一种酒石酸泰万菌素精制方法及其所制得的产品转让专利
申请号 : CN202011341318.8
文献号 : CN112409429B
文献日 : 2023-04-07
发明人 : 张刚 , 刘姣 , 蔡健 , 范林 , 庞谦
申请人 : 中牧实业股份有限公司黄冈动物药品厂
摘要 :
本发明公开了一种酒石酸泰万菌素精制方法及其所制得的产品，所述酒石酸泰万菌素精制方法包括如下步骤：步骤1：取酒石酸泰万菌素原料与水混合并搅拌至溶解，得到酒石酸泰万菌素原液；步骤2：向步骤1所得的酒石酸泰万菌素原液中加入活性炭进行吸附除杂，除杂完成后清除活性炭；步骤3：将经步骤2处理后的酒石酸泰万菌素原液进行干燥处理得到精制后的酒石酸泰万菌素。该方法该方法操作简单，成本低廉，同时不会产生任何有机溶剂残留。
权利要求 :
1.一种酒石酸泰万菌素精制方法，其特征在于，包括如下步骤：取含量80.8％、
10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入900g常温水，搅拌同时降温至15‑
17℃，在酒石酸泰万菌素完全溶解后，加入6g活性炭保持温度15‑17℃并搅拌1小时，然后过滤除掉活性炭，将滤液经喷雾干燥塔进行喷雾干燥即可。
说明书 :
一种酒石酸泰万菌素精制方法及其所制得的产品
技术领域
[0001] 本发明属于兽药领域，尤其涉及一种酒石酸泰万菌素精制方法及其所制得的产品。
背景技术
[0002] 酒石酸泰万菌素又称超级泰乐菌素，是畜禽专用抗生素。酒石酸泰万菌素是泰乐菌素经耐热链霉菌生物转化，在3位乙酰化和4”位异戊酰化得到的新型大环内酯类抗生素，常用其酒石酸盐形式。是泰乐菌素系列抗生素第三代衍生物，在抗菌谱、抗菌活性、耐药性、稳定性、口服吸收性和血药浓度等方面与泰乐菌素、替米考星相比具有明显的优势。
[0003] 酒石酸泰万菌素由英国伊科动物保健品有限公司开发，目前国内以批准其预混剂和可溶性粉剂型，用于治疗猪、鸡支原体感染和猪血痢短螺旋体以及其他敏感菌的感染。
[0004] 需要指出的是，试验证明，酒石酸泰万菌素本身在水中易溶，但由于生产工艺和成本限制，工业化生产的酒石酸泰万菌素无法完全除去其中的不溶性杂质，这些杂质造成工业化酒石酸泰万菌素溶于水后，溶液澄清度较差，无法达到澄清透明。这种酒石酸泰万菌素原料也符合国家兽药质量标准，作为泰万菌素预混剂和可溶性粉的原料药。但是，目前动物养殖行业较多使用加药器饮水给药，较低的澄清度造成药液外观浑浊，无法判断药物是否完全溶解，甚至有堵塞饮水管线的风险。因此开发实用、低成本的纯化方法，生产高澄清度的酒石酸泰万菌素是非常有必要的。
[0005] CN104610403A公开了一种酒石酸泰万菌素的提纯方法，该方法以硅胶柱层析方法，制备纯度达到97％以上，产品澄清度达到要求。但是由于柱层析成本高、效率低，不适合工业化生产应用，更适于实验室制备少量样品。
[0006] CN107936074公开了一种泰万菌素纯化方法，该方法使用乙酸乙酯、异丙醇、石油醚等有机溶剂对泰万菌素粗品进行两次重结晶，得到产品纯度95％以上。CN108458979A公开了一种泰万菌素纯化方法，采用有机溶剂萃取后重结晶的纯化方法，产品纯度97％以上。这两种方法可以较大规模制得纯度、澄清度非常高的产品，但是重结晶工艺的生产工序较多，产品成本也较高，更适合生产注射液等对纯度要求很高的原料，而且大量使用有机溶剂储存、使用、处理也存在安全、环保方面的隐患。
[0007] CN107213470A公开了一种酒石酸泰万菌素可溶性粉及其制备方法，该方法将羟丙基‑β‑环糊精溶于水，在小于或等于15℃下与酒石酸泰万菌素、酒石酸包和，然后喷干，得到酒石酸泰万菌素可溶性粉。这种方法利用羟丙基‑β‑环糊精的包和作用制备高澄清度可溶性粉，但是原理是利用了包和作用，只能直接制备出高澄清度、高含量的包合物制剂，不是对原料药进行精制。
发明内容
[0008] 为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于提供一种酒石酸泰万菌素原料提高其澄清度的精制方法，该方法操作简单，成本低廉，同时不会产生任何有机溶剂残留。
[0009] 为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种酒石酸泰万菌素精制方法，包括如下步骤：
[0010] 步骤1：取酒石酸泰万菌素原料与水混合并搅拌至溶解，得到酒石酸泰万菌素原液；
[0011] 步骤2：向步骤1所得的酒石酸泰万菌素原液中加入活性炭进行吸附除杂，除杂完成后清除活性炭；
[0012] 步骤3：将经步骤2处理后的酒石酸泰万菌素原液进行干燥处理得到精制后的酒石酸泰万菌素。
[0013] 上述技术方案中所述步骤1中酒石酸泰万菌素原料与水的质量比为1:1‑100。
[0014] 上述技术方案中所述酒石酸泰万菌素原料与活性炭的质量比为100:0.3‑6。
[0015] 上述技术方案中所述步骤2的处理过程在5‑25℃的条件下进行。
[0016] 上述技术方案中所述步骤2中活性炭吸附时间为0.1‑5h。
[0017] 上述技术方案中所述步骤3的干燥温度为25‑90℃。
[0018] 上述技术方案中所述步骤3中干燥过程具体为：向步骤2处理后的酒石酸泰万菌素原料中加入可溶性辅料或喷到可溶性辅料中，搅拌均匀后进行干燥。
[0019] 上述技术方案中所述可溶性辅料为葡萄糖、蔗糖、环糊精、可溶性淀粉和乳糖中的一种或多种混合组成。
[0020] 本发明的目的之二在于提供一种由上述方法所制备的产品。
[0021] 本发明的目的之三在于提供一种由上述产品制备的粉剂、水剂、片剂或丸剂。
[0022] 本发明技术方案与现有技术相比，其优点在于：通过活性炭吸附酒石酸泰万菌素原料中的不溶性杂质，如此提高其酒石酸泰万菌素在水中的澄清度，而活性炭吸附虽然在化工、制药行业经常被用于原料药精制，但是常规吸附操作都是在加热甚至溶剂回流的较高温度条件下进行，而发明人在研究中发现，加热条件下，改变活性炭用量、吸附时间进行吸附，均无法达到对酒石酸蒙泰菌素的精制效果，反而造成酒石酸泰万菌素降解，只有吸附温度控制在5‑25℃之间，才能达到良好的吸附效果；该精制方法得到的酒石酸泰万菌素产品可以很方便地生产符合国家兽药质量标准的酒石酸泰万菌素及其制剂等产品，其中酒石酸泰万菌素达到浓度50000ppm澄清度合格，远高于质量标准对澄清度的要求；另外该精制方法不使用硅胶柱层析纯化方法，操作简便、成本低；不使用有机溶剂重结晶方法，对生产条件要求低，更容易投入生产，有利于降低动物用药成本；工艺采用水为溶剂，生产过程更加绿色环保，产品无有机溶剂残留，对动物更加安全；利用吸附剂的吸附作用处理原料药，既可以制备原料药也可以制备可溶性粉或预混剂，工艺实用性强；有效减少杂质，提高纯度、澄清度，特别是解决了产品高浓度饮水给药问题。
附图说明
[0023] 图1为本发明实施例1对应所述的酒石酸泰万菌素精制前的高效液相图谱；
[0024] 图2为本发明实施例1对应所述的酒石酸泰万菌素精制后的高效液相图谱。
具体实施方式
[0025] 以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
[0026] 实施例1
[0027] 称取含量80.8％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入900g常温水，搅拌同时降温至15‑17℃，在酒石酸泰万菌素完全溶解后，加入6g活性炭保持温度15‑17℃并搅拌1小时，然后过滤除掉活性炭，将滤液经喷雾干燥塔进行喷雾干燥，喷料完成后即结束，经检测，产品含量提高到88.1％，40000ppm浓度澄清度合格。
[0028] 如图1和图2所示，进一步用高效液相法对精制前后的酒石酸泰万菌素进行检测，发现精制后杂质峰由18个减少为11个，其中只有4个杂质峰面积百分比提高，其余杂质峰面积百分比降低，A组分峰面积由85.3559％提高到85.4813％(表1中序号15对应的峰为A组分峰，而余下序号对应的峰均为杂质)，精制前与精制后各峰对应的变化情况如下表1所示：
[0029] 表1精制前与精制后高效液相图谱中各峰对应的变化情况
[0030]序号 精制前 精制后 变化
1 0.0120 0 ‑
2 0.2654 0.2401 ‑
3 2.0846 2.1530 +
4 0.0587 0 ‑
5 0.1282 0 ‑
6 0.4563 1.0364 +
7 0.0327 0 ‑
8 0.1871 0.1987 +
9 0.2729 0.2604 ‑
10 0.5008 0.4714 ‑
11 2.0527 2.0323 ‑
12 0.4545 0.4475 ‑
13 3.3573 3.3828 +
14 3.0515 2.9456 ‑
15 85.3559 85.4813 +
16 0.1636 0 ‑
17 0.0343 0 ‑
18 1.4114 1.3504 ‑
19 0.1203 0 ‑
1 0.0120 0 ‑
2 0.2654 0.2401 ‑
3 2.0846 2.1530 +
4 0.0587 0 ‑
5 0.1282 0 ‑
6 0.4563 1.0364 +
7 0.0327 0 ‑
8 0.1871 0.1987 +
9 0.2729 0.2604 ‑
10 0.5008 0.4714 ‑
11 2.0527 2.0323 ‑
12 0.4545 0.4475 ‑
13 3.3573 3.3828 +
14 3.0515 2.9456 ‑
15 85.3559 85.4813 +
16 0.1636 0 ‑
17 0.0343 0 ‑
18 1.4114 1.3504 ‑
19 0.1203 0 ‑
[0031] 实施例2
[0032] 称取含量85.2％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入400g常温水，搅拌同时降温至5‑10℃，在酒石酸泰万菌素完全溶解后，加入6g活性炭保持温度5‑10℃并搅拌0.5小时，然后过滤除掉活性炭，将滤液经喷雾干燥塔进行喷雾干燥，喷料完成后即结束，经检测，产品含量86.5％，40000ppm浓度澄清度合格。
[0033] 实施例3
[0034] 称取纯度83.0％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入100g常温水，搅拌至完全溶解，加入1g活性炭并降温至17‑19℃，继续搅拌5小时，然后过滤除掉活性炭，将滤液喷入流化制粒塔中的325g葡萄糖和蔗糖混合物上，控制进风温度低于90℃、喷料时间小于5小时，喷料完成后即结束，得到420g酒石酸泰万菌素可溶性粉。经检测，酒石酸泰万菌素含量为20.1％，45000ppm浓度澄清度合格。
[0035] 实施例4
[0036] 称取含量84.5％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入400g常温水，搅拌至完全溶解，加入3g活性炭并降温至16‑25℃，继续搅拌1小时，然后过滤除掉活性炭，加入环糊精(165g)和葡萄糖(165g)混合物并搅拌溶解，将溶液喷入喷雾干燥塔中，控制进风温度低于90℃、喷料时间小于5小时，喷料完成后即结束，得到426g酒石酸泰万菌素可溶性粉，经检测，酒石酸泰万菌素含量为20.3％，50000ppm浓度澄清度合格。
[0037] 实施例5
[0038] 称取含量84.7％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素4.5kg，加入18kg常温水，搅拌至完全溶解，然后加入180g活性炭并降温至15‑20℃，继续搅拌1.5小时，过滤除掉活性炭，将滤液喷入沸腾干燥塔中的乳糖(5.3kg)、可溶性淀粉(1.3kg)和环糊精(4kg)上，控制进风温度低于90℃、喷料时间小于5小时，喷料完成后即结束，得到15.02kg酒石酸泰万菌素可溶性粉，经检测，酒石酸泰万菌素含量为25.2％，50000ppm浓度澄清度合格。
[0039] 实施例6
[0040] 将发酵、提取处理的浓度约15‑30％的酒石酸泰万菌素水溶液100L，降温至10‑18℃，加入酒石酸泰万菌素重量比3％的活性炭，搅拌1小时，过滤除掉活性炭，溶液进入喷塔进行干燥，喷料完成后即结束，得到酒石酸泰万菌素原料药粉末，经检测，产品含量88.2％，50000ppm澄清度合格。
[0041] 对照例1
[0042] 称取纯度85.5％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入800g常温水，搅拌同时降温至10℃。酒石酸泰万菌素完全溶解后，加入6g活性炭并继续搅拌0.2小时，保持温度低于5℃，过滤除掉活性炭，所得滤液经喷雾干燥塔进行喷雾干燥，喷料完成后经检测，产品纯度86.5％，但是10000ppm浓度澄清度仍不合格，表明温度低于5℃，使得酒石酸泰万菌素的澄清度反而没有达到预期目标；同时会增加降温动力能耗，并且在此温度下溶液粘稠导致过滤困难。
[0043] 对照例2
[0044] 称取纯度84.1％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入600g常温水，搅拌至完全溶解，此时溶液温度为27.1℃，加入6g活性炭，加热到50℃，并继续搅拌0.5小时，趁热过滤除掉活性炭，溶液经喷雾干燥塔进行喷雾干燥，喷料完成后经检测，产品纯度下降为81.3％，并且10000ppm浓度澄清度仍不合格，表明温度高于25℃，以常规加热吸附的方法，使得酒石酸泰万菌素的澄清度不能达到预期目标，而且原料药降解使纯度下降。
[0045] 对照例3
[0046] 称取纯度83.5％、10000ppm浓度澄清度不合格的酒石酸泰万菌素100g，加入400g常温水，搅拌至完全溶解，加入3g活性炭并降温至17‑20℃，继续搅拌2小时，然后过滤除掉活性炭，加入325g葡萄糖、蔗糖混合物，搅拌至溶解，将溶液喷入干燥塔中，进风温度100℃、喷料时间5小时，喷料完成后即结束，得到415g酒石酸泰万菌素药物粉末。经检测，酒石酸泰万菌素含量为18.1％，15000ppm浓度澄清度不合格。表明喷料进风温度过高，会造成酒石酸泰万菌素降解、溶解度不能达到预期目标。
[0047] 虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。