具有缓控释药物作用的可注射复合载体与组合物及制备方法转让专利
申请号 : CN202011040154.5
文献号 : CN112336682B
文献日 : 2022-07-08
发明人 : 邱利焱 , 郑程
申请人 : 浙江大学
摘要 :
本发明公开了一种具有缓控释药物作用的可注射复合载体与组合物及制备方法。该可注射复合载体由聚合物和辅助剂组成；所述聚合物包含PLA‑PEG‑PLA、PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLGA‑PEG、PEG‑PLGA、PEG‑PLA、PLGA、PLA中的一种或两种以上；所述辅助剂包含低分子量聚乙二醇、植物油、甘油三酸酯中的一种或两种以上。该可注射复合载体不含水和有毒小分子有机溶剂，适合作为多种类型药物提供缓控释和长效作用的载体，适用范围广。所述组合物由可注射复合载体和药物组成；所述药物在组合物中的重量百分比为0.01％‑60.0％。该组合物可实现药物的可控缓释。该可注射复合载体和组合物制备工艺简单，产品易得，便于工业化大规模生产。
权利要求 :
1.一种组合物，其特征在于，由具有缓控释药物作用的可注射复合载体和药物组成；所述药物在组合物中的重量百分比为0.6%‑10%；
所述具有缓控释药物作用的可注射复合载体，由聚合物和辅助剂组成；所述聚合物包含PLA‑PEG‑PLA、PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLGA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLGA‑PEG、 PEG‑PLA中的一种或两种以上；
所述PLA‑PEG‑PLA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLA共聚物中，PEG嵌段的重量百分比为20%～
50%；PLA嵌段的重量百分比为50%～80%；
所述PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLGA‑PEG、PEG‑PLGA共聚物中，PEG嵌段的重量百分比为20%～50%；PLGA嵌段的重量百分比为50%～80%；
所述辅助剂为数均分子量在300的聚乙二醇、数均分子量在400的聚乙二醇、大豆油、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一种；
所述组合物中聚合物的重量百分比为48%‑67%，所述组合物中辅助剂的重量百分比为
30%‑50%；
所述药物为重组人生长激素、布比卡因、盐酸布比卡因、盐酸利多卡因中的一种。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述PLA‑PEG‑PLA、PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLGA‑PEG 、PEG‑PLGA、PEG‑PLA共聚物中，PEG嵌段的数均分子量在500～5000；
PLA嵌段的数均分子量在500～5000；
PLGA嵌段的数均分子量在500～5000；
所述PLA的数均分子量在500～5000；
所述PLGA的数均分子量在500～5000。
3.根据权利要求1‑2任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括：将聚合物和辅助剂混合均匀，得到可注射复合载体；将可注射复合载体与药物混合均匀，得到组合物；
或者，将聚合物、辅助剂和药物混合均匀，得到组合物。
说明书 :
具有缓控释药物作用的可注射复合载体与组合物及制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物缓控释制剂领域，具体涉及一种可为多种多肽蛋白类生物大分子药物和小分子药物提供长效缓释作用的可注射复合载体与组合物及制备方法。
背景技术
[0002] 临床实践中有大量的注射类药物必需长期或在较长治疗周期内重复给药才能维持治疗作用，例如用于治疗儿童及青少年发育迟缓症的生长激素和控制糖尿病人血糖的胰岛素，通常每日一次或多次注射，且需多年甚至终身用药，给患者带来巨大痛苦，用药依从性差，不良反应的发生概率亦大大增加。因此，药物缓控释注射制剂的研发已成为全球制药领域的热点方向之一。与普通注射剂相比，药物缓控释注射剂采用适当的制剂材料及处方设计，显著延长药物的释放时间，优化药物在体内的药动学特征，在满足治疗效果的同时显著减少注射给药次数，从而极大地提高用药依从性。
[0003] 然而，目前成功上市的药物缓控释注射剂品种仍然极少，其主要原因在于适用于药物缓控释注射剂的载体材料及制剂制备技术存在局限性。
[0004] 以最具代表性的微球类缓控释制剂为例，其使用分子量较高的聚(乳酸‑乙醇酸)聚合物(PLGA)聚合物作为基材，生产过程工艺复杂且需要大量小分子有机溶剂的参与，载药量也比较低，因此只能应用于少数理化性质稳定且用量小的多肽和激素类药物，而像生长激素这样的结构较为复杂的蛋白药物接触到有机溶剂后会迅速失活，极难制备成微球制剂。曾经在美国上市的重组人生长激素微球Nutropin 其制备方法和条件极其苛刻，导致其产量仅为500克/2周，上市几年后就因为产能问题无法解决而被迫放弃。除了制备工艺方面的问题之外，微球一般是由PLGA构成的致密球体结构，PLGA在这样的结构内降解产生的乳酸不能及时扩散导致局部酸性积聚，最终会引起炎症反应，产生注射位置疼痛、组织纤维化/硬结及脂肪萎缩等不良反应。
[0005] 水凝胶材料也常应用于缓控释注射制剂，其采用在水中溶胀凝胶化的聚合物作为基材，生物相容性优于传统微球制剂，但是不可避免地存在药物突释和药物持续释放时间短的问题，为了解决这些问题而进行的各种改进最终又大大增加了水凝胶制剂本身的复杂度。韩国LG公司上市的一款生长激素制剂，将生长激素包裹在透明质酸钠水凝胶微珠中，加入稳定剂后再进行冻干，其制剂结构设计和生产工艺极为复杂，成本高昂，最终仅能够实现约3‑4天的体内缓释。
[0006] 药物储库型局部缓释注射剂也受到广泛关注，这一制剂形式制备工艺相对简单，药物缓释效果明显，目前已有少量产品上市。现有的药物储库型局部缓释注射剂主要是将PLGA类聚酯或磷脂等材料与药物一起溶解于有机溶剂中制备的，这类注射剂在注射进人体组织后，有机溶剂组分迅速扩散，从而在局部留下药物与聚合物的混合物，实现药物的长效TM缓释。例如已上市的亮丙瑞林缓释注射剂(ELIGARD )是使用了PLGA和N‑甲基吡咯烷酮的组合，另一项已公开中国专利申请CN 201810592597.1中发明者使用了磷脂‑乙醇的组合物。
显而易见的是有机溶剂的使用会使得其应用领域大大受限，不仅无法装载大多数大分子蛋白类药物，还会产生与有机溶剂相关的毒副作用，无法长期反复使用或施用于对乙醇等有机溶剂毒性敏感的病患。
显而易见的是有机溶剂的使用会使得其应用领域大大受限，不仅无法装载大多数大分子蛋白类药物，还会产生与有机溶剂相关的毒副作用，无法长期反复使用或施用于对乙醇等有机溶剂毒性敏感的病患。
[0007] 综上所述，目前正在使用或已报道的药物缓控释注射剂的材料及其制备技术，远不能达到临床上对缓控释注射剂安全、长效、易得的要求。
发明内容
[0008] 本发明的可注射复合载体及其与药物的组合物通过聚合物和辅助剂的设计组合，较好地克服了现有技术的缺点，能满足更广泛的临床需求。
[0009] 本发明的目的在于提供一种生物相容性良好的适用于药物缓控释注射剂的可注射复合载体，从而实现为多种类型药物的缓控释和长效作用提供一种通用系统。该可注射复合载体避免有毒有机溶剂的使用，可以装载包括多种多肽蛋白类生物大分子和小分子药物，适用于水溶性或水难溶性药物，实现药物的可控缓释，从而减少注射给药次数，提高患者的用药顺应性。
[0010] 本发明提供了一种具有缓控释药物作用的可注射复合载体，由不含水和小分子有机溶剂的聚合物和辅助剂组成。可用作药物缓控释载体。
[0011] 所述聚合物包含聚乳酸‑聚乙二醇‑聚乳酸三嵌段共聚物(PLA‑PEG‑PLA)、聚(乳酸‑乙醇酸)‑聚乙二醇‑聚(乳酸‑乙醇酸)三嵌段共聚物(PLGA‑PEG‑PLGA)、聚乙二醇‑聚乳酸‑聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG‑PLA‑PEG)、聚乙二醇‑聚(乳酸‑乙醇酸)‑聚乙二醇三嵌段共聚物(PEG‑PLGA‑PEG)、聚乙二醇‑聚(乳酸‑乙醇酸)两嵌段共聚物(PEG‑PLGA)、聚乙二醇‑聚乳酸两嵌段聚合物(PEG‑PLA)、聚(乳酸‑乙醇酸)聚合物(PLGA)、聚乳酸(PLA)中的一种或两种以上。本发明聚合物生物相容性好，和辅助剂组成的复合载体与所负载的药物的配伍性良好。
[0012] 所述辅助剂包括低分子量聚乙二醇、植物油、甘油三酸酯中的一种或两种以上。辅助剂可以增加药物溶解度并调节系统粘度，具有安全性高、与聚合物兼容性好的特点。在载药可注射复合载体中，辅助剂可辅助调节组合物中药物的释放特性。
[0013] 该可注射复合载体不含水和有毒小分子有机溶剂，适合作为多种类型药物缓控释和长效作用的载体，适用范围广。
[0014] 为了达到更好的技术效果，进行以下优选：
[0015] 所述可注射复合载体中聚合物的重量百分比为20％‑90％，辅助剂的重量百分比为10％‑80％；缓控释药物作用更好。
[0016] 所述PLA‑PEG‑PLA、PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLGA‑PEG、PEG‑PLGA、PEG‑PLA共聚物中，
[0017] PEG嵌段的数均分子量在500～5000；
[0018] PLA嵌段的数均分子量在500～5000；
[0019] PLGA嵌段的数均分子量在500～5000；
[0020] 所述PLA的数均分子量在500～5000；
[0021] 所述PLGA的数均分子量在500～5000。所述分子量范围的聚合物分子量适中，聚合物呈液态并有合适的粘度，与所述辅助剂复合效果更好，易得到可注射的液体复合载体。用于负载药物时，与药物的配伍性更好。
[0022] 可选的，所述PLA‑PEG‑PLA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLA共聚物中，PEG嵌段的重量百分比为20％～50％；PLA嵌段的重量百分比为50％～80％。
[0023] 可选的，所述PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLGA‑PEG、PEG‑PLGA共聚物中，PEG嵌段的重量百分比为20％～50％；PLGA嵌段的重量百分比为50％～80％。
[0024] 可选的，所述低分子量聚乙二醇的数均分子量在300‑400，例如聚乙二醇300、聚乙二醇400。
[0025] 本发明通过聚合物中各嵌段分子量的调节或者各嵌段分子量与分子量比例的调节可进一步控制所负载的药物的释放速度在设计的释放速度范围内。
[0026] 可选的，所述甘油三酸酯中的烷基为C2‑C8的烷基；进一步优选为C2‑C8的直连烷基；例如甘油三酸酯可选用三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯等中的一种或两种以上。
[0027] 所述植物油选用注射用植物油，优选低粘度低熔点注射用植物油，包括大豆油、麻油、茶油、花生油、玉米油、橄榄油等中的一种或两种以上。
[0028] 所述可注射复合载体的制备方法，包括：将聚合物和辅助剂混合均匀，得到可注射复合载体。可选的，在加热条件下将聚合物和辅助剂混合均匀，得到可注射复合载体。制备工艺简单，产品易得，便于工业化大规模生产。
[0029] 本发明还提供了一种组合物，由所述的具有缓控释药物作用的可注射复合载体和药物组成；所述药物在组合物中的重量百分比为0.01％‑60.0％；可根据不同种类药物的治疗剂量调整。属于一种药物缓控释可注射剂，通过可注射复合载体实现药物的可控缓释。
[0030] 所述药物包括多肽蛋白类生物大分子药物、小分子药物等水溶性药物和水难溶性药物中的一种或多种。
[0031] 所述多肽蛋白类生物大分子药物包括胰岛素(insulin)、胰岛素类似物、干扰素(interferon)、卵清蛋白(OVA)、重组人生长激素(rhGH)、胰高血糖素样肽(GLP)、胰高血糖素样肽类似物、免疫球蛋白(IgG)、程序性死亡受体1(PD‑1)、细胞程式死亡‑配体(PD‑L1)等中的一种或多种。
[0032] 所述小分子药物包括小分子化学药物。所述小分子化学药物包括布比卡因、布比卡因可药用盐(例如盐酸布比卡因等)、利多卡因、利多卡因可药用盐(例如盐酸利多卡因等)、甲哌卡因、甲哌卡因可药用盐(例如盐酸甲哌卡因等)、普鲁卡因、普鲁卡因可药用盐(例如盐酸普鲁卡因等)等中的一种或多种。
[0033] 所述组合物适用于直接创面下涂布、皮下/皮内注射等施用方式。
[0034] 所述组合物的制备方法，包括：
[0035] 将聚合物和辅助剂混合均匀，得到可注射复合载体；将可注射复合载体与药物混合均匀，得到组合物；
[0036] 或者，将聚合物、辅助剂和药物混合均匀，得到组合物。制备工艺简单，产品易得，便于工业化大规模生产。
[0037] 对于热稳定性差的药物例如蛋白多肽类生物大分子药物，可预先在加热条件下将聚合物和辅助剂混合均匀，将混合物冷却后，再加入蛋白多肽类生物大分子药物，混合均匀，得到组合物。
[0038] 对于热稳定性好的小分子药物，可直接将聚合物、辅助剂和药物在加热条件下混合均匀，得到组合物。
[0039] 与现有技术和产品相比，本发明有以下优势：
[0040] (1)不使用小分子有机溶剂，无毒副作用，对大分子蛋白类药物友好；
[0041] (2)缓控释效果好，药物突释可控，装载生物大分子药物(如生长激素类蛋白)可以实现超过7天的体内缓释，大大优于现有相同药物的水凝胶制剂技术产品，装载低浓度小分子药物(如镇痛麻醉药物)就能实现2～3天的有效镇痛，表现优于一般技术产品；
[0042] (3)生产工艺简洁，易于产业化，相比微球类缓控释制剂有巨大的成本优势；
[0043] (4)适用范围广，既可以装载水溶性药物也可以装载水难溶性药物，满足从多肽蛋白类生物大分子药物到各种小分子药物的广泛需求。
[0044] (5)采用该可注射复合载体制备含药组合物，生产工艺简便、不含有毒溶剂，所得组合物适用于直接创面涂布、皮下/皮内注射等施用方式，可以实现多种类型药物的缓控释，延长药物疗效持续时间、减少药物的注射次数，具有显著的临床价值。
[0045] 下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细说明，本领域技术人员应当理解以下附图和实施例仅用于描述本发明，而不是对本发明范围的限定。
附图说明
[0046] 图1为本发明实施例2中对本发明实施例1所制备的七种含重组人生长激素的组合物进行的体外释放试验所绘制的累积释放曲线。
[0047] 图2为本发明实施例3中对本发明实施例1所制备的五种含重组人生长激素的组合物进行的大鼠体内释放试验所绘制的血药浓度‑时间曲线。
[0048] 图3为本发明实施例5中对本发明实施例4所制备的五种含卡因类麻醉药的组合物进行的体外释放试验所绘制的累积释放曲线。
[0049] 图4为本发明对比例3中选取对比例2所制备的三种不含聚合物的辅助剂‑药物组合物进行的体外释放试验所绘制的累积释放曲线。
具体实施方式
[0050] 下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，本领域技术人员应当理解，以下实施例仅用于描述本发明，而不是对本发明范围的限定。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动条件的情况下所获得的所有其它实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所用试剂和仪器未注明生产厂商者，均为市售常规产品，未特别注明条件者，按照常规条件或仪器制造商建议的条件进行。w％为重量百分比。
[0051] 实施例1含重组人生长激素的组合物制备
[0052] 以表1中所列的各种处方组成制备含聚合物以及辅助剂和重组人生长激素(以下简称生长激素)的组合物。首先在80℃±2℃下将聚合物与辅助剂混合均匀制备可注射复合载体，随后在降低后的温度条件下加入重组人生长激素，混合直至均质，得到组合物。所得组合物外观为半透明液体。
[0053] 表1
[0054]
[0055]
[0056] 实施例2含重组人生长激素的组合物的体外释放
[0057] 将实施例1所制备的七种含重组人生长激素的组合物，各取0.4克分别置于不同的装有10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)的管中，于37℃条件下振摇进行体外释放研究。于第3h、6h、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、9天、11天、14天取样，并完全置换新鲜PBS。通过BCA蛋白检测试剂盒分析测定各个时间段释放液中的蛋白含量，绘制累积释放曲线，结果显示在图1中。可见含重组人生长激素的组合物在体外释放条件下可以长时间稳定包裹并释放药物。
[0058] 实施例3含重组人生长激素的组合物的体内释放
[0059] 将实验用雌性SD大鼠随机分为七组，各组大鼠于右侧靠近大腿根的背部皮下分别注射0.4克实施例1所制备的七种含重组人生长激素的组合物。于第3h、6h、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、9天、11天、14天取血样，离心取上清。通过重组人生长激素检测试剂盒分析测定各个时间段大鼠血样中的生长激素含量，并以未注射组合物的大鼠空白血样做对照，绘制血药浓度曲线，结果显示在图2中。可见含重组人生长激素的组合物能在大于7天的区间内，长时间维持体内生长激素浓度在有效范围内，并且可以通过处方变化调节药物突释。
[0060] 实施例4含卡因类麻醉药的组合物制备
[0061] 以表2中所列的各种处方组成制备聚合物、辅助剂和卡因类麻醉药的组合物。在80℃±2℃下将聚合物、辅助剂和卡因类药物共同投入搅拌器中混合直至均质，得到组合物。所得组合物外观为透明或半透明粘稠液体。其中Mb‑2与Mb‑4为半透明粘稠液体，其余为透明粘稠液体。
[0062] 表2
[0063]
[0064] 实施例5含卡因类麻醉药的组合物的体外释放
[0065] 将实施例4所制备的七种含卡因类麻醉药的组合物，各取0.1克分别置于不同的装有10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)的管中，于37℃条件下振摇进行体外释放研究。于第3h、6h、1天、2天、3天、4天、5天、6天取样，并补充新鲜PBS。通过HPLC检测分析测定各个时间段释放液中药物含量，绘制累积释放曲线，结果显示在图3中。可见含卡因类麻醉药的组合物能够稳定包裹药物，通过调节聚合物和辅助剂的种类和配比，可以调控组合物的药物释放特征并实现长效缓释。
[0066] 实施例6含卡因类麻醉药的组合物的长效镇痛研究
[0067] 通过豚鼠皮内泡疹的方法比较实施例4所制备的两种含布比卡因组合物、一种含盐酸布比卡因组合物的局部麻醉作用，并与盐酸布比卡因水溶液做对比。取4只豚鼠，将每只豚鼠背部皮肤5cm×5cm的毛剃净。标记泡疹范围，每只豚鼠标记5个区域。每个标记区域皮下分别注射生理盐水(NS)、1.6％(质量百分比)盐酸布比卡因水溶液(Bu)，以及实施例4中制备的Mb‑1、Mb‑2和Mb‑3含药组合物0.1mL，形成皮下疱疹，15min后测试豚鼠对针刺的反应。对每个泡疹进行6次针刺，针刺间隔3～5s，测试时间点分别为:注射后20min和1h、2h、6h、24h、48h、72h共7个时间点。每只豚鼠每个测试时间点接受的针刺总数为42次，对豚鼠不能做出反应的针刺进行计数。分析4只豚鼠的每个测试时间点的平均无反应次数，数值越大麻醉作用越强。结果显示在表3中。可见本发明装载布比卡因的组合物相比布比卡因水溶液剂型具有显著的延时长效麻醉作用，载药量越高效果越明显。
[0068] 表3
[0069] 样品组 药物浓度，W％ 20min 1h 2h 6h 24h 48h 72hNS 0.0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
Bu 1.6 6.00 6.00 5.25 0.00 0.00 0.00 0.00
Mb‑1 2.4 0.00 6.00 5.25 5.25 4.00 1.75 0.25
Mb‑2 2.4 2.00 6.00 6.00 6.00 1.25 0.00 0.00
Mb‑3 9.1 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 5.75 5.25
Bu 1.6 6.00 6.00 5.25 0.00 0.00 0.00 0.00
Mb‑1 2.4 0.00 6.00 5.25 5.25 4.00 1.75 0.25
Mb‑2 2.4 2.00 6.00 6.00 6.00 1.25 0.00 0.00
Mb‑3 9.1 6.00 6.00 6.00 6.00 6.00 5.75 5.25
[0070] 对比例1不含辅助剂的聚合物‑药物组合物的制备
[0071] 以表4中所列的各种处方组成制备含聚合物和药物的组合物。其中Nh‑1的制备是在常温下将嵌段共聚物与重组人生长激素混合直至均质得到；Nb‑1的制备是在80℃±2℃下将嵌段共聚物与药物混合均匀而得到。所得组合物外观性状为粘度很大的半固体，不适合注射应用，因此不含辅助剂的聚合物‑药物组合物无法达到药物缓控释制剂的要求。
[0072] 表4
[0073]
[0074] 对比例2不含聚合物的辅助剂‑药物组合物的制备
[0075] 以表5中所列的各种处方组成制备含辅助剂和药物的组合物。其中Nh‑2和Nh‑3的制备是在常温下将辅助剂与重组人生长激素混合直至均质得到；Nb‑2和Nb‑3的制备是在80℃±2℃下将辅助剂与药物混合均匀而得到。其中Nh‑3组合物中重组人生长激素在单独的辅助剂中混匀后会迅速聚集沉淀，无法制成注射剂使用。
[0076] 表5
[0077] 组合物编号 辅助剂种类 辅助剂(w％) 药物种类 药物(w％)Nh‑2 PEG300 99.4 重组人生长激素 0.6
Nh‑3 三丁酸甘油酯 99.4 重组人生长激素 0.6
Nb‑2 PEG400 97.6 布比卡因 2.4
Nb‑3 三丁酸甘油酯 97.6 布比卡因 2.4
Nh‑3 三丁酸甘油酯 99.4 重组人生长激素 0.6
Nb‑2 PEG400 97.6 布比卡因 2.4
Nb‑3 三丁酸甘油酯 97.6 布比卡因 2.4
[0078] 对比例3不含聚合物的辅助剂‑药物组合物的体外释放研究
[0079] 选取对比例2所制备的三种组合物，各取0.4克分别置于不同的装有10mL磷酸缓冲盐溶液(PBS)的管中，于37℃条件下振摇进行体外释放研究。于第3h、6h、1天、2天、3天、4天、5天、6天取样，并完全置换新鲜PBS。通过BCA蛋白检测试剂盒分析测定各个时间段Nh‑2和Nh‑3释放液中的蛋白含量；通过HPLC检测分析测定各个时间段Nb‑2和Nb‑3释放液中药物含量，分别绘制累积释放曲线，结果显示在图4中。可见不含聚合物的辅助剂‑药物组合物的药物释放速度与实施例中对应的使用相同辅助剂的组合物完全不同，药物单独与PEG300或PEG400混合制备的组合物中药物会以极快的速率突释，而药物单独与甘油三酯混合制备的组合物则在释放液中分层，药物几乎无法释放，因此不含聚合物的辅助剂‑药物组合物无法达到药物缓控释制剂的要求。
[0080] 在本发明实施例中，聚合物在组合物的重量百分比可设计为40％‑70％，具体示出了48％‑67％的示例。聚合物选自PLA‑PEG‑PLA、PLGA‑PEG‑PLGA、PEG‑PLA‑PEG、PEG‑PLGA‑PEG、PEG‑PLGA、PEG‑PLA、PLGA、PLA中的一种。其中PEG嵌段的数均分子量可设计为500～2000，具体示出了500～1000的示例，且具体示出了重量百分比为25％～48％的示例；PLA或PLGA嵌段的数均分子量可设计为500～3000，具体示出了500～2100的示例，且具体示出了重量百分比为52％～75％的示例。
[0081] 辅助剂聚乙二醇300、聚乙二醇400、大豆油、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一种，辅助剂在组合物中的重量百分比可设计为20％‑50％，具体示出了30％‑50％的示例。
[0082] 组合物装载的药物选自重组人生长激素、布比卡因、盐酸布比卡因、盐酸利多卡因中的一种，含量可设计在0.5％至15％，具体示出了0.6％‑10％的示例。
[0083] 上述示例作为对本发明的一种具体描述，以便本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，并不用于限制本发明的范围。在本发明选用范围内的聚合物种类、分子量、嵌段比例、用量和辅助剂种类、用量等变化不会影响可注射复合载体的形成，本发明任意聚合物种类、分子量、嵌段比例、用量和辅助剂种类、用量等均可按照本发明所述的方法形成对应的可注射复合载体，这些可注射复合载体均具有缓控释药物的作用。在此不再赘述。