Hz,6H).
(ZF128D)
0.067mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物5.4mg。H
NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.90(d,J=1.9Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.24(d,J=
2.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.39(dd,J=6.9,2.2Hz,1H),7.20(d,J
=6.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.88(d,J=8.2Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),5.29(s,2H),5.24(d,
J=10.0Hz,2H),4.59–4.47(m,2H),4.29(s,4H),4.19(d,J=13.9Hz,1H),4.01(d,J=
13.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J=9.9Hz,1H),3.40(t,J=4.8Hz,1H),3.37(s,3H),3.35
+
(s,1H),2.98(s,1H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C38H35ClN4O7S[M+H] =727.19,测得:
727.4。
(ZF140)
1
0.410mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物47.4mg。H
NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.87(s,2H),8.14(s,1H),7.49–7.35(m,2H),7.35–7.18(m,
4H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.88–6.75(m,1H),6.58(s,1H),5.13(d,J=6.6Hz,4H),4.42
(s,2H),4.32(d,J=4.9Hz,4H),3.86(d,J=11.2Hz,2H),3.77(d,J=13.3Hz,1H),2.97–
2.85(m,1H),2.78(s,1H),2.66(s,1H),2.28(s,3H),1.96(d,J=43.8Hz,1H),1.68(s,1H),
1.45(d,J=4.6Hz,9H),1.28(d,J=19.3Hz,2H).
(ZF140)
(20.01mg,0.133mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,然后加入二氯甲烷(4ml)与三
氟乙酸(1ml)的混合溶液,室温搅拌1h。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物
1
9.8mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.44
(d,J=2.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.40(d,J=7.1Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),
6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.82–6.71(m,2H),5.42(s,2H),5.30(s,2H),4.47(s,2H),4.30(s,
4H),3.80(d,J=12.1Hz,1H),3.63(d,J=46.5Hz,3H),3.42(dd,J=12.0,5.9Hz,2H),3.18–
3.03(m,2H),3.03–2.91(m,1H),2.28(s,3H),2.14–1.90(m,3H),1.79(d,J=13.8Hz,1H)
+
.ESI‑MS理论值:C37H39ClN4O7S[M+H]=719.22,测得:719.3。
(ZF151)
0.342mmol),室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
1
74.9mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),
8.39(d,J=2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04
(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.79–6.69(m,2H),5.35(s,2H),5.30(s,2H),4.28(s,4H),
4.15(s,3H),4.12(s,1H),3.20(tt,J=11.5,3.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.28(s,3H),2.13–
2.02(m,2H),1.48(s,10H),1.40(ddd,J=16.3,11.6,4.4Hz,2H).
1
(4:1)的混合溶液,室温搅拌1h后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物7.1mg。H NMR
(500MHz,Methanol‑d4)δ8.99(d,J=2.1Hz,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),8.39(t,J=2.1Hz,
1H),7.56(s,1H),7.42(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.26–7.18(m,2H),7.09(s,1H),6.91(d,J=
8.1Hz,1H),6.79–6.73(m,2H),5.40(s,2H),5.34(s,2H),4.31(s,4H),4.30(s,2H),4.13(q,
J=7.1Hz,1H),3.61–3.50(m,2H),3.16–3.03(m,2H),2.39(d,J=13.6Hz,2H),2.30(d,J=
+
3.2Hz,3H),1.94–1.79(m,2H).ESI‑MS理论值:C37H39ClN4O7S[M+H]=719.22,测得:719.2。
1‑磺酸(ZF152N)
酯(ZF150)
(OAc)3(84.6mg,0.399mmol),室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化,得
1
到目标化合物92.1mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.98(d,J=1.9Hz,1H),8.95(d,J=
1.9Hz,1H),8.39(s,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.28–7.16(m,2H),7.03(s,
1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.73(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.30(s,4H),4.15
(s,2H),2.92(s,2H),2.76(s,2H),2.30(s,3H),1.38(s,9H),0.98(s,6H).
磺酸(ZF152N)
1
(4:1)的混合溶液,室温搅拌1h后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物23.1mg。H NMR
(500MHz,Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.60
(s,1H),7.39(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),7.06(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,
1H),6.76(dd,J=11.2,3.2Hz,2H),5.45(s,2H),5.32(s,2H),4.50(d,J=38.8Hz,2H),4.30
(s,4H),3.70(d,J=70.7Hz,2H),3.25(d,J=14.7Hz,2H),3.15(s,2H),3.02(d,J=32.9Hz,
+
2H),2.28(s,3H),0.99(s,6H).ESI‑MS理论值:C37H41ClN4O7S[M+H]=721.24,测得:721.3。
乙烷‑1‑磺酸(ZF145D)
0.228mmol),室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
1
27.8mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.03(s,1H),8.95(d,J=11.6Hz,2H),8.38(d,J=
1.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.40(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.26–7.14(m,2H),7.04
(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.71(m,2H),5.39(s,2H),5.30(s,2H),4.54(s,2H),
4.39(s,2H),4.29(s,4H),3.95(s,3H),2.28(s,3H).
烷‑1‑磺酸(ZF145D)
(12.46mg,0.083mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,并加入丙酮(20ml)溶解,然后
加入NaI(12.5mg,0.083mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标
1
化合物10.3mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.98(s,1H),8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.91(d,
J=2.0Hz,1H),8.36(d,J=2.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J=7.0Hz,1H),
7.27–7.16(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.39(s,2H),
5.32(s,2H),4.59(s,2H),4.48(s,2H),4.30(s,4H),3.74(s,3H),3.59(t,J=6.0Hz,2H),
+
3.04(s,2H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H36ClN5O7S[M+H]=730.20,测得:730.2。
磺酸(ZF153)
0.228mmol),室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
1
18.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.90(t,J=2.6Hz,2H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),7.68
(d,J=2.4Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.30–7.11(m,2H),7.00(s,1H),6.89(d,J=8.0Hz,
1H),6.78–6.70(m,2H),5.87(d,J=2.8Hz,1H),5.32(s,2H),5.27(s,2H),4.41(s,2H),4.29
(s,4H),3.83(s,3H),2.28(s,3H).
酸(ZF153)
+
温,加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物9.2mg。ESI‑MS理论值:C36H34ClN5O7S[M+H] =
716.19,测得:716.2。
1‑磺酸(ZF156N)
0.228mmol),室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
1
48.3mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.95(d,J=2.0Hz,1H),8.92(d,J=1.8Hz,1H),8.35
(d,J=2.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.41(dd,J=7.3,1.6Hz,1H),7.26–7.11(m,2H),6.96(s,
1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.69(m,2H),5.30(s,2H),5.24(s,2H),4.28(s,4H),3.87
(d,J=7.7Hz,2H),3.64(s,1H),3.32–3.17(m,2H),3.15–3.02(m,2H),2.74(s,3H),2.32
(dd,J=14.3,7.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.94(s,1H).
酸(ZF156N)
0.08mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,并加入丙酮(20ml)溶解,然后加入NaI
(11.9mg,0.08mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物
1
9.1mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.02(d,J=2.2Hz,1H),8.95(d,J=1.8Hz,1H),8.43
(d,J=2.1Hz,1H),7.59(d,J=7.1Hz,1H),7.40(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),7.27–7.14(m,2H),
7.06(d,J=2.7Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.40(d,J=7.8Hz,2H),
5.30(d,J=3.0Hz,2H),4.46(d,J=13.2Hz,1H),4.35(d,J=13.4Hz,1H),4.30(s,4H),4.21
(d,J=13.4Hz,1H),4.08–3.98(m,0H),3.98–3.80(m,0H),3.73(t,J=7.5Hz,1H),3.55(t,J
=6.4Hz,1H),3.45(t,J=6.4Hz,1H),3.21(s,1H),3.01(s,3H),2.98–2.91(m,1H),2.88(s,
1H),2.68(dt,J=16.1,8.1Hz,1H),2.51(dt,J=21.0,7.9Hz,1H),2.45–2.33(m,1H),2.28
+
(s,3H).ESI‑MS理论值:C37H39ClN4O7S[M+H]=719.22,测得:719.2。
磺酸(ZF154N)
0.228mmol),室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
44.8mg。
(ZF154N)
(10.76mg,0.072mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,并加入丙酮(20ml)溶解,然后
加入NaI(10.76mg,0.072mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标
1
化合物6.2mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=2.0Hz,
1H),8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.09
(d,J=5.0Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),6.80–6.72(m,2H),5.42(s,2H),5.31(s,2H),
4.45(s,2H),4.30(s,4H),3.87–3.70(m,1H),3.64(d,J=6.1Hz,2H),3.54(d,J=13.2Hz,
2H),3.44(t,J=11.7Hz,1H),3.07(s,2H),2.98(t,J=12.6Hz,1H),2.90(s,3H),2.29(s,
+
3H),2.15–2.02(m,2H),1.86(dt,J=27.2,13.0Hz,2H).ESI‑MS理论值:C38H41ClN4O7S[M+H]
=733.24,测得:733.2。
1‑磺酸(ZF118N)
1
反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物36.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ
8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),8.39(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J=
7.1Hz,1H),7.27–7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.39
(s,2H),5.33(s,2H),4.30(d,J=3.3Hz,6H),3.66(d,J=12.6Hz,2H),3.50(d,J=12.8Hz,
1H),3.12(t,J=13.0Hz,2H),2.92(s,3H),2.42(d,J=13.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.99(d,J
=13.0Hz,3H).
磺酸(ZF118N)
0.058mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,并加入丙酮(20ml)溶解,然后加入NaI
(8.8mg,0.058mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物
1
6.2mg。H NMR(500MHz,DMSO‑d6)δ9.06(s,2H),8.53(s,1H),7.62(d,J=19.8Hz,1H),7.45
(s,1H),7.23(d,J=20.2Hz,3H),6.94(dd,J=8.5,4.3Hz,1H),6.89–6.70(m,2H),5.41(d,J
=13.6Hz,2H),5.31(s,2H),4.37(s,1H),4.29(d,J=4.4Hz,4H),4.20(s,1H),3.67(d,J=
44.3Hz,2H),3.53(s,3H),3.40(d,J=25.2Hz,2H),3.00(d,J=31.3Hz,3H),2.75(s,2H),
2.69–2.58(m,2H),2.25(d,J=4.2Hz,3H),1.93(d,J=34.4Hz,2H).ESI‑MS理论值:
+
C38H41ClN4O7S[M+H]=733.24,测得:733.2。
束后加水,然后用乙酸乙酯萃取,有机相旋干后用层析柱分离纯化。得到目标化合物186mg
1
。H NMR(500MHz,Chloroform‑d)δ10.31(s,1H),8.96(dd,J=4.3,2.0Hz,2H),8.15(s,1H),
7.93(s,1H),6.58(s,1H),5.29(s,2H),4.03(s,3H),1.59(s,3H).
1
夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物42.3mg。H NMR(500MHz,
Methanol‑d4)δ9.01(d,J=2.0Hz,1H),8.96(d,J=1.9Hz,1H),8.42(d,J=2.2Hz,1H),7.52
(s,1H),6.95(s,1H),5.40(s,2H),4.26(s,2H),3.98(s,3H),3.28–3.19(m,2H),3.19–3.08
(m,2H),2.92(s,6H),2.23–2.08(m,2H).
1
然后用HPLC纯化。得到目标化合物18.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.05(d,J=
2.0Hz,1H),8.96(d,J=1.8Hz,1H),8.46(s,1H),7.54(s,1H),6.97(s,1H),5.43(s,2H),
4.47(s,2H),3.99(s,3H),3.59(t,J=6.1Hz,2H),3.32–3.26(m,2H),3.22–2.98(m,4H),
+
2.91(s,6H),2.18(s,2H).ESI‑MS理论值:C22H29ClN4O5S[M+H]=497.15,测得:497.3。
5.0mmol),自然升至室温搅拌过夜。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭,然后用乙酸乙
1
酯萃取,旋干溶剂后用硅胶柱分离纯化。得到目标化合物573.2mg。H NMR(500MHz,
Chloroform‑d)δ11.45(s,1H),9.73(s,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J=7.4Hz,1H),7.29(dt,J
=15.5,7.3Hz,4H),6.63(s,1H),5.19(s,2H),2.42(s,3H).
1
酯萃取,有机相旋干后用层析柱分离纯化。得到目标化合物241mg。H NMR(500MHz,
Chloroform‑d)δ10.30(s,1H),8.92(dd,J=13.1,2.0Hz,2H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.94
(s,1H),7.41(d,J=7.4Hz,1H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),6.60(s,1H),
5.23(s,2H),5.22(s,2H),2.43(s,3H).
1
过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物47.3mg。H NMR(500MHz,
Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.35(d,J=2.2Hz,1H),7.55
(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),7.00(s,1H),
5.39(s,2H),5.27(s,2H),4.26(s,2H),3.28–3.19(m,2H),3.19–3.10(m,2H),2.93(s,6H),
2.42(s,3H),2.24–2.08(m,2H).
(12.6mg,0.084mmol)加热回流过夜。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物
1
12.1mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.93(d,J=1.8Hz,1H),
8.40(d,J=2.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),7.19(t,J=
7.3Hz,1H),7.01(s,1H),5.43(s,2H),5.26(s,2H),4.48(s,2H),3.60(t,J=6.1Hz,2H),
3.33–3.28(m,2H),3.24–3.03(m,4H),2.92(s,6H),2.41(s,3H),2.20(s,2H).ESI‑MS理论
+
值:C29H35ClN4O5S[M+H]=587.20,测得:587.2。
1‑磺酸(ZG16)
0.228mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物21.2mg
1
。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.94(dd,J=6.3,1.8Hz,2H),8.89(d,J=2.0Hz,1H),8.85
(d,J=2.1Hz,1H),8.29(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.42–7.34
(m,1H),7.24–7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.76–6.69(m,2H),5.34(s,
2H),5.29(s,2H),4.38(s,2H),4.29(s,2H),4.28(s,4H),2.26(s,3H).
磺酸(ZG16)
1
温,加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物6.8mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.94(d,J
=2.0Hz,1H),8.86(s,1H),8.82(s,1H),8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(s,1H),
7.48(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.25–7.17(m,2H),6.90(d,J=8.7Hz,2H),6.80–6.74
(m,2H),5.27(s,4H),4.56–4.43(m,1H),4.30(s,5H),3.78–3.66(m,2H),3.66–3.53(m,2H),
3.50–3.40(m,2H),3.22–3.18(m,1H),3.14–3.00(m,2H),2.28(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C39H34ClN5O7S[M+H]=752.19,测得:752.6。
1
应过夜。待反应结束后旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物21mg。H NMR(500MHz,
Methanol‑d4)δ8.97(d,J=2.1Hz,1H),8.94(d,J=2.0Hz,1H),8.38(t,J=2.1Hz,1H),7.54
(s,1H),7.40(dd,J=6.9,2.1Hz,1H),7.27‑7.17(m,2H),7.07(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,
1H),6.82–6.71(m,2H),5.41(s,2H),5.32(s,2H),4.31(s,2H),4.30(s,4H),3.54‑3.49(m,
+
2H),3.49‑3.44(m,2H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论值:C32H31ClN4O6S[M+H]=635.17,测得:
635.2。
加入0.3N的HCl调pH<3.5,然后加水,乙酸乙酯萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后旋干得到
1
目标化合物1.08g,直接用于下一步。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ6.55(ddd,J=16.7,
9.9,1.0Hz,1H),6.38(dd,J=16.6,1.5Hz,1H),6.08(d,J=9.9Hz,1H),4.87–4.69(m,1H),
1.39(d,J=1.4Hz,3H),1.38(d,J=1.3Hz,3H).
14.44mmol,30%in MeOH)室温反应过夜。反应结束旋干溶剂得到目标化合物1.02g。H NMR
(400MHz,Chloroform‑d)δ4.98(p,J=6.2Hz,1H),3.28(t,J=6.4Hz,2H),3.09(t,J=
6.4Hz,2H),2.47(s,3H),1.44(s,3H),1.43(s,3H).
应结束后旋干溶剂并加入甲醇(10ml)溶解,然后向反应液中加入0.5ml浓盐酸,60℃加热
1
2h,反应结束后恢复至室温,旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物9.1mg。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4)δ7.66(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.34(d,J=
7.0Hz,1H),7.26(t,J=8.9Hz,1H),7.21(s,2H),7.20–7.16(m,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),
6.82(s,1H),6.79–6.71(m,2H),5.25(s,2H),5.17(s,2H),4.42(d,J=13.0Hz,1H),4.30(s,
4H),4.27(d,J=13.1Hz,1H),3.76–3.60(m,1H),3.50–3.38(m,1H),3.30–3.20(m,1H),
3.20–3.07(m,1H),2.86(s,3H),2.25(s,3H),2.20(s,3H)..ESI‑MS理论值:C34H35ClFNO7S[M+
+
H]=656.18,测得:656.2。
应结束后旋干溶剂并加入甲醇(10ml)溶解,然后向反应液中加入0.5ml浓盐酸,60℃加热
2h,反应结束后恢复至室温,旋干溶剂并用HPLC纯化。得到目标化合物6.3mg。ESI‑MS理论
+
值:C31H32ClN3O7S[M+H]=626.16,测得:626.2。
1
加水然后用HPLC纯化。得到目标化合物21.2mg。H NMR(400MHz,DMSO‑d6)δ9.04(d,J=
2.1Hz,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.97(s,1H),8.52(t,J=2.1Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),
7.29–7.22(m,2H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=
2.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),5.37(s,2H),5.20(s,2H),4.35(dd,J=13.1,
4.8Hz,1H),4.29(s,4H),4.24(dd,J=13.2,5.8Hz,1H),3.27(d,J=6.8Hz,0H),2.92(ddt,J
=28.3,13.9,7.2Hz,2H),2.72(d,J=4.8Hz,3H),2.23(s,3H),2.13(s,3H).ESI‑MS理论值:
+
C34H35N3O7S[M+H]=630.22,测得:630.75。
+
然后用HPLC纯化。得到目标化合物18.6mg。ESI‑MS理论值:C33H32ClN3O7S[M+H]=650.16,测
得:650.7。
烟腈(ZD120)
(48.97mg,0.231mmol)反应过夜。反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物10.6mg。
+
ESI‑MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]=706.25,测得:706.21。
(ZD147)
甲烷萃取三次,有机相用饱和氯化钠溶液洗、无水硫酸钠干燥后旋干溶剂,并用层析柱分离
1
纯化,得到目标化合物68.3mg。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ10.35(s,1H),7.90(s,1H),
7.50(t,J=7.5Hz,1H),7.44(t,J=4.5Hz,1H),7.38(d,J=6.9Hz,1H),7.28–7.27(m,1H),
7.27(s,1H),7.24–7.18(m,1H),7.17–7.09(m,1H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.86(d,J=
2.1Hz,1H),6.80(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.73(s,1H),5.29(s,2H),5.22(s,2H),4.34(s,
4H),2.31(s,3H).
(ZD147)
1
束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物22mg。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ7.58(td,J
=7.6,1.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(ddd,J=14.8,7.2,1.8Hz,2H),7.28–7.15(m,4H),
7.04(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.78–6.71(m,2H),5.35(s,2H),5.26(s,2H),4.29(s,
4H),4.26–4.12(m,2H),4.06(dt,J=6.8,5.0Hz,1H),3.83(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),3.78
(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),3.74–3.60(m,3H),3.24–3.14(m,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论
+
值:C36H39ClFNO9[M+H]=684.23,测得:684.80。
酸(ZF139)
温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂,并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物55.2mg。ESI‑
+
MS理论值:C39H41ClN4O6[M+H]=697.27,测得:697.3。
(ZF139)
(23.85mg,0.159mmol)室温反应过夜,反应结束后旋干溶剂,然后加入二氯甲烷(4ml)与三
氟乙酸(1ml)的混合溶液,室温搅拌1h。待反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化,得到目标化合物
+
16.3mg。ESI‑MS理论值:C36H37ClN4O7S[M+H]=705.21,测得:705.2
(ZXD06)
1
束后,旋干溶剂并用HPLC纯化,得到目标化合物35.4mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ
8.93(dd,J=10.0,1.9Hz,2H),8.86(d,J=2.1Hz,1H),8.83‑8.75(m,1H),8.39(dt,J=8.2,
1.7Hz,1H),8.32(d,J=2.1Hz,1H),7.85(dd,J=8.0,5.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.40(dd,J=
7.2,1.8Hz,1H),7.27‑7.11(m,2H),7.03(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.81–6.69(m,2H),
5.36(s,2H),5.30(s,2H),4.47(s,2H),4.34(s,2H),4.29(s,4H),2.28(s,3H).
(ZXD06)
1
0.114mmol)加热回流过夜。反应结束后旋干溶剂,然后用HPLC纯化,得到目标化合物6mg。H
NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ8.96(s,1H),8.84(s,1H),8.79(s,1H),8.72(s,1H),8.26(d,J
=1.9Hz,1H),8.21(d,J=8.0Hz,1H),7.71‑7.58(m,1H),7.52(s,1H),7.38(dd,J=7.0,
2.0Hz,1H),7.27‑7.11(m,2H),6.95(s,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.82‑6.68(m,2H),5.30
(s,2H),5.27(s,2H),4.64(s,2H),4.41(s,2H),4.30(s,4H),3.62(m,2H),3.20(m,J=
1.7Hz,2H),2.27(s,3H).ESI‑MS理论值:C38H35ClN4O7S[M+H]+=727.19,测得:727.7。
(ZG58)
(ZG57)
(0.61mg,0.004mmol)、ZD110(100mg,0.185mmol)继续反应3h。反应结束后加H2O,并用二氯
1
甲烷萃取,最后用硅胶柱分离纯化得到目标化合物102.6mg。H NMR(500MHz,Chloroform‑
d)δ8.90(t,J=1.9Hz,2H),8.11(t,J=2.1Hz,1H),7.44(dd,J=5.4,3.6Hz,1H),7.38(s,
1H),7.28–7.23(m,2H),6.94(d,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,
2.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.18(s,2H),5.12(s,2H),4.34(s,4H),3.58(s,2H),3.49(t,J=
6.7Hz,2H),3.00(t,J=6.7Hz,2H),2.34(s,3H),2.32(s,3H).ESI‑MS理论值:C33H31ClN6O6S
+
[M+H]=675.17,测得:675.2。
(ZG58)
1
并用HPLC分离纯化,得到目标化合物5.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.01(d,J=
2.1Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H),8.44(t,J=2.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(dd,J=7.2,
1.9Hz,1H),7.32–7.21(m,2H),7.15(s,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.84–6.76(m,2H),5.45
(s,2H),5.38(s,1H),4.48(s,2H),4.35(s,4H),3.98(t,J=6.9Hz,2H),3.74(d,J=8.5Hz,
+
2H),2.93(s,3H),2.34(s,3H),2.15(s,2H).ESI‑MS理论值:C35H35ClN4O7S[M+H] =691.19,
测得:691.3。
+
物6.2mg。ESI‑MS理论值:C33H33ClN4O6S[M+H]=649.18,测得:649.2。
0.411mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂,并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
1
13mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.00(d,J=2.0Hz,1H),8.95(d,J=1.9Hz,1H),8.42
(d,J=2.1Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J=7.1,1.8Hz,1H),7.27–7.16(m,2H),7.07(s,
1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.41(s,2H),5.33(s,2H),4.30(s,4H),4.26
(s,2H),3.28(t,J=6.4Hz,2H),2.75(t,J=6.4Hz,2H),2.29(s,3H).
1
然后用HPLC纯化。得到目标化合物5.2mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.00(s,1H),8.92
(s,1H),8.44(s,1H),7.56(d,J=6.9Hz,1H),7.40(d,J=7.1Hz,1H),7.21(q,J=8.4,
8.0Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.41(s,2H),
5.31(d,J=7.3Hz,2H),4.57–4.46(m,1H),4.37(d,J=13.1Hz,1H),4.30(s,4H),3.57(s,
2H),3.48(t,J=6.9Hz,2H),3.26–3.11(m,1H),3.04(d,J=24.4Hz,1H),2.90–2.75(m,1H),
+
2.68(s,1H),2.28(d,J=4.5Hz,3H).ESI‑MS理论值:C35H34ClN3O9S[M+H]=708.17,测得:
708.2。
0.117mmol)室温反应过夜。待反应结束后旋干溶剂,并用硅胶柱分离纯化,得到目标化合物
1
9.6mg。H NMR(500MHz,Methanol‑d4)δ9.13(d,J=2.2Hz,1H),9.04(d,J=2.0Hz,1H),8.58–
8.51(m,1H),7.54(s,1H),7.43(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),7.26–7.17(m,2H),7.12(s,1H),
6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),5.46(s,2H),5.32(s,2H),4.31(s,2H),4.30(s,
4H),3.51(d,J=5.7Hz,2H),3.48(d,J=5.6Hz,2H),3.29(s,3H),2.29(s,3H).ESI‑MS理论
+
值:C32H34ClN3O8S2[M+H]=679.15,测得:679.8。
烟腈(ZD20)
1
0.184mmol)室温反应过夜。反应结束后旋干溶剂,HPLC纯化。得到目标化合物8.6mg。H NMR
(400MHz,Methanol‑d4)δ8.98(s,1H),8.94(s,0H),8.41(t,J=2.1Hz,1H),7.58(d,J=
4.1Hz,1H),7.42(d,J=6.7Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.08(d,J=5.0Hz,1H),6.90(d,
J=8.0Hz,1H),6.80–6.71(m,2H),5.41(d,J=2.7Hz,2H),5.32(s,2H),4.57(dd,J=55.2,
13.2Hz,1H),4.30(s,4H),4.17(d,J=13.3Hz,1H),4.14–3.92(m,1H),3.86–3.73(m,2H),
3.72–3.59(m,3H),3.45–3.37(m,1H),3.30–3.17(m,1H),2.86(d,J=27.1Hz,3H),2.29(s,
+
3H).ESI‑MS理论值:C37H40ClN3O9[M+H]=706.25,测得:706.60,比旋光值
浓度为1.0,溶剂为CHCl3。
度梯度,相邻为5倍稀释。所制备的工作样品溶液浓度=测试板上所需样品浓度的10倍(10
×测试化合溶液),备用。
释好的待测化合物3。
XL665)、Anti‑Tag1‑Eu3+对照组(10uL diluent buffer+5uL Anti‑Tag1‑Eu3+5uL
detection buffer)和缓冲液对照组(10uL diluent buffer+10uL detection buffer)。
值。用公式10×Signal665nm/Signal612nm来计算每孔中供体和受体发射信号的比值。所
计算的比值对化合物浓度梯度做曲线,极大值和极小值的中值对应的样本化合物浓度,即
为化合物的IC50值。
蛋白相互作用的能力显著提升(>20倍),例如,化合物25(ZC134)、28(ZD39)、63(ZD85)、68
(ZD121)、71(ZD127)、73(ZD133)、80(ZE01)、91(ZE155)、92(ZF25)、93(ZF59)、94(ZF48N)、
113(ZF118N)、120(ZD41)、117(ZG36)、121(ZD45)、127(ZG58)、128(ZG60)等的HTRF IC50均比
BMS‑1266有>20倍的提升。
酶标仪 PerkinElmer VICTOR Nivo
离心机 Eppendorf 5810R
生物安全柜 Thermo A2 1389
二氧化碳细胞培养箱 Thermo 3111
胞。Hep3B‑OS8‑hPDL1细胞用线霉素C(10μg/mL)处理1.5小时,CD3 T细胞和预处理的Hep3B‑
OS8‑hPDL1被添加到指示培养皿小孔中,然后加入稀释系列化合物(双孔重复)。2个小孔是
培养基,2个小孔是5μg/mL Keytruda作为对照组。经过72小时的孵育,通过ELISA采集了细
胞上清剂进行IFN‑γ测量。
5x10/mL。
RPMI 1640培养基中重新悬浮,细胞密度为5x10/mL。
浮,细胞密度为5x10/mL。
物帕博利珠单抗(Keytruda,5μg/mL)做为对照。
3(ED04)、4(ED11)在较低浓度(100nM,1uM或10uM)下,与Keytruda抗体提高人源Hep3B‑OS8‑
hPDL1和人源T细胞共培养系统中IFN‑γ产量(表达水平)的能力接近或者相当。
用40μm滤网过滤,1200rpm离心5min。③弃上清,加入2ml红细胞裂解液重悬,静置6min后,加
入8ml 1640完全培养基充分混匀,1200rpm离心5min。④移除上清液,得到免疫细胞。免疫细
胞用1640完全培养基重悬,加入SIINFEKL OVA肽(OVA257‑264,上海生工),终浓度为10~
100ug/ml,另加入mIL‑2(R&D,402‑ML‑020),终浓度为10~100ng/ml。⑤转移免疫细胞至12
孔板培养,每孔体系为2ml。体外培养5~7天,中间换液1~2次,在培养过程的最后48h,加入
不同药物处理,浓度为1/10μM。培养结束后得到T细胞,用于下一步实验。
弃上清,加入1ml无菌PBS洗涤细胞,1200rpm离心5min,弃上清,重复2次后,加入1ml 1640完
全培养基重悬。④将每组细胞进行均分,分别加入/不加入OVA肽处理,处理浓度为10~
100ug/ml,37℃孵育2h。其中OVA肽处理组最终得到EL4+OVA细胞,用作靶细胞。未处理组的
EL4细胞作为非靶细胞对照。⑤1200rpm离心5min,弃上清,加入1ml无菌PBS洗涤细胞,再次
离心弃上清,重复2次后,加入1ml无菌PBS重悬。⑥对所得细胞分别使用高/低浓度CFSE
(Invitrogen,65‑0850)处理,其中用10μM CFSE标记靶细胞组EL4+OVA细胞,1μM CFSE标记
非靶细胞对照组EL4细胞。37℃避光孵育10min后,冰浴5min淬灭剩余标记。分别离心后,使
用1640完全培养基重悬。
孔板中共同培养。培养体系中加入不同药物处理,药物种类与浓度与体系中细胞原处理条
件相同。参照上述操作,T细胞和同一药物处理的非靶细胞作为空白对照。37℃孵育24h后通
过FACS分析(Beckman,CytoFlex S),计算特异性杀伤百分数。使用PDL1抗体(Bio X Cell,
BE0101)作为阳性对照。
靶比例依赖。效靶比为2:1时,化合物组T细胞特异性杀伤效率可达到40%甚至50%,相比于
抗体组的30%杀伤效率有着明显的提升,表明此条件下化合物提升T细胞的特异性杀伤能
力要优于PDL1抗体。提高效应细胞(T细胞)的比例,在效靶比为16:1时,可以提高化合物组
对靶细胞的杀伤效率,最高可达60%左右。
PBS重悬,细胞浓度为5×10cells/ml,并尽快接种于C57BL/6小鼠右腹股沟皮下,每只小鼠
注射100ul体积的细胞悬液。操作期间可将细胞悬液放置冰水浴中。
(ZE132)给药剂量分为40mg/kg,每天给药一次和20mg/kg,每天给药一次。PD1抗体
(BioXcell,BE0146)/PDL1抗体(BioXcell,BE0101)给药剂量为10mg/kg,每3天给药一次。每
3
两到三天,测量肿瘤体积。肿瘤体积公式:V=L*W*W*1/2。待肿瘤体积达到约2000mm 后终止
实验。
分别为40mg/kg和20mg/kg以及PD1抗体/PDL1抗体给药剂量为10mg/kg在B16F10小鼠移植瘤
中的抗肿瘤药效。
抗体相当或者有一定提高,化合物89(ZE132)在给药剂量为40mg/kg情况下,其抗肿瘤药效
明显优于PD1抗体/PDL1抗体。
以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范
围。