一种具有减脂作用的药用组合物及其应用

摘要

本发明属于减肥药技术领域，提供了一种具有减脂作用的药用组合物，包括光敏剂和罗格列酮；其中的光敏剂包括光卟啉、维替泊芬、替莫泊芬、二氢卟吩e6、锌酞菁、5‑氨基酮戊酸中的一种或它们中的多种组成的混合物；光敏剂和罗格列酮的质量比为3:1～10:1。施用时，用生理盐水将本发明的药用组合物粉末稀释溶解，然后通过静脉注射的方式给药。本发明将光敏剂的光动力细胞杀伤与罗格列酮的细胞棕化诱导组合，以实现“快‑慢”和“局部‑整体”联合的最优减肥策略。两种药效是很好的互补对，实验结果表明它们具有相当不错的协同功效；另外，罗格列酮对于光敏剂治疗有可能带来的不良反应还具有明显的抑制作用。

权利要求

1.一种具有减脂作用的药用组合物，其特征在于，它包括光敏剂和罗格列酮；

所述光敏剂包括光卟啉、维替泊芬、替莫泊芬、二氢卟吩e6、锌酞菁、5‑氨基酮戊酸中的一种或它们中的多种组成的混合物；

所述罗格列酮在药用组合物中的质量百分含量为5 25 %；

~

所述光敏剂在药用组合物中的质量百分含量为75 95 %。

~

2.如权利要求1所述的具有减脂作用的药用组合物，其特征在于，所述光敏剂和罗格列酮的质量比为3:1 10:1。

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3.如权利要求1所述的具有减脂作用的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物为以粉末形式保存，使用前加生理盐水配制成液体以静脉注射给药。

4.如权利要求1‑3中任一权利要求所述具有减脂作用的药用组合物在制备减肥药中的应用。

说明书

一种具有减脂作用的药用组合物及其应用

技术领域

[0001] 本发明总体地涉及减肥药技术领域，具体地涉及一种具有减脂作用的药用组合物及其应用。

背景技术

[0002] 肥胖是一种严重危害人群健康的公共卫生问题。当前全世界范围内约有大于三分之一的成年人(18岁以上)患有肥胖或者超重。肥胖的危害之处在于它是各种疾病的危险因
子，如心脑血管疾病、糖尿病、脂肪肝、肿瘤等。针对肥胖，常规的处理手段：干预生活习惯，
限制饮食摄入、增加能量消耗等；服用减肥药物，抑制食欲或减少肠道食糜中脂类物质的吸
收等；实施减肥手术，减小胃的容量、加快胃的排空等。虽说手段多种多样，但受到各种因素
的作用，最终减肥效果不佳，或多或少存在一定的弊端，如停止干预后易出现体重反弹、药
物带来的副反应、手术结束后出现的并发症等。因此，当前找寻一些安全、更加有效的抗击
肥胖新途径是非常有必要的。

[0003] 光动力疗法是一种借助于某特殊药物(称为光敏剂)及光照来治疗疾病的新型方法。它用于减肥的基本原理可能是，光敏剂吸收特定波长的光后会产生一系列氧化性非常
2‑ 1
强的活性氧，其中包括超氧阴离子(·O )、羟自由基(·OH)、单线态氧(O2)等，氧化生物大
分子、杀死脂肪细胞从而起到消除脂肪的作用。这种方法快速、直接，所使用的激光功率非
常低，几乎无激光安全性的问题，但是受到激光穿透深度影响，它基本上只适合局部浅脂肪
的消除，且有可能造成肥胖症脂肪本身存在的慢性炎症加重。

[0004] 对于上述方法的缺点，额外使用罗格列酮(临床上用于治疗糖尿病的常规药物)是非常适合的选择。因为罗格列酮是过氧化物酶体增殖激活受体γ的激动剂，可提高细胞对
胰岛素的敏感性，还能上调多个与脂肪棕化相关靶基因的表达，诱导储存机体多余能量的
白色脂肪组织转分化为产热耗能的棕色样脂肪组织(即脂肪棕化)。该作用可发生在全身，
虽然这通常需要相对较长的诱导时间。目前，可用于减肥的光敏剂加罗格列酮的组合药物
还未见报道。

发明内容

[0005] 本发明的目的是提供一种具有减脂作用的药用组合物，它同时包括光敏剂和罗格列酮，通过实现脂肪光动力和棕化诱导协同减肥的药物组合物，同时提供该药用组合物在
减肥中的应用。

[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种具有减脂作用的药用组合物，它包括光敏剂和罗格列酮。

[0007] 进一步的，上述光敏剂包括光卟啉、维替泊芬、替莫泊芬、二氢卟吩e6、锌酞菁、5‑氨基酮戊酸中的一种或它们中的多种组成的混合物。

[0008] 任何可发生光动力响应的光敏剂与罗格列酮的组合都在本发明的保护范围内。

[0009] 本发明中提及的肥胖症可以是单纯性肥胖症也可以是继发性肥胖症。

[0010] 更进一步的，上述罗格列酮在药用组合物中的质量百分含量为5～25％。

[0011] 更进一步的，上述光敏剂在药用组合物中的质量百分含量为75～95％。

[0012] 更进一步的，上述光敏剂和罗格列酮的质量比为3:1～10:1。

[0013] 更进一步的，上述药用组合物为以粉末形式保存，使用前加生理盐水配制成液体以静脉注射给药。

[0014] 本发明同时提供了上述具有减脂作用的药用组合物在减肥中的应用，包括以下步骤：

[0015] S1、通过静脉注射给药方式向受体中注射权利要求任一权利要求所述的具有减脂作用的药用组合物；

[0016] S2、根据所述光敏剂的血药浓度峰值时间，确定所述峰值时间为给药后至开始激光照射的时间，在开始激光照射时，对受体目标区域内的脂肪在预定时间内以预定功率进
行激光照射。

[0017] 本发明的药物组合物在使用时，以静脉注射方式给药。参考相应光敏剂的血药浓度峰值时间，在注射后既定时间点，对目标区域内的脂肪进行一定时间(大于30分钟)的低
2
功率(小于0.2W/cm)激光照射，激光波长选择与光敏剂最大光吸收相近的位置。

[0018] 进一步的，上述步骤S1中，当所述受体为人时，具有减脂作用的药用组合物的注射剂量为：0.66‑3.66mg/kg；所述步骤S2中，激光照射时，选择的激光波长与光敏剂最大光吸
2
收位置对应；所述预定时间为30‑60分钟；所述预定功率为小于0.2W/cm。

[0019] 进一步的，上述步骤S2完成后，受体3天内避免强光的照射或减少光照暴露时间；所述强光是指光照强度高于750勒克斯。

[0020] 进一步的，当重复所述步骤S1‑S2以增加治疗次数时，每次重复的时间间隔大于1周。

[0021] 治疗次数可以根据具体的减脂效果进行增加，但是每两次治疗之间的时间间隔应不小于1周。另外，需要注意每次治疗后3天内应严格避免强光的照射，若必须暴露强光，应
进行适当的遮挡以减少光照。

[0022] 本发明相比于现有技术的有益效果是：

[0023] a、本发明的药物组合物利用其中的光敏剂在激光照射下产生的光动力响应，能够有效地引起脂肪细胞死亡、脂解，造成脂肪细胞数量减少从而起到减肥功效。该疗法对于浅
部脂肪组织的作用起效迅速，且对比激光热消融技术，它需要用到的激光功率明显低很多，
这可避免大功率激光带来的副作用，尤其是皮肤损伤。

[0024] b、本发明的药物组合物利用其中罗格列酮，能够有效地诱导白色脂肪组织发生转分化变成棕色样脂肪组织，使脂肪细胞原储存的甘油三酯分解，脂肪细胞形态明显变小从
而发挥减肥作用。该疗法的优势在于它的整体性，且从本质上逆转了脂肪组织在调节机体
能量平衡中的角色，从能量储存库转变为能量消耗场所。

[0025] c、本发明的药物组合物将光敏剂的光动力细胞杀伤与罗格列酮的细胞棕化诱导进行有机组合，以实现“快‑慢”和“局部‑整体”联合的最优减肥策略。两种药效是很好的互
补对，而且实验结果表明它们具有相当不错的协同功效，即意味它们能发挥“1+1>2”作用；
另外，罗格列酮对于光敏剂治疗有可能带来的不良反应还具有明显的抑制作用。

具体实施方式

[0026] 为了使本领域技术人员更好地理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。

[0027] 实施例1

[0028] 光照下光敏剂‑罗格列酮组合物对成熟脂肪细胞的杀伤及减脂作用

[0029] a.实验方法

[0030] 首先，通过化学诱导法，即先用0.5mmol/L 3‑异丁基‑1‑甲基黄嘌呤+1μmol/L地塞米松+10μg/mL胰岛素共同孵育2天，再用10μg/mL胰岛素继续孵育8天以上，将3T3‑L1胚胎成
纤维细胞诱导为成熟脂肪细胞。

[0031] 然后，将这些细胞分成4个组别，按如下分别孵育：

[0032] a)对照组：含PBS的DMEM培养基；

[0033] b)锌酞菁组：每毫升含20μg锌酞菁的DMEM培养基；

[0034] c)罗格列酮组：每毫升含2μg罗格列酮的DMEM培养基；

[0035] d)锌酞菁+罗格列酮组：每毫升含22μg锌酞菁‑罗格列酮组合物(两组分质量比10:1)的DMEM培养基。

[0036] 12小时后，去掉旧培养基，经PBS洗涤3次后换上新培养基，再用基本接近锌酞菁的2
峰值波长的630nm激光(功率为0.025W/cm)对细胞进行15分钟的连续照射。

[0037] 再过12小时后，采用MTT法检测各组脂肪细胞的活性；使用甘油三酯试剂盒(购买自南京建成生物工程研究所有限公司)，按照对应说明书的操作来检测各组未死亡脂肪细
胞的甘油三酯水平。

[0038] b.实验结果

[0039] 从实验结果表1可见，经激光照射后，锌酞菁组和锌酞菁+罗格列酮组脂肪细胞的活性明显低于对照组和罗格列酮组，差异具有统计学意义(P<0.05)。这证明了由光敏剂锌
酞菁所介导的光动力对脂肪细胞杀伤的有效性。

[0040] 从实验结果表2可见，经激光照射后，锌酞菁组、罗格列酮组、锌酞菁+罗格列酮组脂肪细胞的甘油三酯水平都明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而且锌酞菁+
罗格列酮组的水平还比锌酞菁组、罗格列酮组更低，差异同样具有统计学意义(P<0.05)。这
些充分证明了光照下锌酞菁‑罗格列酮组合物对成熟脂肪细胞的减脂效果。

[0041] 进一步，经双向方差分析(表3)还可发现，该组合物中锌酞菁与罗格列酮在细胞减脂上存在明显的协同作用。

[0042] 表1激光照射后各组脂肪细胞的活性情况(％,n＝6)

[0043]

[0044] *与对照组、罗格列酮组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0045] 表2激光照射后各组存活脂肪细胞的甘油三酯水平(mmol/gprot,n＝6)

[0046]

[0047] *与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0048] #与锌酞菁组、罗格列酮组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0049] 表3针对表2实验数据的双向方差分析结果

[0050]

[0051] 实施例2

[0052] 光照下光敏剂‑罗格列酮组合物对肥胖小鼠的减脂作用

[0053] a.实验方法

[0054] 首先，取24只16周龄左右的健康雄性ob/ob小鼠(购买自厦门大学实验动物中心)，在常规实验环境下给予标准小鼠生长饲料进行适应性饲养2周后，随机地分成4个组别，每
组小鼠以尾静脉注射方式分别给予药物，具体分组给药情况如下：

[0055] a)对照组：生理盐水

[0056] b)锌酞菁组：12mg/kg锌酞菁

[0057] c)罗格列酮组：3mg/kg罗格列酮

[0058] d)锌酞菁+罗格列酮组：锌酞菁‑罗格列酮组合物(12mg/kg：3mg/kg)

[0059] 注射1小时左右后，用基本接近锌酞菁的峰值波长的630nm激光(功率为0.05W/2
cm)对小鼠腹部进行30分钟的连续照射。

[0060] 1周之后，先给小鼠称体重，再以颈椎脱臼方式处死小鼠，解剖分离出腹部脂肪，包括肠系膜脂肪、生殖器周围脂肪、腹股沟脂肪，然后称量总重量。紧接着，取部分脂肪制备成
10％组织匀浆，用ELISA试剂盒测定其炎症因子IL‑6水平。

[0061] b.实验结果

[0062] 从实验结果表4和表5可见，锌酞菁组、罗格列酮组、锌酞菁+罗格列酮组小鼠7天后的体重以及腹部脂肪重量均明显轻于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，而且锌酞菁+
罗格列酮组还比锌酞菁组、罗格列酮组更轻，差异同样具有统计学意义(P<0.05)。该结果很
好地说明了光照下锌酞菁‑罗格列酮组合物对肥胖小鼠的减肥效果，体重变轻、脂肪变少。

[0063] 进一步，经双向方差分析(表6和表7)还可证明，该组合物中锌酞菁与罗格列酮在减重、减少腹部脂肪上存在明显的协同作用。

[0064] 另外，从实验结果表8可见，对照组、罗格列酮组、锌酞菁+罗格列酮组小鼠腹部脂肪细胞炎症因子IL‑6水平均明显低于锌酞菁组，差异具有统计学意义(P<0.05)。这点说明
了锌酞菁‑罗格列酮组合物中罗格列酮对于锌酞菁光动力导致脂肪炎症加重的副作用有一
定缓解效果。

[0065] 表4经1周后各组小鼠的体重情况(g,n＝6)

[0066]

[0067] *与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0068] #与锌酞菁组、罗格列酮组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0069] 表5经1周后各组小鼠的腹部脂肪总重量(g，n＝6)

[0070]

[0071] *与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0072] #与锌酞菁组、罗格列酮组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0073] 表6针对表4实验数据的双向方差分析结果

[0074]

[0075] 表7针对表5实验数据的双向方差分析结果

[0076]

[0077] 表8经1周后各组小鼠腹部脂肪的IL‑6水平(pg/mg prot,n＝6)

[0078]

[0079] *与其它组相比，差异有统计学意义(P<0.05)

[0080] 本发明通过实施例1和2的实验结果分析，结合人体与小鼠的物种差异性以及药物安全性，通过计算和初步实验，确定适用于人体的计量范围约为0.66‑3.66mg/kg。

[0081] 以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技
术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。因此，本发明的保护范围应
该以权利要求的保护范围为准。