一种化合物在制备结核分枝杆菌抑制剂中的用途

摘要

本发明公开了一种化合物在制备抗结核分枝杆菌药物的用途。通过体外抑菌试验验证了该化合物对结核分枝杆菌的抑制作用，通过皮下注射结核分枝杆菌液建立豚鼠淋巴结核动物模型，并考察化合物对模型动物肿大的淋巴结数量和重量影响，结果发现该化合物能降低肿大的淋巴结数和淋巴结重量，且呈剂量依赖性，表明该化合物在体内也具有较好的作用。本发明所涉及化合物的结构式如下。

权利要求

1.结构如下式所示的化合物在制备抗结核分枝杆菌药物的用途，

2.权利要求1中所述的化合物在制备治疗淋巴结核药物的用途。

说明书

一种化合物在制备结核分枝杆菌抑制剂中的用途

技术领域

[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种化合物的制药新用途，尤其是在制备结核分枝杆菌抑制剂中的新用途。

背景技术

[0002] 《中国药典》2015版一部收载了一种具有散结消肿，化瘀止痛之功效的中药，药品名是“小金胶囊”，是在“小金丸”基础上改剂型而得。它由人工麝香、木鳖子、草乌、枫香脂、
乳香、没药、五灵脂、当归、地龙、香墨等10味中药制备而成，是中医疽证经典名方，具有散结
消肿，化瘀止痛之功效。主治痰气凝滞所致的瘰疬、瘿瘤、乳岩、乳癖，症见肌肤或肌肤下肿
块一处或数处，推之能动，或骨及骨关节肿大、皮色不变、肿硬作痛。对西医病名甲状腺肿、
良性前列腺增生、乳腺囊性增生、慢性盆腔炎包块及结节性筋膜炎等有很好的疗效。

[0003] 淋巴结核，中医称之为瘰疬，是由痰毒热毒凝聚所形成的体现于肌表的毒块组织，西医认为该病是由结核杆菌引起的原发灶上感染。大量的临床数据已证明，小金胶囊对淋
巴结核也有很好的疗效。

[0004] 申请人在对该中药进行效应物质和作用机理研究中，对中药经口服后，进入动物体内的化学成分及其代谢产物进行了系统研究，结合气相、液相、质谱、核磁共振等检测鉴
定手段，最终从体内代谢产物中鉴定出两百多种化合物，其中有一种化合物名称为：2‑己
基‑5‑乙基‑呋喃‑3‑磺酸，化学式：C12H20O4S，分子量：260.35，结构式如下：

[0005]

[0006] 接着，申请人对这两百多种化合物进行高通量活性筛选，发现了大量具有药理活性的成分，其中很多活性都与小金胶囊的药理作用相关，推断这些成分是小金胶囊的药效
活性成分。本发明所涉及的化合物即为其中一种成分。

发明内容

[0007] 本发明的目的是提供一种化合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的新用途。

[0008] 申请人首先通过体外抑菌试验验证了所涉及化合物对结核分枝杆菌的抑制作用。接着通过皮下注射结核分枝杆菌液建立豚鼠淋巴结核动物模型，并考察化合物对模型动物
肿大的淋巴结数量和重量的影响，结果发现低、中、高剂量试验组肿大的淋巴结数和淋巴结
重量均降低，且呈剂量依赖性，说明该化合物在体内也具有较好的作用。

[0009] 因此，该化合物能用于制备抗结核分枝杆菌药物，或制备治疗由结核分枝杆菌所致疾病的药物，该疾病包括淋巴结核。

[0010] 在制备所述药物时，可以将本发明所涉及的化合物单独作为活性成分或者与其它抗结核药物如利福平、异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等联合使用。当然，在制备以上药物
时，还可以加入药学上可以接受的载体以制成适合临床使用的剂型。

具体实施方式

[0011] 下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方
法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

[0012] 1材料

[0013] 1.1动物

[0014] 豚鼠，雄性，体重290～330g，由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。

[0015] 1.2菌株

[0016] 结核分枝杆菌标准株H37Rv，由湖北省疾控中心提供。

[0017] 1.3药物

[0018] 2‑己基‑5‑乙基‑呋喃‑3‑磺酸，由海军军医大学分离制备，纯度>98％。

[0019] 2方法

[0020] 2.1体外抗结核杆菌作用

[0021] 结核分枝杆菌标准株用无菌生理盐水稀释为3～6×1010/mL的菌液，用作培养实验。含药培养基制备：将药物母液用罗氏培养基稀释至低、中、高浓度(40、80、160μg/mL)，阳
性对照利福平用罗氏培养基稀释至5μg/mL，空白培养基中加入0.1％的DMSO作为阴性对照。
所有含药培养基均通过蒸汽灭菌1h，冷却后备用。各组含药培养基均取5mL于培养试管中，
将菌液以1:100均匀接种于各培养基斜面上，于37℃条件下培养，2周后观察，培养基中菌落
数为5个及以上，记为“‑”；培养基中菌落数为2～4个，记为“+”；培养基中菌落数为1个及以
下，记为“++”。

[0022] 2.2治疗淋巴结核作用

[0023] 低、中、高剂量的化合物及阳性对照药分别由0.5％的CMC‑Na稀释至 6、12、24mg/mL的混悬液作为灌胃液。豚鼠于胸骨前皮下注射结核分枝杆菌标准株0.1mg/mL，一周后做
结核菌素试验，取结核菌素反应阳性的豚鼠 30只，随机分为5组，每组6只。低、中、高剂量试
验组分别灌胃化合物 30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg；阳性对照组灌胃利福平30mg/kg；阴性
对照组灌胃0.5％的CMC‑Na。于感染结核杆菌后第二周开始灌胃给药，连续给药2个月后，称
重，腹腔注射20％戊巴比妥，解剖并观察颈部及腋下肿大的淋巴结数量，并取淋巴结称重。

[0024] 3结果

[0025] 2.1化合物体外抗结核杆菌作用

[0026] 通过在含药培养基中培养结核分枝杆菌，考察化合物抗结核分枝杆菌活性作用，结果见表1。结果显示，阳性对照组及中、高剂量试验组均表现出显著的抗结核杆菌活性作
用，低剂量试验组也表现出较为明显的抗结核杆菌活性作用。

[0027] 表1化合物体外抗结核杆菌活性作用

[0028]分组 浓度 抗结核杆菌活性
阴性对照组 0 ‑
阳性对照组 5μg/mL ++
低剂量组 40μg/mL +
中剂量组 80μg/mL ++
高剂量组 160μg/mL ++

[0029] 2.2治疗淋巴结核作用

[0030] 各试验组豚鼠颈部及腋下肿大的淋巴结数量及重量结果见表2。结果显示，相对于阴性对照组，低、中、高剂量试验组动物肿大的淋巴结数和淋巴结重量均降低，且呈现剂量
依赖关系，相对于阳性对照组，高剂量组结果与之无统计学差异，表明该化合物具有较好的
治疗淋巴结核作用。

[0031] 表2化合物对淋巴结核治疗作用情况

[0032]分组 剂量 肿大的淋巴结数(个) 淋巴结重量(g)
阴性对照组 0 4.8±0.8 0.60±0.12
** **
阳性对照组 30mg/kg 0.5±0.5 0.22±0.05
**
低剂量组 30mg/kg 2.2±0.8 0.50±0.10
** *
中剂量组 60mg/kg 1.0±0.6 0.39±0.08
** **
高剂量组 120mg/kg 0.5±0.5 0.24±0.06

[0033] *P<0.05，相对于阴性对照组，差异有统计学意义；**P<0.01，相对于阴性对照组，有显著差异。

[0034] 4结论

[0035] 研究结果表明，该化合物在体内和体外均显示出明显的抗结核杆菌活性，能用于由结核分枝杆菌引起的淋巴结核等疾病的治疗。

[0036] 附：原始数据

[0037]

[0038] 。