NAD口腔崩解片、制备方法及其应用

摘要

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种NAD口腔崩解片及其制备方法。所述口腔崩解片包括NAD和水溶性基质；可选地，所述口腔崩解片还包括助悬剂、防腐剂和/或着色剂。所述水溶性基质包括多糖、明胶、多肽中的一种或以上。本发明提供的一种NAD口腔崩解片制剂，可在无水或仅有少量水存在于口腔的条件下在口中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，使患有帕金森、阿尔兹海默症等行动不便或痴呆的患者更方便的服药，提高患者用药的顺应性。另外，将NAD制备成口崩片可以有效避免肝脏首过效应，由于口崩片会直接在口腔迅速崩解，绝大部分会随着患者的吞咽行为而进入到胃肠道，还有少部分会被口腔黏膜所吸收，起效迅速。

权利要求

1.一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和水溶性基质；所述水溶性基质由普鲁兰和甘露醇组成，所述口腔崩解片中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为1 5:1 5:1 5；所述口腔崩解片~ ~ ~

由冷冻干燥法制得。

2.如权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为2 5:2 5:2 5。

~ ~ ~

3.如权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为5:2:3。

4.如权利要求1‑3任一项所述口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和水溶性基质溶解于水中，经冷冻干燥法制得。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥方法包括：预冻：将上述分装好的溶液样品放入‑65℃ ‑90℃范围内预冻15 30min；

~ ~

一次干燥：将样品移入以‑30℃ ‑50℃预冷好的冻干机里，5 20min后进行干燥，设置一~ ~

次升华温度为‑10℃ ‑30℃，设置时间为45 75min，保持时间是250 350min，压力设置为8~ ~ ~ ~

12pa；

二次干燥：设置解析干燥温度为20 45℃，设置时间为45 75min，保持时间是250~ ~ ~

350min，压力设置为8 12pa。

~

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥方法包括：预冻：将上述分装好的溶液样品放入‑80℃范围内预冻20min；

一次干燥：将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里，10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，保持时间是300min，压力设置为10pa；

二次干燥：设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时间是300min，压力设置为10pa。

7.如权利要求1‑3任一项所述的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸口腔崩解片或权利要求4‑6任一项所述制备方法制备得到的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸口腔崩解片在制备治疗帕金森或阿尔兹海默症药物中的应用。

说明书

NAD口腔崩解片、制备方法及其应用

技术领域

[0001] 本发明属于含NAD的药物制剂，具体涉及一种NAD口腔崩解片制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)，又称为辅酶Ⅰ，是生物体中呼吸链的组成部分，是许多脱氢酶的辅酶，在生物氧化过程中，它可逆地进
行加氢和脱氢，起着传递氢体的作用。能促进核酸、蛋白质、多糖的合成和代谢。临床上主要
用于冠心病的辅助治疗，能改善胸闷、心绞痛等症状。

[0003] 随着对NAD的不断研究，发现了NAD的多种用途，如公开号为CN110179812A的专利发现NAD体内可减轻帕金森病小鼠的运动功能障碍和黑质纹状体的多巴胺能神经元损伤，
在体外可减轻6‑OHDA对PC12细胞造成的损伤、氧化应激反应和线粒体功能障碍，为制备预
防和/或治疗帕金森病的药物提供分子靶点和研发方向，提出可将NAD用于帕金森病的治
疗。

[0004] 然而，现有技术中关于NAD用于临床的制剂主要为注射用冻干粉针剂，而未见有其它更适宜、患者顺应性更高的制剂。

发明内容

[0005] (一)解决的技术问题

[0006] 本发明提供了一种NAD口腔崩解片制剂及其制备方法，可以使患有帕金森等行动不便或老年痴呆症的患者更方便的服药，提高患者用药的顺应性。

[0007] (二)技术方案

[0008] 为实现以上目的，本发明在一个实施例中提供了一种NAD口腔崩解片制剂，所述口腔崩解片包括NAD和水溶性基质。

[0009] 优选地，所述口腔崩解片还包括助悬剂、防腐剂和/或着色剂。

[0010] 优选地，所述水溶性基质包括多糖、明胶、多肽中的一种或以上。

[0011] 优选地，所述水溶性基质包括明胶、甘露醇、低聚果糖、蔗糖、普鲁兰中的一种或以上。

[0012] 优选地，所述水溶性基质选自普鲁兰和甘露醇。

[0013] 优选地，所述口腔崩解片中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为1～10:1～10:1～10；优选地，所述口腔崩解片中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为1～8:1～8:1～8；优
选地，所述口腔崩解片中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为2～8:2～8:2～8；优选地，所
述口腔崩解片中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为1～5:1～5:1～5；优选地，所述口腔
崩解片中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为2～5:2～5:2～5；优选地，所述口腔崩解片
中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围为5:3:2；优选地，所述口腔崩解片中NAD、普鲁兰和甘
露醇的质量比范围为5:1:1；优选地，所述口腔崩解片中NAD、普鲁兰和甘露醇的质量比范围
为2:1:1。

[0014] 在另一个实施例中，本发明还提供一种所述NAD口腔崩解片的制备方法。

[0015] 所述NAD口腔崩解片的制备方法包括：将NAD和水溶性基质或NAD、水溶性基质，和/或助悬剂，和/或防腐剂，和/或着色剂溶解于溶液中，经冷冻干燥法制得。

[0016] 优选地，所述冷冻干燥方法包括：

[0017] 预冻：将上述分装好的溶液样品放入‑65℃～‑90℃范围内预冻15～30min；

[0018] 一次干燥：将样品移入以‑30℃～‑50℃预冷好的冻干机里，5～20min后进行干燥，设置一次升华温度为‑10℃～‑30℃，设置时间为45～75min，保持时间是250～350min，压力
设置为8～12pa；

[0019] 二次干燥：设置解析干燥温度为20～45℃，设置时间为45～75min，保持时间是250～350min，压力设置为8～12pa。

[0020] 优选地，所述冷冻干燥方法包括：

[0021] 预冻：将上述分装好的溶液样品放入‑80℃范围内预冻20min；

[0022] 一次干燥：将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里，10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，保持时间是300min，压力设置为10pa；

[0023] 二次干燥：设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时间是300min，压力设置为10pa。

[0024] 在另一个实施例中，本发明提供了一种所述任一NAD口腔崩解片或所述制备方法制备得到的任一NAD口腔崩解片在制备治疗帕金森、阿尔兹海默症或心衰(如慢性心衰)药
物中的应用。

[0025] (三)有益效果

[0026] 帕金森患者常会出现四肢抖动无力，屈伸困难，行动不便的情况。现有的NAD制剂通常是注射用粉针剂，需要专业人员来配制并注射，使用起来较为麻烦。而普通的片剂虽有
保存、使用方便等特点，但是对于行动不便的帕金森等患者而言，其仍然存在顺应性较低的
问题。而本发明提供的一种NAD口腔崩解片制剂，可在无水或仅有少量水存在于口腔的条件
下在口中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，使患有帕金森、阿尔兹海默症等行动不便或痴
呆的患者更方便的服药，提高患者用药的顺应性。另外，将NAD制备成口崩片可以有效避免
肝脏首过效应，由于口崩片会直接在口腔迅速崩解，绝大部分会随着患者的吞咽行为而进
入到胃肠道，还有少部分会被口腔黏膜所吸收，起效迅速。

具体实施方式

[0027] 为使本发明技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是
全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提
下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围

[0028] 下面通过具体的实施例进行详细的说明。

[0029] 实施例1

[0030] 配制：在水中加入1％的明胶(此处1％代表质量体积比，g/mL，如此处代表每100mL水含1g明胶；实施例中其它原料的百分比与此含义相同)，加热60‑70℃溶解，待温度降到常
温后添加2.5％的NAD；

[0031] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0032] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0033] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0034] 实施例2：

[0035] 配制：在水中加入0.5％的明胶，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加2.5％的NAD；

[0036] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0037] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0038] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0039] 实施例3：

[0040] 配制：在水中加入0.5％的明胶，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加2％的甘露醇溶解后，再添加2.5％的NAD；

[0041] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0042] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0043] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0044] 实施例4：

[0045] 配制：在水中加入2.5％的低聚果糖，溶解后再添加2.5％的NAD；

[0046] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0047] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0048] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0049] 实施例5：

[0050] 配制：在水中加入2.5％的低聚果糖和2％的甘露醇，溶解后再添加2.5％的NAD；

[0051] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0052] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0053] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0054] 实施例6：

[0055] 配制：在水中加入2.5％的蔗糖和2％的甘露醇，溶解后再添加5％的NAD；

[0056] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0057] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0058] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0059] 实施例7：

[0060] 配制：在水中加入1％的明胶和1％的普鲁兰，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加2.5％的NAD；

[0061] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0062] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0063] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0064] 实施例8：

[0065] 配制：在水中加入2％的明胶，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加2％甘露醇溶解；

[0066] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0067] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0068] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0069] 实施例9：

[0070] 配制：在水中加入1％的明胶，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加2％甘露醇溶解；

[0071] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0072] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0073] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0074] 实施例10：

[0075] 配制：在水中加入3％的普鲁兰，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加2％的甘露醇，溶解后再加入5％的NAD；

[0076] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0077] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0078] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0079] 实施例11：

[0080] 配制：在水中加入1％的明胶，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加5％的甘露醇，溶解后再加入5％的NAD；

[0081] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0082] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0083] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0084] 实施例12：

[0085] 配制：在水中加入1％的明胶，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加10％的甘露醇，溶解后再加入5％的NAD；

[0086] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0087] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0088] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0089] 实施例13：

[0090] 配制：在水中加入1％的普鲁兰，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加1％的甘露醇，溶解后再加入5％的NAD；

[0091] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0092] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0093] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0094] 实施例14：

[0095] 配制：在水中加入4％的普鲁兰，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加4％的甘露醇，溶解后再加入5％的NAD；

[0096] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0097] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0098] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0099] 实施例15：

[0100] 配制：在水中加入1％的普鲁兰，加热60‑70℃溶解，待温度降到常温后添加1％的甘露醇，溶解后再加入2％的NAD；

[0101] 灌装：将上述配制好的溶液装配到泡罩中，每个泡罩0.5ml或者1ml两种规格；

[0102] 进箱及冻干：将上述灌装分装好的样品放入‑80℃冰箱预冻20min；将样品移入以‑45℃预冷好的冻干机里10min后进行干燥，设置一次升华温度为‑20℃，设置时间为60min，
保持时间是300min，压力设置为10pa；设置解析干燥温度为30℃，设置时间为60min，保持时
间是300min，压力设置为10pa；

[0103] 出箱热封：将上述冻干后制得的口腔崩解片出箱热封即可。

[0104] 试验例：

[0105] 将上述各实施例制得的NAD口腔崩解片进行复溶时间测定、外观检查，所述结果如表1所示。

[0106] 表1

[0107]实施例 外观 复溶时间
1 完好、较难拿起 <3s
2 完好、较难拿起、拿起易碎 <3s
3 少量有裂纹 <3s
4 裂纹严重 /
5 裂纹严重、沾泡罩严重 /
6 少量有裂纹，较沾泡罩 约5s
7 完好 约10s
8 完好，拿起易碎 约10s
9 完好，拿起易碎 约5s
10 完好、可拿起、拿起不易碎、不沾泡罩 <3s
11 完好、可拿起、拿起易碎、较沾泡罩 <3s
12 完好、可拿起、拿起易碎、较沾泡罩 约5s
13 完好、可拿起、拿起不易碎、不沾泡罩 <3s
14 完好、可拿起、拿起不易碎、不沾泡罩 <3s
15 完好、可拿起、拿起不易碎、不沾泡罩 <3s

[0108] 综上，可以看到，所制得的实施例中，明胶浓度大于等于2％时，会比较难复溶；使用低聚果糖或蔗糖会有裂纹；应用1％的明胶外观较好，复溶效果较好，但较难拿起，可能是
固含量较低的原因。增加甘露醇的含量，如在实施例11和12中，仍然存在制得的NAD口腔崩
解片拿起易碎的问题。而应用NAD、普鲁兰和甘露醇的组合制备出的NAD口腔崩解片则同时
具备完好、拿起不易碎，并且不粘泡罩。

[0109] 需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存
在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖
非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要
素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备
所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在
包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

[0110] 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施
例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者
替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。