一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用

摘要

本发明属于药物领域，具体涉及一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用，该方法包括：将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：。本发明提供了一种丁香酚二聚体B的制备方法，该制备方法通过在醇溶剂中加入丁香酚、酸、氧化剂，使得丁香酚发生氧化降解反应，生成丁香酚二聚体B，该制备方法原料易得、操作简单，制备出的丁香酚二聚体B对丁香酚药品的研究和质量控制均具有重要意义。

权利要求

1.一种丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；

所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：；

其中，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；

所述醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为1mL/g-10mL/g；

所述氧化剂与所述丁香酚的投料质量比为0.2-2；

所述氧化剂选自三氯化铁、硝酸铈铵或硝酸银中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，所述醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为4mL/g。

3.根据权利要求1所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与所述丁香酚的投料质量比为0.5。

4.根据权利要求1-3任一项所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸，盐酸的浓度为2mol/L-5mol/L；盐酸体积与丁香酚质量的比例为1mL/g-5mL/g。

5.根据权利要求4所述的丁香酚二聚体B的制备方法，其特征在于，盐酸体积与丁香酚质量的比例为2mL/g。

说明书

一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用。

背景技术

[0002] 丁香酚具有抗菌、降血压和健胃的作用，被广泛应用于医药领域，而在丁香酚内会存在丁香酚二聚体B，该物质的存在不仅会影响丁香酚药物的纯度，还会带来非治疗的毒副
作用，影响药品的质量控制，增加用药患者的用药风险。目前丁香酚二聚体B在欧洲药典的
丁香酚质量标准中定义为“未知杂质”，同时，未检索到该物质的制备方法，市场上也未见此
化合物上市销售，这使得涉及到丁香酚的药品在遇到这种物质时，无法继续进行定性和定
量研究，因此确定一种丁香酚二聚体B的制备方法，对有效控制丁香酚的药物成分和保证药
物安全性具有重要意义。

发明内容

[0003] 本发明的目的在于提供一种丁香酚二聚体B的制备方法及应用，对于丁香酚药品的研究和有效控制丁香酚药品的质量具有重要意义。

[0004] 第一方面，本发明提供了一种丁香酚二聚体B的制备方法，包括：

[0005] 将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；

[0006] 所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：

[0007] 。

[0008] 本发明提供的丁香酚二聚体B的制备方法，以丁香酚为反应原料，将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反
应，生成丁香酚二聚体B，该物质的化学名称为2-甲氧基-6-[2’-甲氧基-4’-(烯丙基)苯氧
基]-4-(烯丙基)苯酚，相对应的英文名称为2-Methoxy-6-[2’-methoxy-4’-(prop-2-enyl)
phenoxy]-4-(prop-2-enyl)phenol，化学式为C20H22O4，分子量为326.39。本发明提供的制备
方法原料易得、操作简单，该化合物的制备对丁香酚药品的研究和质量控制均具有重要意
义。

[0009] 第二方面，本发明提供了如第一方面所述的丁香酚二聚体B的制备方法制备出的丁香酚二聚体B在丁香酚相关物质研究、检测中的应用。

附图说明

[0010] 图1为本发明实施例1制备的丁香酚二聚体B的核磁共振氢谱谱图；

[0011] 图2为本发明实施例1制备的丁香酚二聚体B的核磁共振碳谱谱图；

[0012] 图3为本发明实施例1制备的丁香酚二聚体B的质谱谱图。

具体实施方式

[0013] 为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释
本发明，并不用于限定本发明。

[0014] 第一方面，本发明实施例提供了一种丁香酚二聚体B的制备方法，包括：

[0015] 将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂作用下发生氧化降解反应，得到丁香酚二聚体B；

[0016] 所述丁香酚二聚体B的结构如下式所示：

[0017] 。

[0018] 本实施例中提供的丁香酚二聚体B的制备方法，以丁香酚为反应原料，将丁香酚与氧化剂、酸和醇溶剂进行混合，使得丁香酚在醇溶剂中，在酸和氧化剂的作用下发生氧化降
解反应，得到丁香酚二聚体B，该制备方法反应原料易得、操作简单、对设备要求不高，该制
备方法的确定对丁香酚药品的研究和质量控制均具有重要意义。

[0019] 具体的，本实施例中提及的丁香酚来源于天然的丁香油或丁香罗勒油。

[0020] 进一步的，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。需要说明的是，与甲醇、乙醇、异丙醇具有相似化学活泼性的醇溶剂均可以作为本发明的反应溶剂，在本实施
例中选用甲醇、乙醇和异丙醇可以保证反应更为顺利进行，但醇溶剂不限于甲醇、乙醇、异
丙醇。

[0021] 具体的，醇溶剂体积与所述丁香酚质量的比例为1mL/g-10mL/g，例如，醇溶剂体积与丁香酚质量的比例可以为1mL/g、3mL/g、5mL/g、7mL/g、9mL/g、10mL/g。醇溶剂作为反应溶
剂，用于溶解反应物质，若醇溶剂的添加量较大，则反应物质浓度过低，反应速率较慢，反应
时间较长，对反应产物的收率造成影响。若醇溶剂的添加量过小，反应物质部分溶解，对反
应产物的收率也会产生影响，在本实施例中，控制醇溶剂体积与丁香酚质量的比例为1mL/
g-10mL/g，可以保证反应的顺利进行，且可以在较短的时间内完成反应。优选地，所述醇溶
剂体积与所述丁香酚质量的比例为4mL/g。需要说明的是，在本实施例中醇溶剂体积与丁香
酚质量的比例仅是具有较好的实验结果，而非只有在该比例范围内才可以发生反应。

[0022] 进一步的，氧化剂选自三氯化铁、硝酸铈铵或硝酸银中的至少一种，在上述氧化剂的作用下，均可以使得丁香酚发生降解反应。氧化剂为三氯化铁时，推测机理如下：

[0023]

[0024]

[0025] 由上述反应原理可知，丁香酚在酸性条件下，在氧化剂作用下发生氧化降解反应，即丁香酚自由基反应，产生丁香酚自由基，丁香酚自由基会互变异构为丁香酚半醌自由基，
进而丁香酚自由基和丁香酚半醌自由基会产生自由基二聚，生成丁香酚二聚体B。因此本申
请中的氧化剂只要可以使得丁香酚在该氧化剂的作用下，分子键断裂产生自由基即可。

[0026] 具体的，所述氧化剂与所述丁香酚的投料质量比为0.2 2，例如，氧化剂与丁香酚~
的投料质量比为0.2、0.4、0.7、0.9、1、1.3、1.5或2等。在上述氧化剂与丁香酚的投料摩尔比
例下可以保证丁香酚反应完全，有利于目标产物的生成，且不会造成氧化剂的过多浪费。当
然在不考虑目标产物的产率和氧化剂的使用成本等问题时，可以加入更少量或更大量的氧
化剂，只要可以使得丁香酚二聚体B生成即可。优选的，氧化剂与丁香酚的投料质量比为
0.5。

[0027] 进一步地，当提供酸性条件的物质为盐酸时，盐酸的浓度为2mol/L-5mol/L，盐酸体积与丁香酚质量的比例为1mL/g-5mL/g。例如，盐酸的浓度为2mol/L、3mol/L、4mol/L、或
5mol/L等，盐酸体积与丁香酚质量的比例可以为1mL/g、3mL/g、4mL/g或5mL/g等，在上述比
例范围内均可以使得反应更为顺利的进行，产物的收率更高。优选地，盐酸体积与丁香酚质
量的比例为2mL/g。

[0028] 第二方面，本实施例提供了如第一方面所述的丁香酚二聚体B的制备方法制备出的丁香酚二聚体B在丁香酚有关物质研究、检测中的应用。

[0029] 本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

[0030] 实施例1

[0031] 取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入100mL的4mol/L盐酸溶液、200mL甲醇和25g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入300mL乙酸
乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析分离纯化，得目标化合物。

[0032] 实施例2

[0033] 取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入50mL的4mol/L盐酸水溶液、50mL甲醇和10g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入300mL乙酸
乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析进行分离纯化，得目标化合物。

[0034] 实施例3

[0035] 取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入250mL的4mol/L盐酸水溶液、500mL甲醇和100g硝酸铈铵进行搅拌反应24h，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入300mL
乙酸乙酯进行萃取，取乙酸乙酯层进行减压浓缩、柱层析进行分离纯化，得目标化合物。

[0036] 实施例4

[0037] 取丁香罗勒油（丁香酚含量为89.9%）50g，加入250mL的2mol/L盐酸水溶液、250mL甲醇和20g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭10g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入500mL
乙酸乙酯进行萃取，去乙酸乙酯层进行减压，柱层析分离纯化，得目标化合物。

[0038] 实施例5

[0039] 取丁香罗勒油50g，加入50mL的3mol/L盐酸水溶液、50mL甲醇和20g三氯化铁进行搅拌反应24h，加入活性炭5g，搅拌30分钟，过滤，滤液加入200mL乙酸乙酯进行萃取，取乙酸
乙酯层进行减压浓缩、柱层析进行分离纯化，得目标化合物。

[0040] 化合物结构确证：

[0041] 取实施例1中的目标化合物进行核磁共振氢谱检测：

[0042] 测试仪器名称、型号及编号：600兆高分辨超导核磁共振谱仪，BRUKER-AVANCEⅢ-600。

[0043] 测试条件：溶剂为MeOD，25℃测定。

[0044] 图1示出了目标化合物的核磁共振氢谱图，表1为核磁共振氢谱数据及归属。其中，氢原子在结构中的编号请见下式所示（非系统命名，仅用于1H-NMR解析）：

[0045]

[0046] 表1核磁共振氢谱数据及归属

[0047]

[0048] 进行核磁共振氢谱解析：

[0049] 图1显示，低场有5个芳氢，高场氢积分个数为16，可对杂质2的1H谱进行归属：

[0050] δ3.21、3.39各为一组d峰，氢数均为2，归属为7位及7’位的亚甲基氢；

[0051] δ3.82、3.87各为一组s峰，氢数均为3，归属为10及10’位的甲氧基氢；

[0052] δ4.97-5.11为一组m峰，氢数为4，归属为9及9’位的末端不饱和亚甲基氢；

[0053] δ5.89、6.00各为一组ddt峰，氢数均为1，归属为8及8’位不饱和次甲基氢。

[0054] δ6.18-6.92均为芳香氢的峰，氢数为5，归属为苯环上的芳香氢。

[0055] 对该目标化合物进行核磁共振碳谱检测：

[0056] 测试仪器名称、型号及编号：600兆高分辨超导核磁共振谱仪，BRUKER-AVANCEⅢ-600。

[0057] 测试条件：溶剂为MeOD，25℃测定。

[0058] 图2示出了目标化合物的核磁共振碳谱图，表2为核磁共振碳谱数据及归属。其中，碳原子在结构中的编号请见下式所示（非系统命名，仅用于13C-NMR解析）：

[0059]

[0060] 表2核磁共振碳谱数据以及归属

[0061]

[0062] 进行核磁共振碳谱（13C-NMR）解析：

[0063] 13C-NMR谱显示有20组碳峰，对应结构中20个碳，根据DEPT图谱（图2）确定结构中有2个甲基碳CH3、4个仲碳CH2、7个叔碳CH、7个季碳。根据数据对图谱中碳峰归属如下：

[0064] δ39.43、39.46处碳峰归属为7及7’位仲碳；

[0065] δ55.11、55.35处碳峰归属为10及10’位甲氧基碳；

[0066] δ106.85、110.44、113.22处碳峰归属为苯环上的4、6、3’位季碳；

[0067] δ114.29、114.58处碳峰归属为9及9’位仲碳；

[0068] δ119.24、120.61、130.69、135.04、136.36处碳峰归属为苯环上的6’、5’、5、4’、2位的碳；

[0069] δ137.52、137.62处碳峰归属为8及8’位的不饱和叔碳；

[0070] δ144.07、145.21、148.27、150.67处碳峰归属为苯环上的1’、1、3、2’位的季碳。

[0071] 对该目标化合物进行质谱检测：

[0072] 测试仪器：质谱仪Thermo Q-Exactive。

[0073] 电离方式：TOF-ES (+)。

[0074] 得到如图3所示的质谱图，对图3所得的质谱测定数据进行解析：得到目标化合物+ 
在正离子模式下的质谱峰[M+Na] m/z=349.1422，其中目标化合物的分子式为C20H22O4。

[0075] 表3质谱数据解析表

[0076] m/z 相对丰度(%) 碎片离子峰349.1422 100.0 [M+Na]+

[0077] 根据上述核磁共振氢谱结果、核磁共振碳谱结果和质谱结果，确定该目标化合物为丁香酚二聚体B。

[0078] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。