4-羟甲基-1H-吲哚类化合物、制备方法及应用

摘要

本发明涉及4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物、制备方法及应用，所述4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物具有如式Ι所示的结构：；其中，R1和R2一起构建2‑氧代‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基、1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基、2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基、4‑氨基‑4‑甲基哌啶‑1‑基、3,5‑二甲基哌嗪‑1‑基中的一种；R3代表2‑氯‑6‑氟苯基、3‑氯吡啶‑4‑基、2‑氯‑6‑甲氧基苯基、2,6‑二氯苯基、2,3‑二氯苯基中的一种。本发明所述4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物通过抑制SHP2活性达到治疗肿瘤目的。

权利要求

1.4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述4-羟甲基-

1H-吲哚类化合物具有如式Ι所示的结构：；

其中，R1和R2一起构建2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基中的一种；

R3代表2-氯-6-氟苯基、3-氯吡啶-4-基、2-氯-6-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基中的一种。

2.根据权利要求1所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物选自下述式1 式23中的任一化合物，结构式如下：~

式1

式2

式3

式4

式5

式6

式7

式8

式9

式10

式11

式12

式13

式14

式15

式16

式17

式18

式19

式20

式21

式22

式23。

3.如权利要求1所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）、式II所示化合物与式III所示化合物在催化剂作用下反应得到式IV所示化合物；

2）、式IV所示化合物在还原剂作用下反应得到式V所示化合物；

3）、式V所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下反应得到式I所示化合物。

4.根据权利要求3所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在式IV所示化合物的合成步骤中，所述反应温度为40℃-120℃；

和/或，反应在碱性环境下进行，碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的最少一种；

和/或，催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的最少一种；

和/或，反应中的配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,

9-二甲基氧杂蒽中的最少一种；

和/或，反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的最少一种。

5.根据权利要求3所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在式V所示化合物的合成步骤中，反应温度为0-60℃；

和/或，还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、三氟化硼、三氯化铝中的最少一种；

和/或，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的最少一种。

6.根据权利要求3所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在式I所示化合物的合成步骤中，反应温度为40℃-120℃；

和/或，反应在碱性环境下进行，碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的最少一种；

和/或，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚酮、氧化铜中的最少一种；

和/或，反应中的配体选自L-脯氨酸、环己基二胺、N,N’-二甲基乙二胺中的最少一种；

和/或，反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的最少一种。

7.如权利要求1或2所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤、食管鳞癌中的任一种。

说明书

4-羟甲基-1H-吲哚类化合物、制备方法及应用

技术领域

[0001] 本发明涉及4-羟甲基-1H-吲哚类化合物、制备方法及应用，属于化学医药技术领域。

背景技术

[0002] 癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中，药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低不良反应率。

[0003] 在多种恶性肿瘤中均存在蛋白酪氨酸激酶或蛋白酪氨酸磷酸激酶的突变，抑制蛋白酪氨酸激酶的活性已经成为肿瘤靶向治疗最常用的策略之一，迄今为止已有几十种蛋白酪氨酸激酶抑制剂被批准用于临床使用。然而蛋白酪氨酸磷酸激酶作为抗肿瘤靶点的药物研发进展最快的化合物也仅处于II期临床。

[0004] 蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是由PTPN11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶，包含一个保守的酪氨酸磷酸酶结构域，两个N-端的SH2结构域、一个C端尾巴，两个SH2结构域决定了SHP2的亚细胞定位及功能调节。在非活化状态下，N-端的SH2结构域会与PTP结构域结合并使之失去活性，当SHP2结构域与受体或者接头蛋白上的特定酪氨酸残基结合时，PTP结构域会被释放出来，例如，通过细胞因子和生长因子的刺激导致催化位点的暴露从而引起SHP2的活化。

[0005] SHP2表达广泛，且参与到多条细胞信号过程中，比如RAS-ERk、JAK-STAT、FGFR、EGFR等通络，在细胞增殖、分化、细胞周期和迁移中起重要作用。

[0006] SHP2活化与多种疾病发生相关，比如B细胞急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病等，另外，PTPN1的活化突变也在实体瘤中发现，如肺癌、肝癌、结肠癌等，因此，研究和发现新的SHP2小分子抑制剂具有重要意义。

发明内容

[0007] 本发明提供了4-羟甲基-1H-吲哚类化合物、制备方法及其作为SHP2抑制剂的应用，具体技术方案如下：

[0008] 4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐，所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物具有如式Ι所示的结构：

[0009] ；

[0010] 其中，R1和R2一起构建2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基中的一种；

[0011] R3代表2-氯-6-氟苯基、3-氯吡啶-4-基、2-氯-6-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基中的一种。

[0012] 作为上述技术方案的改进，所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物选自下述式1 式23中~的任一化合物，结构式如下：

[0013]

[0014] 式1

[0015]

[0016] 式2

[0017]

[0018] 式3

[0019]

[0020] 式4

[0021]

[0022] 式5

[0023]

[0024] 式6

[0025]

[0026] 式7

[0027]

[0028] 式8

[0029]

[0030] 式9

[0031]

[0032] 式10

[0033]

[0034] 式11

[0035]

[0036] 式12

[0037]

[0038] 式13

[0039]

[0040] 式14

[0041]

[0042] 式15

[0043]

[0044] 式16

[0045]

[0046] 式17

[0047]

[0048] 式18

[0049]

[0050] 式19

[0051]

[0052] 式20

[0053]

[0054] 式21

[0055]

[0056] 式22

[0057]

[0058] 式23。

[0059] 所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

[0060]

[0061] 1）、式II所示化合物与式III所示化合物在催化剂作用下反应得到式IV所示化合物，所述反应温度为40℃-120℃；

[0062] 和/或，反应在碱性环境下进行，碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的最少一种；

[0063] 和/或，催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)（分子式简写为PdCl2(PPh3)2）、四(三苯基膦)钯（分子式简写为Pd(PPh3)4）、双(二亚芐基丙酮)钯（分子式简写为Pd(dba)2）、醋酸钯（分子式简写为Pd(OAc)2）、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（分子式简写为Pd(dppf)2Cl2）中的最少一种；

[0064] 和/或，反应中的配体选自1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦（BINAP）、三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯（XPhos）、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯（SPhos）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（XantPhos）中的最少一种；

[0065] 和/或，反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMA）中的最少一种。

[0066] 2）、式IV所示化合物在还原剂作用下反应得到式V所示化合物，反应温度为0-60℃；

[0067] 和/或，还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、三氟化硼、三氯化铝中的最少一种；

[0068] 和/或，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈中的最少一种。

[0069] 3）、式V所示化合物与式VI所示化合物在催化剂作用下反应得到式I所示化合物，反应温度为40℃-120℃；

[0070] 和/或，反应在碱性环境下进行，碱选自碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的最少一种；

[0071] 和/或，催化剂选自碘化亚铜、氯化亚酮、氧化铜中的最少一种；

[0072] 和/或，反应中的配体选自L-脯氨酸（L-Proline）、环己基二胺、N,N’-二甲基乙二胺中的最少一种；

[0073] 和/或，反应溶剂为甲苯、二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)中的最少一种。

[0074] 当R1和R2一起构建的基团上含有Boc保护的伯胺或者仲胺时，偶联生成的产物还需在酸（盐酸、三氟乙酸等）作用下脱除Boc保护基以得到目标产物。

[0075] 所述的4-羟甲基-1H-吲哚类化合物或其药学上可接受的盐作为SHP2抑制剂在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

[0076] 作为上述技术方案的改进，所述肿瘤为皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤、食管鳞癌中的任一种。

[0077] 本发明的有益效果：

[0078] 1）、本发明所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物能够通过抑制SHP2活性达到治疗肿瘤目的；所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物属于小分子SHP2抑制剂，在用作治疗或预防肿瘤药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。本发明的一个目的，合成一种新的小分子SHP2抑制剂，其包括向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本发明化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体。

[0079] 2）、本发明所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物的合成方法，合成反应过程中副产物少，收率高，具有极大的应用价值。

[0080] 3）、如式2、3、4、11、13、14、15、20所示化合物用作SHP2抑制剂，能够显著有效地抑制人食管鳞癌细胞增殖，在肿瘤研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。

具体实施方式

[0081] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0082] 本发明所述化学物中，当任何变量（例如R1、R2等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。

[0083] 本发明包括如式1 式23所示化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立~体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。药学上可接受的盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式Ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如NaOH稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。

[0084] 可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。

[0085] 因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。

[0086] 如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

[0087] Berg等，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977:66:1-19.更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。

[0088] 由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。

[0089] 除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式I的定义下允许有多取代基的化合物上。

[0090] 实施例1

[0091] 如式1所示的化合物：(1-(2,3-二氯苯基)-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0092]

[0093] 第一步：

[0094] 将化合物1a（25.3g，100.0mmol）、化合物1b（25.7g，120.0mmol）、碳酸铯（48.9g，150.0mmol）、醋酸钯（2.2g，10.0mmol）、BINAP（12.4g，20.0mmol）溶于DMF（200mL）中，升温至
80℃保温反应10小时，薄层色谱(Thin Layer Chromatography，简写为TLC)监测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（200mL×2），有机层干燥，柱层析分离得到
26.3g化合物1c，收率68.0%，化合物1c为类白色固体。

[0095] 第二步：

[0096] 将上述得到的化合物1c（26.0g，61.2mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下加入硼氢化钠（10.2g，268.7mmol），加完后升温至25℃，搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯（200mL×2）提取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到18.5g化合物1d，收率为84.2%，化合物1d为类白色固体。

[0097] 第三步：

[0098] 将化合物1d（3.6g，10.0mmol）、化合物1e（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥、过滤，柱层析分离得到2.5g化合物1f，收率为49.7%，化合物
1f为类白色固体。

[0099] 第四步：

[0100] 将化合物1f（503mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到198mg的化合物1，收率为49.1%，ESI(+) m/z=404.1，化合物1为白色固体。

[0101] 实施例2

[0102] 如式2所示的化合物：(1-(2,6-二氯苯基)-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0103]

[0104] 将化合物1d（3.6g，10.0mmol）、化合物2a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.1g化合物2b，收率为61.6%，化合物2b为类白色固体。

[0105] 将化合物2b（503mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到225mg的化合物2，收率为55.7%，ESI(+) m/z=404.1，化合物2为白色固体。

[0106] 实施例3

[0107] 如式3所示的化合物：(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0108]

[0109] 将化合物1d（3.6g，10.0mmol）、化合物3a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.3g化合物3b，收率为46.1%，化合物3b为类白色固体。

[0110] 将化合物3b（499mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到231mg的化合物3，收率为57.9%，ESI(+) m/z=400.2，化合物3为白色固体。

[0111] 实施例4

[0112] 如式4所示的化合物：(1-(2-氯-6-氟苯基)-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0113]

[0114] 将化合物1d（3.6g，10.0mmol）、化合物4a（2.1g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥，、过滤，柱层析分离得到3.3g化合物4b，收率为67.8%，化合物4b为类白色固体。

[0115] 将化合物4b（487mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到255mg的化合物4，收率为65.9%，ESI(+) m/z=388.2，化合物4为白色固体。

[0116] 实施例5

[0117] 如式5所示的化合物：(1-(3-氯吡啶-4-基)-5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌啶-1-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0118]

[0119] 将化合物1d（3.6g，10.0mmol）、化合物5a（1.9g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到1.8g化合物5b，收率为38.3%，化合物5b为类白色固体。

[0120] 将化合物5b（470mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到279mg的化合物5，收率为75.4%，ESI(+) m/z=371.2，化合物5为白色固体。

[0121] 实施例6

[0122] 如式6所示的化合物：(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(2,3-二氯苯基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0123]

[0124] 第一步：

[0125] 将化合物1a（25.3g，100.0mmol）、化合物6a（25.7g，120.0mmol）、碳酸铯（48.9g，150.0mmol）、醋酸钯（2.2g，10.0mmol）、BINAP（12.4g，20.0mmol）溶于DMF（200mL）中，升温至
80℃保温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（200mL×2），有机层干燥，柱层析分离得到23.3g化合物6b，收率60.2%，化合物6b为类白色固体。

[0126] 第二步：

[0127] 将上述得到化合物6b（23.0g，59.4mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下加入硼氢化钠（9.0g，237.7mmol），加完后升温至30℃，搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯（200mL×2）提取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到16.1g化合物6c，收率为75.5%，化合物6c为类白色固体。

[0128] 第三步：

[0129] 将化合物6c（3.6g，10.0mmol）、化合物1e（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.9g化合物6d，收率为57.7%，化合物6d为类白色固体。

[0130] 第四步：

[0131] 将化合物6d（503mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到255mg的化合物6，收率为63.3%，ESI(+) m/z=404.1，化合物6为白色固体。

[0132] 实施例7

[0133] 如式7所示的化合物：(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(2,6-二氯苯基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0134]

[0135] 将化合物6c（3.6g，10.0mmol）、化合物2a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.0g化合物7a，收率为59.6%，化合物7a为类白色固体。

[0136] 将化合物7a（503mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到288mg的化合物7，收率为71.5%，ESI(+) m/z=404.1，化合物7为白色固体。

[0137] 实施例8

[0138] 如式8所示的化合物：(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0139]

[0140] 将化合物6c（3.6g，10.0mmol）、化合物3a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.5g化合物8a，收率为50.2%，化合物8a为类白色固体。

[0141] 将化合物8a（499mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到268mg的化合物8，收率为67.2%，ESI(+) m/z=400.2，化合物8为白色固体。

[0142] 实施例9

[0143] 如式9所示的化合物：(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(2-氯-6-氟苯基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0144]

[0145] 将化合物6c（3.6g，10.0mmol）、化合物4a（2.1g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.9g化合物9a，收率为59.5%，化合物9a为类白色固体。

[0146] 将化合物9a（487mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到302mg的化合物9，收率为78.0%，ESI(+) m/z=388.1，化合物9为白色固体。

[0147] 实施例10

[0148] 如式10所示的化合物：(5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-1-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0149]

[0150] 将化合物6c（3.6g，10.0mmol）、化合物5a（1.9g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.5g化合物10a，收率为74.5%，化合物10a为类白色固体。

[0151] 将化合物10a（470mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到278mg的化合物10，收率为75.1%，ESI(+) m/z=371.1，化合物10为白色固体。

[0152] 实施例11

[0153] 如式11所示的化合物：(1-(2,3-二氯苯基)-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0154]

[0155] 第一步：

[0156] 将化合物1a（25.3g，100.0mmol）、化合物11a（28.8g，120.0mmol）、碳酸铯（48.9g，150.0mmol）、醋酸钯（2.2g，10.0mmol）、BINAP（12.4g，20.0mmol）溶于DMF（200mL）中，升温至
80℃保温反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（200mL×2），有机层干燥，柱层析分离得到24.9g化合物11b，收率60.3%，化合物11b为类白色固体。

[0157] 第二步：

[0158] 将上述得到化合物11b（24.0g，58.1mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下加入硼氢化钠（8.8g，232.4mmol），加完后升温至25℃，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯（200mL×2）提取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到16.5g化合物11c，收率为73.8%，化合物11c为类白色固体。

[0159] 第三步：

[0160] 将化合物1c（3.9g，10.0mmol）、化合物1e（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.6g化合物11d，收率为69.1%，化合物11d为类白色固体。

[0161] 第四步：

[0162] 将化合物11d（529mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到301mg的化合物11，收率为70.2%，ESI(+) m/z=430.1，化合物11为白色固体。

[0163] 实施例12

[0164] 如式12所示的化合物：(1-(2,6-二氯苯基)-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0165]

[0166] 将化合物11c（3.9g，10.0mmol）、化合物2a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.2g化合物12a，收率为60.5%，化合物12a为类白色固体。

[0167] 将化合物12a（529mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到255mg的化合物12，收率为59.4%，ESI(+) m/z=430.1，化合物12为白色固体。

[0168] 实施例13

[0169] 如式13所示的化合物：(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0170]

[0171] 将化合物11c（3.9g，10.0mmol）、化合物3a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.7g化合物13a，收率为51.4%，化合物13a为类白色固体。

[0172] 将化合物13a（525mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到312mg的化合物13，收率为73.4%，ESI(+) m/z=426.2，化合物13为白色固体。

[0173] 实施例14

[0174] 如式14所示的化合物：(1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0175]

[0176] 将化合物11c（3.9g，10.0mmol）、化合物4a（2.1g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.2g化合物14a，收率为62.4%，化合物14a为类白色固体。

[0177] 将化合物14a（513mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到334mg的化合物14，收率为80.9%，ESI(+) m/z=414.2，化合物14为白色固体。

[0178] 实施例15

[0179] 如式15所示的化合物：(1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0180]

[0181] 将化合物11c（3.9g，10.0mmol）、化合物5a（1.9g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.6g化合物15a，收率为52.4%，化合物15a为类白色固体。

[0182] 将化合物15a（496mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到298mg的化合物15，收率为75.3%，ESI(+) m/z=397.2，化合物15为白色固体。

[0183] 实施例16

[0184] 如式16所示的化合物：(1-(2,3-二氯苯基)-5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0185]

[0186] 第一步：

[0187] 将化合物1a（25.3g，100.0mmol）、化合物16a（24.0g，120.0mmol）、碳酸铯（48.9g，150.0mmol）、醋酸钯（2.2g，10.0mmol）、BINAP（12.4g，20.0mmol）溶于DMF（200mL）中，升温至
80℃保温反应10小时，TLC检测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（200mL×2），有机层干燥，柱层析分离得到25.5g化合物16b，收率61.7%，化合物16b为类白色固体。

[0188] 第二步：

[0189] 将上述得到的化合物16b（25.0g，60.5mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下加入硼氢化钠（9.2g，242.1mmol），加完后升温至25℃，搅拌反应3小时，TLC检测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯（200mL×2）提取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到13.8g化合物16c，收率为59.3%，化合物16c为类白色固体。

[0190] 第三步：

[0191] 将化合物16c（3.9g，10.0mmol）、化合物1e（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到3.4g化合物16d，收率为64.3%，化合物16d为类白色固体。

[0192] 第四步：

[0193] 将化合物16d（529mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到318mg的化合物16，收率为74.1%，ESI(+) m/z=430.1，化合物16为白色固体。

[0194] 实施例17

[0195] 如式17所示的化合物：(1-(2,6-二氯苯基)-5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0196]

[0197] 将化合物16c（3.9g，10.0mmol）、化合物2a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到2.7g化合物17a，收率为51.0%，化合物17a为类白色固体。

[0198] 将化合物17a（529mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到296mg的化合物17，收率为69.0%，ESI(+) m/z=430.1，化合物17为白色固体。

[0199] 实施例18

[0200] 如式18所示的化合物：(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0201]

[0202] 将化合物16c（3.9g，10.0mmol）、化合物3a（2.2g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.1g化合物18a，收率为59.0%，化合物18a为类白色固体。

[0203] 将化合物18a（525mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到311mg的化合物18，收率为73.2%，ESI(+) m/z=426.1，化合物18为白色固体。

[0204] 实施例19

[0205] 如式19所示的化合物：(1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0206]

[0207] 将化合物16c（3.9g，10.0mmol）、化合物4a（2.1g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.5g化合物19a，收率为68.2%，化合物19a为类白色固体。

[0208] 将化合物19a（513mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到325mg的化合物19，收率为78.7%，ESI(+) m/z=414.2，化合物19为白色固体。

[0209] 实施例20

[0210] 如式20所示的化合物：(1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0211]

[0212] 将化合物16c（3.9g，10.0mmol）、化合物5a（1.9g，10.0mmol）、碳酸钾（2.8g，20.0mmol）、碘化亚铜（380mg，2.0mmol）、L-Proline（460mg，4.0mmol）溶于DMSO（300mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到3.6g化合物20a，收率为72.6%，化合物20a为类白色固体。

[0213] 将化合物20a（496mg，1.0mmol）溶于二氯甲烷（10mL）中，室温下加入三氟乙酸（4mL），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），用乙酸乙酯（50mL×2）萃取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到308mg的化合物20，收率为77.8%，ESI(+) m/z=397.2，化合物20为白色固体。

[0214] 实施例21

[0215] 如式21所示的化合物：(1-(2,3-二氯苯基)-5-(2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0216]

[0217] 第一步：

[0218] 将化合物1a（25.3g，100.0mmol）、化合物21a（14.1g，100.0mmol）、碳酸铯（48.9g，150.0mmol）、醋酸钯（2.2g，10.0mmol）、BINAP（12.4g，20.0mmol）溶于DMF（200mL）中，升温至
80℃保温反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（200mL）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（200mL×2），有机层干燥，柱层析分离得到20.3g化合物21b，收率64.6%，化合物21b为类白色固体。

[0219] 第二步：

[0220] 将上述得到的化合物21b（20.0g，63.7mmol）溶于甲醇（200mL）中，冰浴下加入硼氢化钠（9.7g，254.8mmol），加完后升温至25℃，搅拌反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水淬灭反应，用乙酸乙酯（200mL×2）提取，有机层干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得到15.1g化合物21c，收率为83.0%，化合物21c为类白色固体。

[0221] 第三步：

[0222] 将化合物21c（286mg，1.0mmol）、化合物1e（224mg，1.0mmol）、碳酸钾（276mg，2.0mmol）、碘化亚铜（38mg，0.2mmol）、L-Proline（46mg，0.4mmol）溶于DMSO（20mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到198mg的化合物21，收率为46.0%，ESI(+) m/z=431.1，化合物21为类白色固体。

[0223] 实施例22

[0224] 如式22所示的化合物：(1-(2,6-二氯苯基)-5-(2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0225]

[0226] 将化合物21c（286mg，1.0mmol）、化合物2a（224mg，1.0mmol）、碳酸钾（276mg，2.0mmol）、碘化亚铜（38mg，0.2mmol）、L-Proline（46mg，0.4mmol）溶于DMSO（20mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到211mg的化合物22，收率为49.1%，ESI(+) m/z=431.1，化合物22为类白色固体。

[0227] 实施例23

[0228] 如式23所示的化合物：(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-5-(2-噁唑-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1H-吲哚-4-基)甲醇的制备方法，反应式如下：

[0229]

[0230] 将化合物21c（286mg，1.0mmol）、化合物3a（220mg，1.0mmol）、碳酸钾（276mg，2.0mmol）、碘化亚铜（38mg，0.2mmol）、L-Proline（46mg，0.4mmol）溶于DMSO（20mL）中，升温至100℃搅拌反应6小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯（50mL×2）提取，合并有机层，干燥、过滤，柱层析分离得到238mg的化合物23，收率为55.9%，ESI(+) m/z=427.2，化合物23为类白色固体。

[0231] 实施例24

[0232] 生物学评价实验

[0233] 24.1、磷酸酶活性试验（IC50）

[0234] 采用6,8-二氟-4-甲基伞型酮磷酸盐（DiFMUP）作为反应底物，SHP2酶溶液（反应液稀释至0.5nm）与dPEG8肽在反应液（60mM 4-羟乙基呱嗪乙磺酸（HEPES），pH=7.2，75mM NaCl，75Mm KCl，1mM EDTA，0.05%Tween 20，2mM二硫苏糖醇（DTT））共同孵育30分钟以活化PTP，DMSO（0.5%（V/V））或化合物（浓度0.3nM 1μM）加入混合液中，继续在室温孵育30分钟，~加入DiFMUP（12μM，反应液总体积为100μL），开始反应，室温下避光孵育30分钟，通过检测反应液荧光强度（激发光340nm，发射光450nm）以获得如式1-23所示化合物对应的SHP2抑制活性，IC50见下表1：（需要说明的是：表1中的如式1所示化合物对应的IC50为B挡，以此类推。）[0235] 表1

[0236] 化合物结构式 IC50 化合物结构式 IC50式1 B 式13 A
式2 A 式14 A
式3 A 式15 A
式4 A 式16 B
式5 C 式17 C
式6 B 式18 B
式7 B 式19 B
式8 C 式20 A
式9 C 式21 C
式10 C 式22 B
式11 A 式23 A
式12 B    

[0237] 其中，A＜100nM，100 nM≤B≤1000 nM，1000 nM≤C。

[0238] 在该实施例中，含有如式1-23所示化合物作为SHP2抑制剂用于治疗肿瘤。其中，处于A挡和B挡所对应的化合物，其用作SHP2抑制剂，活性良好；尤其是A挡所对应的化合物，其活性最好。

[0239] 如式1-23所示化合物用作SHP2抑制剂，在肿瘤药物临床试验研究中具有极大地指导价值。

[0240] 所述肿瘤为皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、肾实质癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤、食管鳞癌中的任一种。

[0241] 24.2、人食管鳞癌细胞增殖试验

[0242] 将KYSE-520细胞，用3%胎牛血清的RPMI-1640培养液调整浓度，接种于96孔板中，培养24小时后，加入含3%胎牛血清培养液配置的不同浓度的化合物孵育，第6天，每孔加入50μLMTS/PMS的混合液，按照说明书（Promega）检测吸光值，如式1-23所示化合物对应的IC50值如表2所示：

[0243] 表2

[0244]化合物结构式 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
式2 11.5 式13 25.6
式3 20.6 式14 15.5
式4 16.4 式15 16.7
式11 12.8 式20 9.0

[0245] 通过表2可知：在对含有如式2、3、4、11、13、14、15、20所示化合物用作SHP2抑制剂，在用于抑制人食管鳞癌细胞增值的试验中，其IC50值远小于100μM，说明含有如式2、3、4、11、13、14、15、20所示化合物作为SHP2抑制剂能够显著抑制人食管鳞癌细胞的增殖。

[0246] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。