一种高效Δ9,11-坎利酮的制备方法

摘要

本发明公开了一种高效Δ9,11‑坎利酮的制备方法，属于药物的中间体制备技术领域。该方法是以9α‑羟基‑4‑雄烯二酮为原料，先将9位羟基通过脱水反应消去生成Δ9,11双键，然后将3位羰基进行保护，再将17位羰基进行环氧化，并与丙二酸二酯缩合成内酯环，经过氧化脱羧或脱羧氧化反应后得到Δ9,11‑坎利酮，本发明方法原料价廉易得，成本低，所涉及各步反应产物纯化容易，最终产物总质量产率高于80％，本发明方法可操作性强，有极高的商业竞争力，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。

权利要求

9,11

1.一种高效的Δ ‑坎利酮制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：其中，R1代表甲氧基、乙氧基或者吡咯基；R2代表甲基、乙基或丙基；R3代表甲氧基、乙氧基或者吡咯基，

具体包括如下步骤：

1)将9α‑羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮(1)投入至稀硫酸中，保温10～60℃反应，待反应完成9,11

后，水析，用溶剂I萃取，水洗，浓缩，再水析，过滤，干燥得Δ ‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)，其中，所述稀硫酸的体积用量为底物9α‑羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮(1)重量的2～20倍，体积浓度在20～80％；所述所述溶剂I是指二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或甲苯中的一种，其体积用量为底物9α‑羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮(1)重量的5～20倍；

9,11

2)将Δ ‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)投入溶剂II中，加入保护剂，催化剂，保温20～50℃反应，待反应完成后，过滤，烘干得到3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮(3)，9,11

其中，所述溶剂II是指无水甲醇、无水乙醇或THF中的一种，其体积用量为底物Δ ‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)重量的0.5～10倍；所述保护剂是指原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或吡咯烷中的一种，其摩尔用量为底物Δ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂是指吡啶盐酸盐、吡啶溴氢酸盐、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐中的至少一种，其重量用量为底物Δ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)重量的0.01～0.1倍；

3)在溶剂III中投入碱I和三甲基卤化锍，3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮(3)，保温0～50℃反应，待反应完成后，加水，浓缩，过滤，干燥得17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)，

其中，所述溶剂III是指二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲基呋喃和甲苯中的一种或几种，其体积用量是底物3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮(3)重量的2～10倍；所述碱I是指氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇锂中一种或几种，其摩尔用量是底物3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮(3)摩尔量的1.01～3倍；所述三甲基卤化锍是指三甲基碘化锍、三甲基溴化锍和三甲基氯化锍中的一种，其摩尔用量是碱摩尔量的1.01～2倍；

4)在溶剂IV中投入碱I和丙二酸二酯，保温30～80℃反应，投入17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)，保温30～80℃反应完成后，加酸I中和，水析，过滤得固体(5)，将该固体(5)经氧化脱羧或脱羧氧化反应后得到所述的Δ9,11‑坎利酮(11)；或者保温30～80℃反应完成后，加入碱II的水溶液，保温10～80℃反应完成后，加入酸II，析出，过滤，得固体(8)，将该固体(8)经脱羧氧化反应后得到所述的Δ9,11‑坎利酮(11)，其中，所述溶剂IV是指甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种，其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍，所述碱I的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～5倍；所述丙二酸二酯是指丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸二丙酯中的一种，其摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～5倍；所述酸I是指甲酸、乙酸和丙酸中的一种或几种，其摩尔用量是所述碱摩尔量的1～3倍；所述碱II是指氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂中的一种或几种，其摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～5倍；其中所述酸II是指盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种，其摩尔用量是碱I和碱II摩尔量之和的1～5倍。

9,11

2.根据权利要求1所述的Δ ‑坎利酮制备方法，其特征在于，步骤4中所述的将该固体(5)经氧化脱羧反应为将所得到的固体(5)投入至溶剂V中，加入氧化剂，保温10～50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用溶剂I溶解，再过滤，滤液水洗，得到(17α)‑17β‑羟基‑孕甾‑4,6,9(11)‑三烯‑3‑酮‑21,21‑二羧酸烷基酯γ‑内酯(6)的溶液，浓缩，加入溶9,11

剂VI，保温60～150℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮(11)，其中，所述溶剂V是指甲醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中的一种或几种，其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述氧化剂的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～2倍；所述溶剂I的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的3～10倍；所述溶剂VI是指N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甲苯、乙酸、吡啶、三乙胺和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯中的一种或几种，其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍。

9,11

3.根据权利要求1所述的Δ ‑坎利酮制备方法，其特征在于，步骤4中所述的将该固体(5)经脱羧氧化反应为将所得到的固体(5)湿品加入溶剂VI，保温60～150℃，待反应完成后，水析，过滤，得到17β‑羟基‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯‑21‑羧酸‑γ‑内酯(7)，然后投入至溶剂V中，加入氧化剂，保温10～50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，9,11

滤饼用溶剂I溶解，再过滤，滤液水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮(11)，其中，所述溶剂VI的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述溶剂V的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述氧化剂的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～2倍；所述溶剂I的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的3～10倍。

9,11

4.根据权利要求1所述的Δ ‑坎利酮制备方法，其特征在于，步骤4中所述的将该固体(8)经脱羧氧化反应为将所得到的固体(8)湿品加入溶剂VI，保温60～150℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得到17β‑羟基孕甾‑4,9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑内酯(9)，然后投入溶剂II中，加入保护剂，催化剂，保温20～50℃反应，待反应完成后，过滤,得到17β‑羟基‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯‑21‑羧酸‑γ‑内酯(10)，再投入至溶剂V中，加入氧化剂，保温10～50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用溶剂I溶解，再过滤，滤液水9,11

洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮(11)，其中，所述溶剂VI的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述溶剂II的体积用量为底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的0.5～10倍；所述保护剂的摩尔用量为底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂的重量用量为底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的0.01～0.1倍；所述溶剂V的其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；

所述氧化剂的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～2倍；所述溶剂I的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的3～10倍。

9,11

5.根据权利要求2‑4中任一项所述的Δ ‑坎利酮制备方法，其特征在于，所述氧化剂是指四氯邻苯醌、四氯对苯醌或二氯二氰苯醌中的至少一种。

说明书

9,11

一种高效Δ ‑坎利酮的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物的中间体制备技术领域，具体涉及一种高效Δ9,11‑坎利酮制备方法。

背景技术

[0002] Δ9,11‑坎利酮是依普利酮的重要中间体，依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，拮抗醛固酮作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应
小，对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好，是螺内酯的
良好替代药物。因此对于Δ9,11‑坎利酮的研究也推动了这些领域的发展。

[0003] 现有的Δ9,11‑坎利酮制备工艺主要是以双酮为原料，先合成坎利酮，再对11位发9,11
酵，形成11‑羟基‑坎利酮，然后磺酸酯化、脱磺酸酯得到Δ ‑ 坎利酮。此法工艺路线较
长，工艺繁琐，由于是在17位内酯环构成后再发酵、磺酸酯化、脱磺酸酯，17位内酯环会对发
酵、磺酸酯化、脱磺酸酯反应产生不利影响，导致杂质含量的增大和收率的降低。具体路线
如下：

[0004]

发明内容

[0005] 为了解决现有技术的Δ9,11‑坎利酮制备工艺中路线较长，工艺繁琐，杂质大，收率低的局限性，推动依普利酮的大规模工业化生产，本发明提供了一种制备Δ9,11‑坎利酮的
新方法。

[0006] 本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种高效Δ9,11‑坎利酮的制备方法，该方法的合成路线如下：

[0007]

[0008] 其中，R1代表甲氧基、乙氧基或者吡咯基，表示用于保护3位羰基的保护基；R2代表甲基、乙基或丙基；R3代表甲氧基、乙氧基或者吡咯基，表示用于保护3位羰基的保护基，

[0009] 具体包括如下步骤：

[0010] 1)将9α‑羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮(1)投入至稀硫酸中，保温10～60 ℃反应，待反应9,11
完成后，水析，用溶剂Ⅰ萃取，水洗，浓缩，再水析，过滤，干燥得Δ ‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)，

[0011] 其中，所述稀硫酸的体积用量为底物9α‑羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮(1) 重量的2～20倍，体积浓度在20～80％；所述溶剂Ⅰ的体积用量为底物9α‑ 羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮(1)重
量的5～20倍；

[0012] 2)将Δ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)投入溶剂II中，加入保护剂，催化剂，保温20～50℃反应，待反应完成后，过滤，烘干得到3‑保护基‑雄甾‑3,5,9 (11)‑三烯‑17‑酮(3)，

[0013] 其中，所述溶剂II的体积用量为底物Δ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)重量的0.5～10倍；所述保护剂是指原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或吡咯烷中的一种，其摩尔用量为底物Δ
9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮(2)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂的重量用量为底物Δ9,11‑4‑雄
烯‑3,17二酮(2)重量的0.01～ 0.1倍；

[0014] 3)在溶剂III中投入碱Ⅰ和三甲基卤化锍，3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11) ‑三烯‑17‑酮(3)，保温0～50℃反应，待反应完成后，加水，浓缩，过滤，干燥得17β，20β‑环氧‑3‑保护
基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)，

[0015] 其中，所述溶剂III是指二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲基呋喃和甲苯中的一种或几种，其体积用量是底物3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑ 酮(3)重量的2～10倍；所述碱
Ⅰ是指氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、乙醇钠、乙醇钾、乙醇锂、叔丁醇钾、
叔丁醇钠和叔丁醇锂中一种或几种，其摩尔用量是底物3‑保护基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑
17‑ 酮(3)摩尔量的1.01～3倍；所述三甲基卤化锍是指三甲基碘化锍、三甲基溴化锍和三
甲基氯化锍中的一种，其摩尔用量是碱摩尔量的1.01～2倍；

[0016] 4)在溶剂Ⅳ中投入碱Ⅰ和丙二酸二酯，保温30～80℃反应，投入17β， 20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)，保温30～80℃反应完成后，加酸Ⅰ中和，水析，过滤
得固体(5)，将该固体(5)经氧化脱羧或脱羧氧化反应后得到所述的Δ9,11‑坎利酮(11)；或
者保温30～80℃应完成后，加入碱II的水溶液，保温10～80℃反应完成后，加入酸II，析出，
过滤，得固体(8)，将该固体(8)经脱羧氧化反应后得到所述的Δ9,11‑ 坎利酮(11)，

[0017] 其中，所述溶剂Ⅳ是指甲醇、乙醇和丙醇中的一种或几种，其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍，所述碱Ⅰ的摩尔用量是
底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑ 孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～5倍；所述丙
二酸二酯是指丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯和丙二酸二丙酯中的一种，其摩尔用量是底物
17 β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～ 5倍；所述酸Ⅰ是
指甲酸、乙酸和丙酸中的一种或几种，其摩尔用量是所述碱摩尔量的1～3倍；所述碱II是指
氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢锂中
的一种或几种，其摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯 
(4)摩尔量的1.01～5倍；其中所述酸II是指盐酸、硫酸和磷酸中的一种或几种，其摩尔用量
是碱Ⅰ和碱II摩尔量之和的1～5倍。

[0018] 进一步，步骤4)中所述的将该固体(5)经氧化脱羧反应为将所得到的固体(5)投入至溶剂Ⅴ中，加入氧化剂，保温10～50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用溶剂Ⅰ
溶解，再过滤，滤液水洗，得到(17α) ‑17β‑羟基‑孕甾‑4,6,9(11)‑三烯‑3‑酮‑21,21‑二羧
酸烷基酯γ‑内酯(6) 的溶液，浓缩，加入溶剂Ⅵ，保温60～150℃，待反应完成后，水析，过
9,11
滤，干燥得Δ ‑坎利酮(11)，

[0019] 优选地，所述溶剂Ⅴ是指甲醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中的一种或几种，其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述氧
化剂的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑ 保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的
1.01～2倍；所述溶剂Ⅰ的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑ 
三烯(4)重量的3～10倍；所述溶剂Ⅵ是指N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甲苯、乙
酸、吡啶、三乙胺和1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯(DBU) 中的一种或几种，其体积用量是底
物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾 ‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍。

[0020] 进一步，步骤4)中所述的将该固体(5)经脱羧氧化反应为将所得到的固体(5)湿品加入溶剂Ⅵ，保温60～150℃，待反应完成后，水析，过滤，得到17β‑羟基‑3‑保护基‑17α‑孕
甾‑3,5,9(11)‑三烯‑21‑羧酸‑γ‑内酯 (7)，然后投入至溶剂Ⅴ中，加入氧化剂，保温10～
50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用溶剂Ⅰ溶解，再过滤，滤液水洗，浓缩，水
9,11
析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮(11)，

[0021] 优选地，所述溶剂Ⅵ的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17 α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述溶剂Ⅴ的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17
α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述氧化剂的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑
3‑保护基‑17 α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔量的1.01～2倍；所述溶剂Ⅰ的体积用量是底
物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4) 重量的3～10倍。

[0022] 进一步，步骤4)中所述的将该固体(8)经脱羧氧化反应为将所得到的固体(8)湿品加入溶剂Ⅵ，保温60～150℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得到17β‑羟基孕甾‑4,9(11)‑
二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑内酯(9)，然后投入溶剂II中，加入保护剂，催化剂，保温20～50℃
反应，待反应完成后，过滤,得到17β‑羟基‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯‑21‑羧酸‑
γ‑内酯(10)，再投入至溶剂Ⅴ中，加入氧化剂，保温10～50℃反应，待反应完成后，浓缩水
9,11
析，过滤，滤饼用溶剂Ⅰ溶解，再过滤，滤液水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮
(11)，

[0023] 优选地，所述溶剂Ⅵ的体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17 α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的2～10倍；所述溶剂II的体积用量为底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17
α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的0.5～10倍；所述保护剂的摩尔用量为底物17β，20β‑环
氧‑3‑保护基‑17 α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)摩尔的1.01～5倍；所述催化剂的重量用量为
底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的0.01～0.1倍；所述溶
剂Ⅴ的其体积用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑ 保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的
2～10倍；所述氧化剂的摩尔用量是底物17β，20β‑环氧‑3‑保护基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三
烯 (4)摩尔量的1.01～2倍；所述溶剂Ⅰ的体积用量是底物17β，20β‑环氧 ‑3‑保护基‑17α‑
孕甾‑3,5,9(11)‑三烯(4)重量的3～10倍。

[0024] 优选地，所述溶剂Ⅰ是指二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯中的一种。

[0025] 优选地，所述溶剂II是指无水甲醇、无水乙醇、THF中的一种；所述保护剂是指原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或吡咯烷中的一种；所述催化剂是指吡啶盐酸盐、吡啶溴氢酸盐、
对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐中的至少一种。

[0026] 优选地，所述氧化剂是指四氯邻苯醌、四氯对苯醌或二氯二氰苯醌中的至少一种。

[0027] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：

[0028] 1、本发明所述的Δ9,11‑坎利酮合成工艺路线，将现有的工艺路线中的11位发酵、11位羟基的磺酸酯化、脱磺酸酯化三个步骤改进为一步脱水，减少了工艺步骤。

[0029] 2、本发明所述的Δ9,11‑坎利酮合成工艺路线，是先得到9,11双键，再构建17位内酯环和6,7双键，避免了现有工艺路线中先构建17位内酯环，再11位发酵、11位羟基的磺酸
酯化、脱磺酸酯化中由于17位的内酯环遇到酸或者碱而水解产生的杂质或收率损失。

[0030] 3、本发明方法所涉及各步反应产物纯化容易，最终产物总质量产率高于80％。

[0031] 4、本发明方法总体生产成本低，可操作性强，有极高的商业竞争力，适合工业化大规模生产，具有良好的经济效益。

具体实施方式

[0032] 下面结合实施例对本发明进行进一步阐述，其并不用于限制本发明。

[0033] 实施例中未说明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的公开文本所描述的常规实验方法的操作即可进行，所用试剂或设备未注明厂商者，均为可以通过市购获得的常规
产品。

[0034] 实施例1Δ9,11‑坎利酮的制备方法，具体步骤如下：

[0035] 1)三口瓶中投入质量浓度为20％的硫酸溶液100ml，投入10g 9α‑羟基 ‑4‑雄烯‑3,17二酮，保温60℃反应，待反应完成后，水析，用50ml二氯甲烷萃取，水洗，浓缩，水析，过
9,11
滤，干燥得Δ ‑4‑雄烯‑3,17二酮9.1g。

[0036] 2)将Δ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮投入4.5ml甲醇中，加入3.5ml原甲酸三甲酯，0.09g吡啶盐酸盐，保温20℃反应，待反应完成后过滤，烘干得到3‑ 甲氧基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三
烯‑17‑酮9.2g。

[0037] 3)将反应瓶中投入1.2g甲醇钠和12.9g三甲基碘化锍，9.2g 3‑甲氧基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮，投入92ml二甲亚砜，保温0℃反应，待反应完成后，加水，过滤，干燥得17
β，20β‑环氧‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾 ‑3,5,9(11)‑三烯9.6g。

[0038] 4)将反应瓶中投入19.2ml甲醇，8.3g甲醇钠和17.5ml丙二酸二甲酯，保温30℃反应，投入9.6g 17β，20β‑环氧‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温50℃反应，待反
应完成后，加8.7ml乙酸中和，水析，过滤得固体湿品，将固体湿品投入96ml丙酮，加入5.8g
四氯邻苯醌，保温10℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用28.8ml二氯甲烷溶解，
再过滤，水洗，得(17α)‑17β‑羟基‑孕甾‑4,6,9(11)‑三烯‑3‑酮‑21,21‑ 二羧酸甲酯γ‑内
酯的二氯甲烷溶液，浓缩，加入19.2mlN,N‑二甲基甲酰胺，保温60℃，待反应完成后，水析，
9,11
过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.35g，相对起始物产率83.5％，纯度95.6％。

[0039] 5)将反应瓶中投入30ml丙醇，10.3g叔丁醇钾和13.9ml丙二酸二丙酯，保温80℃反应，投入10g 17β，20β‑环氧‑3‑乙氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温30℃反应，待反应
完成后，加16.4ml乙酸中和，水析，过滤得固体湿品，将固体湿品加入50ml N,N‑二甲基甲酰
胺，50ml N,N‑二甲基乙酰胺，保温150℃，待反应完成后，水析，过滤，得17β‑羟基‑3‑乙氧
基‑17 α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯‑21‑羧酸‑γ‑内酯，将17β‑羟基‑3‑乙氧基‑17 α‑孕甾‑3,
5,9(11)‑三烯‑21‑羧酸‑γ‑内酯投入20ml丙酮中，加入8.9g 四氯对苯醌，保温30℃反应，
待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用50ml 三氯甲烷溶解，再过滤，滤液用水洗，浓缩，水
9,11
析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.6g，相对起始物产率82.6％，纯度95.9％。

[0040] 6)将反应瓶中投入20ml甲醇，8.6g甲醇钠和18.2ml丙二酸二甲酯，保温30℃反应，投入10g 17β，20β‑环氧‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温50℃反应，待反应完
成后，加入1.28g氢氧化钠的水溶液，保温10℃反应，待反应完成后，加入16ml盐酸酸化，水
析，过滤得固体湿品，将固体湿品加入20ml N,N‑二甲基甲酰胺，保温60℃，待反应完成后，
水析，过滤，得17β‑羟基孕甾‑4,9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑内酯，将17 β‑羟基孕甾‑4,
9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑内酯投入5ml甲醇中，加入3.85ml原甲酸三甲酯，0.1g吡啶
盐酸盐，保温20℃反应，待反应完成后过滤，得湿品，将湿品投入100ml乙腈中，加入11g二氯
二氰苯醌，保温 50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用100ml甲苯溶解，再过滤，
9,11
滤液用水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.5g，相对起始物产率81.6％，纯度
95.7％。

[0041] 实施例2Δ9,11‑坎利酮的制备方法，具体步骤如下：

[0042] 1)三口瓶中投入质量浓度为80％的硫酸溶液20ml，降温至10℃，投入 10g 9α‑羟基‑4‑雄烯‑3,17二酮，保温10℃反应，待反应完成后，水析，用200ml二氯甲烷萃取，水洗，浓
9,11
缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑4‑雄烯‑3,17 二酮9.2g。

[0043] 2)将9.2gΔ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮投入92ml四氢呋喃中，加入16.2ml 吡咯烷，0.46g吡啶溴氢酸盐，保温50℃反应，待反应完成后过滤，烘干得到3‑吡咯基‑雄甾‑3,5,9
(11)‑三烯‑17‑酮9.48g。

[0044] 3)将反应瓶中投入5.36g乙醇钾和10.05g三甲基溴化锍，9.48g 3‑吡咯基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮，投入19ml乙腈，保温30℃反应，待反应完成后，加水，浓缩，过滤，干
燥得17β，20β‑环氧‑3‑吡咯基‑17α‑ 孕甾‑3,5,9(11)‑三烯9.76g。

[0045] 4)将反应瓶中投入98ml乙醇，2.15g乙醇钠和4.7ml丙二酸二乙酯，保温50℃反应，投入9.76g 17β，20β‑环氧‑3‑吡咯基‑17α‑孕甾‑3,5,9 (11)‑三烯，保温80℃反应，待反应
完成后，加3.5ml乙酸中和，水析，过滤得固体湿品，将固体湿品投入19.5ml二氯甲烷，投入
48.8ml甲醇，加入8.7g四氯对苯醌，保温30℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用
58.6ml三氯甲烷溶解，再过滤，滤液水洗，得(17α)‑17β‑羟基‑ 孕甾‑4,6,9(11)‑三烯‑3‑
酮‑21,21‑二羧酸甲酯γ‑内酯的三氯甲烷溶液，浓缩，加入48.8ml N,N‑二甲基乙酰胺，保
9,11
温100℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.39g，相对起始物产率83.9％，
纯度95.5％。

[0046] 5)将反应瓶中投入100ml乙醇，2.2g乙醇钠和4.83ml丙二酸二乙酯，保温50℃反应，投入10g 17β，20β‑环氧‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温80℃反应，待反应
完成后，加3.6ml乙酸中和，水析，过滤得固体湿品，将固体湿品加入50ml N,N‑二甲基乙酰
胺，保温100℃，待反应完成后，水析，过滤，得17β‑羟基‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三
烯‑21‑羧酸‑γ‑内酯，将17β‑羟基‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑ 三烯‑21‑羧酸‑γ‑内
酯投入至30ml二氯甲烷，30ml甲醇中，加入6g四氯邻苯醌，保温10℃反应，待反应完成后，浓
缩水析，过滤，滤饼用30ml二氯甲烷溶解，再过滤，滤液用水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得
9,11
Δ ‑坎利酮8.6g，相对起始物产率83.9％，纯度95.4％。

[0047] 6)将反应瓶中投入100ml乙醇，2.2g乙醇钠和4.83ml丙二酸二乙酯，保温50℃反应，投入10g 17β，20β‑环氧‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温80℃反应，待反应
完成后，加入3.6g氢氧化钾的水溶液，保温 50℃反应，待反应完成后，加31.3ml硫酸酸化，
水析，过滤得固体湿品，将固体湿品加入50ml N,N‑二甲基乙酰胺，保温100℃，待反应完成
后，水析，过滤，得17β‑羟基孕甾‑4,9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑内酯，将17β‑羟基孕甾‑
4,9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑内酯投入100ml无水乙醇中，加入17.6ml原甲酸三乙酯，
0.5g吡啶溴氢酸盐，保温80℃反应，待反应完成后过滤，得湿品，将湿品投入至30ml二氯甲
烷，30ml甲醇中，加入6g四氯邻苯醌，保温10℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用
9,11
30ml二氯甲烷溶解，再过滤，滤液用水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.5g，相对
起始物产率83.0％，纯度95.7％。

[0048] 实施例3Δ9,11‑坎利酮的制备方法，具体步骤如下：

[0049] 1)三口瓶中投入质量浓度为50％的硫酸溶液50ml，投入10g 9α‑羟基 ‑4‑雄烯‑3,17二酮，保温40℃反应，待反应完成后，水析，用100ml甲苯萃取，水洗，浓缩，水析，过滤，干
9,11
燥得Δ ‑4‑雄烯‑3,17二酮9.0g。

[0050] 2)将9.0gΔ9,11‑4‑雄烯‑3,17二酮投入27ml四氢呋喃中，加入26.4ml 原甲酸三乙酯，0.9g对甲苯磺酸，保温40℃反应，待反应完成后，过滤，烘干得到3‑乙氧基‑雄甾‑3,5,9
(11)‑三烯‑17‑酮9.0g。

[0051] 3)将反应瓶中投入10.2g叔丁醇钾和15.3g三甲基氯化锍，9g 3‑乙氧基‑雄甾‑3,5,9(11)‑三烯‑17‑酮，投入27ml四氢呋喃,27ml二甲亚砜，保温50℃反应，待反应完成后，加
水，浓缩，过滤，干燥得17β，20β‑环氧 ‑3‑乙氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯9.45g。

[0052] 4)将反应瓶中投入28.4ml丙醇，9.7g叔丁醇钾和13.1ml丙二酸二丙酯，保温80℃反应，投入9.45g 17β，20β‑环氧‑3‑乙氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9 (11)‑三烯，保温30℃反应，待
反应完成后，加15.5ml乙酸中和，水析，过滤得固体湿品，将固体湿品投入18.9ml乙腈，加入
5.6g四氯邻苯醌，5.6g 四氯对苯醌，保温50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤饼用
95ml 甲苯溶解，再过滤，滤液水洗，得(17α)‑17β‑羟基‑孕甾‑4,6,9(11) ‑三烯‑3‑酮‑21,
21‑二羧酸甲酯γ‑内酯的甲苯溶液，浓缩，加入47.3ml N,N‑ 二甲基甲酰胺，47.3ml二甲基
9,11
乙酰胺，保温150℃，待反应完成后，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.22g，相对起始物产
率82.2％，纯度95.6％。

[0053] 5)将反应瓶中投入20ml甲醇，8.6g甲醇钠和18.2ml丙二酸二甲酯，保温30℃反应，投入10g 17β，20β‑环氧‑3‑乙氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温50℃反应，待反应完
成后，加9.1ml乙酸中和，水析，过滤得固体湿品，将固体湿品加入20ml N,N‑二甲基甲酰胺，
保温60℃，待反应完成后，水析，过滤，得17β‑羟基‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯‑
21‑ 羧酸‑γ‑内酯，将17β‑羟基‑3‑甲氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11)‑三烯‑21‑ 羧酸‑γ‑内酯
投入100ml乙腈中，加入11g二氯二氰苯醌，保温50℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，
9,11
滤饼用100ml甲苯溶解，再过滤，滤液用水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.6g，
相对起始物产率81.3％，纯度95.7％。

[0054] 6)将反应瓶中投入30ml丙醇，10.3g叔丁醇钾和13.9ml丙二酸二丙酯，保温80℃反应，投入10g 17β，20β‑环氧‑3‑乙氧基‑17α‑孕甾‑3,5,9(11) ‑三烯，保温30℃反应，待反应
完成后，加入17g碳酸钠的水溶液，保温80 ℃反应，待反应完成后，加40ml磷酸酸化，水析，
过滤得固体湿品，将固体湿品加入50ml N,N‑二甲基甲酰胺，50ml N,N‑二甲基乙酰胺，保温
150℃，待反应完成后，水析，过滤，得17β‑羟基孕甾‑4,9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑ 羧酸，γ‑内
酯，将17β‑羟基孕甾‑4,9(11)‑二烯‑3‑酮‑21‑羧酸，γ‑ 内酯投入30ml四氢呋喃中，加入
29.3ml原甲酸三乙酯，1g对甲苯磺酸，保温40℃反应，待反应完成后，过滤，得湿品，将湿品
投入20ml丙酮中，加入8.9g四氯对苯醌，保温30℃反应，待反应完成后，浓缩水析，过滤，滤
9,11
饼用50ml三氯甲烷溶解，再过滤，滤液用水洗，浓缩，水析，过滤，干燥得Δ ‑坎利酮8.5g，
相对起始物产率80.3％，纯度95.8％。

[0055] 以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，
都应涵盖在本发明的保护范围之内。