一种选择性合成1,2-顺式糖苷化合物的方法转让专利
申请号 : CN202011300104.6
文献号 : CN112375108B
文献日 : 2022-01-04
发明人 : 柴永海 , 郭田田 , 张生勇 , 张琦
申请人 : 陕西师范大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:将式Ⅰ所示的1,2‑位未保护的糖基供体、式Ⅱ所示的受体溶于有机溶剂中,并加入二乙酰丙酮镍和非亲核性有机碱,在惰性气体保护及0~100℃温度范围内发生糖基化反应,得到式Ⅲ或Ⅳ所示的1,2‑顺式糖苷化合物;
式中P代表保护基;n为1~3的整数;R1代表受体亲电单元;L为离去基团。
2.根据权利要求1所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述1,
2‑位未保护的糖基供体选自葡萄糖糖基供体、半乳糖糖基供体、甘露糖糖基供体中任意一种。
3.根据权利要求1所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述的受体选自葡萄糖糖基受体、半乳糖糖基受体、甘露糖糖基受体、鼠李糖糖基受体以及非糖基受体中任意一种。
4.根据权利要求1所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述的离去基团为卤原子、三氟甲磺酸酯基、亚磷酸二乙酯基中任意一种。
5.根据权利要求1所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述的糖基供体与受体、二乙酰丙酮镍、非亲核性有机碱的摩尔比为1:1.2~2.0:0.2~0.4:1.5~
2.5。
6.根据权利要求1或5所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述非亲核性有机碱为N,N‑二异丙基乙胺、1,2,2,6,6‑五甲基哌啶、2,6‑二叔丁基‑4‑甲基吡啶、2,4,6‑三甲基吡啶中任意一种。
7.根据权利要求1所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述的糖基化反应的温度为25~60 ℃。
8.根据权利要求1所述的选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法,其特征在于:所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲苯、1,2‑二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈中任意一种。
说明书 :
一种选择性合成1,2‑顺式糖苷化合物的方法
技术领域
背景技术
中,糖类化合物扮演着能源物质、结构物质和信息传递物质的角色。我们已经了解到碳水化
合物在糖尿病、细菌和病毒感染、免疫抑制、癌症、败血症和许多其他疾病的发展和生长中
起着至关重要的作用。显然,揭示碳水化合物对细胞生物学的贡献将极大地促进糖化学的
进展。
广泛用于糖尿病的治疗中。但是构建1,2‑顺式糖苷具有一定的难度,为解决构建1,2‑顺式
糖苷键的困难,专家做了许多相关研究。下面将从手性辅基法、苷元传递法、糖环构象控制、
添加剂法、异头碳氧烷基法对目前1,2‑顺式糖苷键的合成方法作简要的概述。
间体的特点,然后糖基受体通过类SN2的途径进攻中间体,高选择性的构建1,2‑顺式糖苷类
化合物,但是该方法糖模块步骤较长,原子经济性差。
环境下较为敏感,不足够稳定,使得该方法存在用于构建1,2‑顺式糖苷的收率较低的缺点。
式糖苷键。该方法适用于一级醇受体,二级醇受体由于位阻效应使氢键介导的作用下降,导
致糖苷键的立体选择性下降。
间体。然后,醇受体转移到糖供体生成1,2‑顺式糖苷。
法利用4,6‑位苄叉基保护甘露糖亚砜或硫苷的糖基供体经过Tf2O的预活化后生成α‑三氟
甲磺酸酯中间体,与受体偶联经SN2反应后高立体选择性地得到β‑甘露糖苷。
苷,立体选择性降低。
进攻亲核性更强的C‑1位氧原子,高区域、高立体选择性生成β‑甘露糖。该方法虽然使用了
化学计量的有毒锡试剂且产率中等,没有得到广范的应用,但是为合成1,2‑顺式糖苷键提
供新思路并且有高立体选择性。
含有1,2‑顺式糖苷天然产物及寡糖分子的合成中。但是,目前已报道的方法还存在一定的
局限性,如:步骤繁琐,收率和选择性低,底物适用性窄,糖模块合成困难以及使用化学计量
的活化剂和有毒试剂等问题。因此,发展一种温和、高效的1,2‑顺式糖苷键合成策略是十分
有必要的。
发明内容
寡糖的合成具有巨大的应用前景。
碱,在惰性气体保护及0~100℃温度范围内发生糖基化反应,得到式Ⅲ或Ⅳ所示的1,2‑顺
式糖苷化合物;
(III)催化剂是以Fe为中心金属,两者均以二乙酰丙酮、六氟乙酰丙酮、4,4'‑联吡啶、4,4'‑
二叔丁基‑2,2'‑二吡啶、6,6'‑二甲基‑2,2'‑联吡啶中任意一种为配体,具体如二乙酰丙酮
镍、六氟乙酰丙酮镍、三乙酰丙酮铁等;所述的非亲核性有机碱为N,N‑二异丙基乙胺、1,2,
2,6,6‑五甲基哌啶、2,6‑二叔丁基‑4‑甲基吡啶、2,4,6‑三甲基吡啶中任意一种。
的受体优先进攻亲核性更强的C‑1位氧原子,高区域、高立体选择性构建1,2‑顺式糖苷化合
物。与现代技术相比,本发明合成方法的主要优点在于:
具体实施方式
加入0.9mL 1,2‑二氯乙烷,室温条件下搅拌10min后,加入31.3μL(0.1820mmol)N,N‑二异丙
基乙胺,继续搅拌10min后加入29.8mg(0.1366mmol)糖基受体2a,室温反应24h。TLC检测反
应完成,将反应过滤,减压浓缩至干,以乙酸乙酯/石油醚=1:5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱
分离,得到白色固体化合物cis‑3aa 40.6mg,其收率为87%,反应方程式为:
10.8Hz,1H),4.79(d,J=3.2Hz,1H),4.75(dd,J=11.0,6.2Hz,2H),4.54(d,J=12.4Hz,
1H),4.42(d,J=11.7Hz,2H),3.71‑3.62(m,5H),3.61(d,J=13.2Hz,1H),3.54(t,J=
13
8.8Hz,1H),3.43‑3.35(m,1H),2.09‑2.01(m,2H),1.95(br s,1H),1.64(m,2H);C NMR
(100MHz,CDCl3)δ138.7,138.2,138.0,137.9,128.3,127.9,127.8,127.8,127.64,127.62,
127.6,115.0,98.4,83.5,77.4,75.2,75.0,73.5,73.1,70.6,68.6,67.6,30.3,28.6;SI‑
+
HRMS计算值C32H38NaO6([M+Na])541.2561,实测值541.2563。
加入0.9mL 1,2‑二氯乙烷,室温条件下搅拌10min后,加入31.3μL(0.1820mmol)N,N‑二异丙
基乙胺,继续搅拌10min后加入38.1mg(0.1366mmol)糖基受体2b,室温反应24h。TLC检测反
应完成,将反应过滤,减压浓缩至干,以乙酸乙酯/石油醚=1:4(v/v)为淋洗剂进行柱色谱
分离,得到化合物cis‑3ab 47.7mg,其收率为90%,反应方程式为:
2H),4.63(d,J=12.0Hz,1H),4.50(dd,J=12.0,4.0Hz,2H),3.77‑3.59(m,7H),3.50‑3.44
13
(m,1H),2.63(t,J=6.4Hz,2H),2.04(d,J=8.0Hz,1H),1.73‑1.66(m,4H);C NMR(100MHz,
CDCl3)δ142.1,138.7,138.2,138.0,128.4(3C),128.3,127.9(3C),127.7(2C),127.6,
125.8,98.4,83.5,77.4,75.32,74.80,73.5,73.1,70.6,68.5,68.1,35.6,29.0,27.9;SI‑
+
HRMS计算值C37H42NaO6([M+Na])605.2879,实测值605.2880。
加入0.9mL 1,2‑二氯乙烷,室温条件下搅拌10min后,加入31.3μL(0.1820mmol)N,N‑二异丙
基乙胺,继续搅拌10min后加入81.5mg(0.1366mmol)糖基受体2c,室温反应36h。TLC检测反
应完成,将反应过滤,减压浓缩至干,以乙酸乙酯/石油醚=1:1.5(v/v)为淋洗剂进行柱色
谱分离,得到化合物cis‑3ac 74.9mg,其收率为92%,反应方程式为:
12.4Hz,1H),4.60(d,J=3.2Hz,1H),4.57(dd,J=11.2,3.2Hz,2H),4.47(d,J=11.2Hz,
1H),4.42(d,J=12.0Hz,1H),3.99(t,J=9.2Hz,1H),3.92(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),3.79‑
13
3.60(m,7H),3.55‑3.45(m,3H),3.36(s,3H),2.20(br s,1H);C NMR(100MHz,CDCl3)δ
138.7,138.6,138.3,138.1(2C),137.9,128.4(2C),128.3(3C),128.0(2C),127.9,127.8
(2C),127.7,127.6(3C),99.2,97.9,83.1,82.0,80.1,77.7,75.8,75.1,74.9,74.9,73.4,
+
73.3,73.2,70.8,69.6,68.4,67.0,55.3;SI‑HRMS计算值C55H60NaO11([M+Na])919.4033,实
测值919.4031。
加入0.9mL 1,2‑二氯乙烷,室温条件下搅拌10min后,加入31.3μL(0.1820mmol)N,N‑二异丙
基乙胺,继续搅拌10min后加入64.1mg(0.1366mmol)糖基受体2d,室温反应48h。TLC检测反
应完成,将反应过滤,减压浓缩至干,以乙酸乙酯/石油醚=1:2.5(v/v)为淋洗剂进行柱色
谱分离,得到化合物cis‑3ad 62.3mg,其收率为73%,反应方程式为:
7.15(m,2H),6.13(t,J=10.2Hz,1H),5.63(t,J=10.2Hz,1H),5.25(dd,J=10.2,3.6Hz,
1H),5.21(d,J=3.6Hz,1H),5.01(s,1H),4.94(d,J=11.4Hz,1H),4.81(dd,J=11.4,
5.4Hz,2H),4.54(d,J=12.0Hz,1H),4.48(d,J=10.8Hz,1H),4.41(d,J=12.0Hz,1H),
4.27‑4.24(m,1H),3.89(dd,J=12.0,5.4Hz,1H),3.78‑3.72(m,4H),3.65‑3.59(m,2H),
13
3.52(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),3.43(s,3H),2.47(s,1H);C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8
(2C),165.3,138.8,138.4,138.0,133.4,133.3,133.0,129.9(2C),129.7,129.2,129.1,
128.9,128.4(2C),128.3(3C),128.2,128.0,127.8(2C),127.6(2C),127.5,98.6,97.0,
83.1,75.2,74.8,73.4,73.2,72.2,70.7,70.6,69.4,68.6,68.4,65.6,55.7;SI‑HRMS计算
+
值C55H54NaO14([M+Na])961.3411,实测值961.3414。
加入0.9mL 1,2‑二氯乙烷,室温条件下搅拌10min后,加入31.3μL(0.1820mmol)N,N‑二异丙
基乙胺,继续搅拌10min后加入87.2mg(0.1366mmol)糖基受体2e,室温反应48h。TLC检测反
应完成,将反应过滤,减压浓缩至干,以乙酸乙酯/石油醚=1:2.5(v/v)为淋洗剂进行柱色
谱分离,得到化合物cis‑3ae 68.9mg,其收率为80%,反应方程式为:
=10.0Hz,1H),5.87(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),5.67(s,1H),5.18(d,J=2.0Hz,1H),4.96(d,
J=12.0Hz,1H),4.94(s,1H),4.82(d,J=10.8Hz,1H),4.76(d,J=11.2Hz,1H),4.55(d,J=
12.0Hz,1H),4.48(d,J=10.8Hz,1H),4.42(d,J=12.0Hz,1H),4.27‑4.22(m,1H),3.89(s,
2H),3.79(d,J=10.0Hz,1H),3.74(d,J=5.2Hz,2H),3.68(dd,J=11.6,3.6Hz,1H),3.63‑
13
3.56(m,2H),3.49(s,3H),2.85(d,J=8.0Hz,1H);C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.6,165.5,
165.4,138.9,138.4,138.0,133.5(2C),133.1,130.0,129.8,129.7,129.2,129.1,129.0,
128.7,128.5,128.3,128.2,128.0(2C),127.6,127.5(2C),98.7,98.6,83.5,77.1,75.2,
74.9,73.5,73.4,70.7,70.5,70.0,68.5,66.9,65.1,55.6;SI‑HRMS计算值C55H54NaO14a([M+
+
Na])961.3411,实测值961.3414。
加入0.9mL 1,2‑二氯乙烷,室温条件下搅拌10min后,加入31.3μL(0.1820mmol)N,N‑二异丙
基乙胺,继续搅拌10min后加入29.8mg(0.1366mmol)糖基受体2a,室温反应48h。TLC检测反
应完成,将反应过滤,减压浓缩至干,以乙酸乙酯/石油醚=1:5(v/v)为淋洗剂进行柱色谱
分离,得到白色固体化合物cis‑3ba 40.6mg,其收率为71%,反应方程式为:
1H),4.77(d,J=12.0Hz,1H),4.67(d,J=12.0Hz,1H),4.62(d,J=12.4Hz,1H),4.56(d,J=
8.4Hz,1H),4.53(d,J=6.8Hz,1H),4.40(d,J=0.8Hz,1H),4.10(d,J=2.8Hz,1H),3.98‑
3.92(m,1H),3.86(t,J=9.6Hz,1H),3.77(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),3.70(dd,J=10.8,
5.2Hz,1H),3.58‑3.49(m,2H),3.58‑3.49(m,1H),2.42(s,1H),2.15‑2.10(m,2H),1.79‑
13
1.68(m,2H);C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.3,138.2,138.0,137.9,128.5,128.4,128.3,
128.1,127.9,127.8,127.8,127.7,127.5,114.9,99.8,81.6,75.3,75.2,74.3,73.5,71.4,
+
69.3,69.1,68.4,30.1,28.7;SI‑HRMS计算值C32H38NaO6([M+Na] )541.2561,实测值
541.2563。