一种治疗痛经的中药及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种治疗痛经的中药，它由缬草、吴茱萸、当归三味药材制成，本发明还公开了该中药的制备方法以及在治疗痛经尤其是由寒凝血瘀所导致的原发性痛经方面的用途。该中药具有温经散寒、活血化瘀、理气止痛的功能，在治疗痛经方面疗效显著，本发明还具有处方精炼，副作用少，起效快、药物活性成分含量高、稳定性、依从性好等优点。

权利要求

1.一种中药在制备治疗痛经药物中的用途，所述中药由以下重量份的原料制备而成：缬草5～30份，吴茱萸3～25份，当归4～25份，所述痛经是由寒凝血瘀所导致的原发性痛经，所述的中药具有调节子宫内膜前列腺素、降低全血和血浆黏度、增加子宫匀浆NO水平的药理作用，发挥缓解痛经疼痛，降低子宫收缩强度的治疗作用。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，各原料的重量份数为：缬草9～25份，吴茱萸5～20份，当归6～20份。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，各原料的重量份数为：缬草12～20份，吴茱萸

9～15份，当归10～15份。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该中药的制备方法包括如下步骤：

1)按重量份称取缬草、吴茱萸、当归，采用直通蒸汽法提取它们所含的挥发油；

2)向上述提取挥发油后的药材中加入50～80％乙醇，回流提取2～5次，每次1～2小时，过滤，合并提取液并浓缩成流浸膏；

3)将上述流浸膏进行干燥，粉碎，过80～100目筛，得浸膏粉；

4)向上述挥发油和浸膏粉中加入辅料，制成适合临床使用的剂型。

5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：步骤4)中，先向挥发油中加入融熔后的固体分散剂，再加入表面活性剂，搅拌均匀后迅速冷却，低温粉碎后制成挥发油分散剂，最后再加入浸膏粉制成适合临床使用的剂型。

6.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述固体分散剂为PEG6000。

7.如权利要求5所述的用途，其特征在于：所述表面活性剂为吐温‑80。

8.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述剂型为散剂。

说明书

一种治疗痛经的中药及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗痛经的中药，本发明还涉及该中药的制备方法及其用途。

背景技术

[0002] 痛经是指女性经期前后或行经期间出现的下腹部痉挛性疼痛，或痛引腰骶，严重时伴有恶心、呕吐、冷汗淋漓、手足厥冷等症状,是随月经周期而发作的常见妇科疾病。临床上将痛经分为两类：一类是原发性痛经(primarydysmenorrhea)，它是指生殖器官无明显器质性 病 变的 痛经 ，也可以 称 之 为功 能性 痛 经 ；另一 类 是继 发性 痛 经(secondarydysmenorrhea)，它是由生殖器官的器质性疾病如子宫内膜异位症等引起的。原发性痛经主要发生群体为青春期少女和未婚或未孕的年轻女性，是常见的妇科疾患之一，严重影响患者的生活质量。原发性痛经的病因目前尚不明确，现代医学普遍认为其与体内前列腺素、血管加压素、雌激素、催产素、钙离子等因子水平的改变有关。西医临床治疗药物主要以非甾体抗炎药为主，抑制排卵药物、钙离子拮抗药和β‑受体激动药也可用来缓解症状。

[0003] 中医药学认为原发性痛经的病机主要为“不通”，不论是气滞血瘀、寒凝血瘀、还是气血亏虚、肝肾不足，均可导致气血运行不畅，瘀阻冲任，导致“不通则痛”的后果，其中“血瘀”是本病病机关键所在。辨证论治是中医药治疗疾病的特色，针对痛经主要的6种分型，气滞血瘀证，阳虚内寒证，寒湿凝滞证，湿热瘀阻证，气血虚弱证，肝肾亏损证使用不同的法则进行治疗。常用的中成药主要有复方益母草胶囊、桂枝茯苓胶囊、姜黄温经散、当归芍药散、妇科调经片等，多以活血、养血、理气化瘀为主。

[0004] 缬草来源于败酱科植物缬草(Valeriana officinalis L.)的干燥根茎，具有镇静安神、解痉止痛、理气化瘀之功效。临床上常用于治疗心神不安、心悸失眠、月经不调、跌打损伤等症的治疗，文献也报导其挥发油和缬草三酯等成分可以松弛子宫平滑肌痉挛，对缓解痛经有一定防效。申请人长期从事缬草及其药物的研发，为使该药物得到更有效的开发，使其更好地应用于临床疾病的治疗，我们以中医理论为基础，同时结合现代药理学研究方法，通过大量试验进行处方筛选，最终得到一种处方精炼、疗效确切的中药配方。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种可治疗痛经的中药，该中药以缬草为主要成分，配伍吴茱萸和当归，从而发挥温经散寒、活血化瘀、理气止痛的功效，在痛经尤其是寒凝血瘀所导致的原发性痛经治疗方面具有显著疗效。本发明还提供该中药的制备方法。

[0006] 为实现上述目的，本发明提供一种治疗痛经的中药，它是由以下重量份的原料制备而成：缬草5～30份，吴茱萸3～25份，当归4～25份。

[0007] 优选地，各原料的重量份数为：缬草9～25份，吴茱萸5～20份，当归6～20份。

[0008] 进一步优选地，各原料的重量份数为：缬草12～20份，吴茱萸9～15份，当归10～15份。

[0009] 根据本发明的一个实施例，其中一种效果最佳的配方为：缬草16份，吴茱萸12份，当归10份。申请人在中医理论的基础上，结合临床实践并参考大量文献，同时结合药效试验进行筛选，首先得到配方中的三味中药，接着按照中医君臣佐使的组方原则，并进一步采用药效动物试验对各味中药的用量进行探究，最终获得该最佳配方。

[0010] 上述中药原料可以采用常规的制备工艺制成适合于临床使用的任何一种剂型，例如：可以将所述原料药粉碎成细粉，灭菌后制成散剂直接冲服，也可以按照最传统的方式，将所述原料药用水熬成汤剂服用，还可以在提取的基础上通过加入适当的辅料制成片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、膏剂、合剂、糖浆剂、外用贴剂、滴丸、散剂等。

[0011] 为了提高疗效、降低副作用、提高中药的稳定性、依从性，申请人根据中药的化学成分以及相互之间的作用机制，提供了一种较佳的制备方法，其步骤如下：

[0012] 1)按重量份称取缬草、吴茱萸、当归，采用直通蒸汽法提取它们所含的挥发油；

[0013] 2)向上述提取挥发油后的药材中加入50～80％乙醇，回流提取2～5次，每次1～2小时，过滤，合并提取液并浓缩成流浸膏；

[0014] 3)将上述流浸膏进行干燥，粉碎，过80～100目筛，得浸膏粉；

[0015] 4)向上述挥发油和浸膏粉中加入辅料，制成适合临床使用的剂型。

[0016] 优选地，步骤4)中，采用熔融法先将固体分散载体加热熔融，再加入挥发油和表面活性剂，搅拌均匀后迅速冷却，低温粉碎后制成挥发油分散剂，最后再加入浸膏粉制成适合临床使用的剂型，该方法有利于提高挥发油的稳定性、分散性、溶解性和生物利用度。

[0017] 优选地，所述固体分散剂为PEG6000。

[0018] 优选地，所述表面活性剂为吐温‑80。

[0019] 优选地，所述剂型为散剂。

[0020] 本发明中所涉及的乙醇浓度指的是体积浓度，如80％乙醇指的是每100ml乙醇水溶液中的含有乙醇80ml。

[0021] 药效动物试验结果表明：(1)本发明中药能减少大鼠痛经模型的扭体反应次数、延长扭体潜伏期，说明具有止痛作用；

[0022] (2)本发明中药使大鼠血清中的PGE2含量升高，目前公认原发性痛经的发生与子宫内膜前列腺素含量有关，其中的PGE2可抑制子宫平滑肌自发活动，说明该中药能通过调节PGE2发挥治疗痛经的作用；

[0023] (3)本发明中药能改变模型动物的血液流变学，使全血黏度和血浆黏度降低，该作用可能与活血化瘀有关；

[0024] (4)本发明中药能升高大鼠子宫匀浆中的NO水平，一氧化氮可通过NO‑cGMP途径表现为致痛和镇痛双重作用，其含量减少时可促进伤害性信息的传递而致痛，增多时则起抑制作用而镇痛。

[0025] 以上结果表明，本发明中药具有很好的治疗痛经作用，尤其是对由寒凝血瘀所导致的原发性痛经疗效更加显著。

[0026] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：(1)处方精炼，全方仅仅只由三味中药材组成，因此更有利于生产，而且质量更加可控，安全性更能获得保障。(2)疗效确切，服用剂量少，每日的服用剂量不超过40g生药材，能通过调节子宫内膜前列腺素、降低全血和血浆黏度、增加子宫匀浆NO水平等多种药理作用发挥对痛经的治疗作用。(3)本发明还具有起效快、服用安全、药物活性成分含量高、稳定性、依从性好等优点。

具体实施方式

[0027] 下面通过具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

[0028] 实施例1

[0029] 缬草16Kg，吴茱萸12Kg，当归10Kg

[0030] 1)按重量称取缬草、吴茱萸、当归，采用直通蒸汽法提取它们所含的挥发油，提取时间6小时；

[0031] 2)向上述提取挥发油后的药材中加入65％乙醇，回流提取3次，每次1.5小时，过滤，合并提取液并浓缩成流浸膏；

[0032] 3)将上述流浸膏进行干燥，粉碎，过100目筛，得浸膏粉；

[0033] 4)先向以上提取的挥发油中加入8倍重量融熔后的PEG6000，再按二者总重量的0.5％加入吐温‑80，搅拌均匀后迅速冷却，低温粉碎后制成挥发油分散剂，最后再加入浸膏粉及适量糖粉制成散剂。

[0034] 本实施例制得的散剂中，1g散剂约相当于3.9g生药材，患者每日服用2次，每次5g，相当于每天服用39g生药材。

[0035] 实施例2

[0036] 缬草30Kg，吴茱萸5Kg，当归5Kg

[0037] 1)按重量称取缬草、吴茱萸、当归，采用直通蒸汽法提取它们所含的挥发油，提取时间8小时；

[0038] 2)向上述提取挥发油后的药材中加入80％乙醇，回流提取2次，每次2小时，过滤，合并提取液并浓缩成流浸膏；

[0039] 3)将上述流浸膏进行干燥，粉碎，过80目筛，得浸膏粉；

[0040] 4)先向以上提取的挥发油中加入6倍重量融熔后的PEG6000，再按二者总重量的0.3％加入吐温‑80，搅拌均匀后迅速冷却，低温粉碎后制成挥发油分散剂，最后再加入浸膏粉及适量糖粉制成散剂。

[0041] 实施例3

[0042] 缬草10Kg，吴茱萸10Kg，当归20Kg

[0043] 1)按重量称取缬草、吴茱萸、当归，采用直通蒸汽法提取它们所含的挥发油；

[0044] 2)向上述提取挥发油后的药材中加入50％乙醇，回流提取5次，每次1小时，过滤，合并提取液并浓缩成流浸膏；

[0045] 3)将上述流浸膏进行干燥，粉碎，得浸膏粉；

[0046] 4)先向以上提取的挥发油中加入12倍重量融熔后的PEG6000，再按二者总重量的0.8％加入吐温‑80，搅拌均匀后迅速冷却，低温粉碎后制成挥发油分散剂，最后再加入浸膏粉及适量糖粉制成散剂。

[0047] 试验例

[0048] 为了验证复方缬草散治疗痛经的效果，本实施例以布洛芬为阳性对照药，深入研究比较了本发明实施例所制备的药物对模型大鼠扭体反应的抑制率、PGE2含量、血液流变学以及NO含量的影响，同时对安全性进行了研究。

[0049] 1材料与方法

[0050] 1.1药物与试剂

[0051] 1.1.1实施例1所制备的复方缬草散。

[0052] 1.1.2缬草吴茱萸散，按缬草:吴茱萸＝5:4制成散，制备方法与实施例1相同。

[0053] 1.1.3缬草当归散，按缬草:当归＝5:3制成散，制备方法与实施例1相同。

[0054] 1.1.4吴茱萸当归散，按吴茱萸:当归＝4:3制成散，制备方法与实施例1相同。

[0055] 1.1.5布洛芬，广州康臣药业有限公司生产，5g/袋，每天最大剂量8袋，批号：170801。

[0056] 1.1.6试剂：大鼠PGE2 ELSA检测试剂盒(批号：C0174080121)购自武汉华美生物工程有限公司。NO检测试剂盒(批号：052218181029)购自上海碧云天生物技术研究所)；缩宫素注射液(上海禾丰制药有限公司，批号：190302)。

[0057] 1.2动物

[0058] 选用3月龄的SPF级健康Wistar雌鼠70只，均200g左右，所有大鼠均性成熟但未交配。于SPF级动物房内饲养，室内温度(24±1)℃，湿度(50±5)％，光照。使用清洁级大鼠全营养饲料，自由饮用清水。

[0059] 1.3仪器

[0060] Fascow‑3010血液流变测定仪(重庆大学维多生物工程研究所)。Xiano u‑24高通量多样品组织研磨机(南京先欧仪器制造有限公司)。

[0061] 1.4实验方法

[0062] 将处于发情期的雌性大鼠70只随机分为7组：正常对照组、模型对照组、阳性对照组、复方缬草组、缬草吴茱萸组、缬草当归组、吴茱萸当归组，每组10只。除空白对照组外，其余各组大鼠制备寒凝血瘀病证结合痛经动物模型，方法是先用冰水浸泡大鼠，1次/d，6min/次，连续35d，以寒冷刺激诱导形成寒凝血淤症模型，同时大鼠皮下注射苯甲酸雌二醇0.03mg/只/d，制造原发性痛经模型。于造模的第15天开始分别给予复方缬草散、缬草吴茱萸散、缬草当归散、吴茱萸当归散，给药剂量均按14.58g生药材/kg灌胃；阳性药对照组以布洛芬灌胃；正常对照组、模型组用等量生理盐水灌胃，1次/d，连续35d。

[0063] 1.5指标检测①扭体反应：连续灌胃35d，最后一日给药1h后，各组腹腔注射缩宫素2U/只，观察30min内大鼠扭体次数并计算扭体潜伏期、扭体次数抑制率。扭体潜伏期＝开始扭体时间‑注射缩宫素时间；扭体抑制率＝(模型组扭体均数‑给药组扭体均数)/模型组扭体均数×100％。②血液流变学指标：造模后，各组大鼠均注射10％水合氯醛溶液(0.3mL/kg)麻醉，采血，将血液置于含肝素或乙二胺四乙酸二钾(测血细胞比容时)的真空采血管中，混匀，离心，采用全自动血流变测试仪迅速检测大鼠的全血黏度(WBV)和血浆黏度(PV)。
③大鼠血清中PG含量：大鼠腹腔静脉取血，约5mL，4℃，2500r/min，离心15min，取上清液，置于‑80℃冰箱内保存，ELISA试剂盒检测血清中PGE2。④大鼠子宫匀浆NO含量：取双侧子宫以冰冻的生理盐水洗净拭干称重，制成10％的子宫组织匀浆，以1800r/min，低温离心15min，取上清液，按NO试剂盒说明书的实验步骤严格操作。

[0064] 1.6统计方法各组数据均采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，用 表示计量资料，进行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

[0065] 2试验结果

[0066] 2.1复方缬草散对大鼠模型扭体反应的影响与空白对照组相比，模型组的扭体潜伏期和次数有显著性差异，说明造模成功。与模型组相比，阳性对照组和复方缬草组的扭体潜伏期和次数有极显著性差异(P<0.01)，缬草吴茱萸组和缬草当归组有显著性差异(P<0.05)，吴茱萸当归组的扭体次数差异不明显(P>0.05)。与复方缬草组相比，缬草吴茱萸组、缬草当归组和吴茱萸当归组差异明显。结果见表1。

[0067] 表1复方缬草散对大鼠扭体反应的影响( n＝10)

[0068]

[0069] 与正常对照组比较：##P﹤0.01；与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与复方缬草组比较：●P<0.05。

[0070] 2.2复方缬草散对大鼠模型血清中PG含量的影响与空白对照组相比，模型组PGE2含量显著降低(P<0.01)。与模型组相比，各给药组的PGE2含量均升高，其中复方缬草组有极显著性差异(P<0.01)，缬草吴茱萸组和缬草当归组有显著性差异(P<0.05)，吴茱萸当归组无显著差异(P>0.05)。与复方缬草组相比，缬草吴茱萸组、缬草当归组和吴茱萸当归组差异明显(P<0.05)。结果见表2。

[0071] 表2复方缬草散对大鼠血清PGE2含量的影响( n＝10)

[0072] 组别 剂量(g/kg) PEG2(pg.mL‑1)正常对照组 － 0.65±0.23
模型对照组 － 0.30±0.20##
布洛芬组 6.70 0.49±0.13*
复方缬草组 14.58 0.59±0.12**
缬草吴茱萸组 14.58 0.44±0.13*●
缬草当归组 14.58 0.47±0.13*●
吴茱萸当归组 14.58 0.36±0.11●

[0073] 与正常对照组比较：##P﹤0.01；与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；与复方缬草组比较：●P<0.05。

[0074] 2.3复方缬草散对大鼠模型血液流变学的影响与空白对照组相比，模型组的低切和高切均有显著性差异(P<0.01)。与模型组相比，布洛芬组没有显著性差异(P>0.05)，复方缬草组有极显著性差异(P<0.01)，其它各给药组有显著性差异(P<0.05)。与复方缬草组相比，其它各给药组差异明显(P<0.05)。结果见表3。

[0075] 表3复方缬草散对大鼠血液流变学的影响( n＝10)

[0076]

[0077]

[0078] 与正常对照组比较：##P﹤0.01；与模型对照组比较：**P<0.01；与复方缬草组比较：●P<0.05。

[0079] 2.4复方缬草散对大鼠模型子宫匀浆NO含量的影响与空白对照组相比，模型组的大鼠子宫匀浆NO含量显著性降低(P<0.01)。与模型组相比，阳性对照组没有显著性差异(P>0.05)，其它个中药组均有显著性差异，其中复方缬草组的差异最显著(P<0.01)。与复方缬草组相比，缬草吴茱萸组和缬草当归组差异明显(P<0.05)。结果见表4。

[0080] 表4复方缬草散对大鼠子宫匀浆NO含量的影响( n＝10)

[0081]组别 剂量(g/kg) NO(μmol/gport)
正常对照组 － 28.69±8.52
模型对照组 － 16.25±3.44##
布洛芬组 6.70 17.72±4.23
复方缬草组 14.58 22.92±3.41**
缬草吴茱萸组 14.58 19.46±3.25*●
缬草当归组 14.58 18.24±3.20*●
吴茱萸当归组 14.58 20.04±4.02**

[0082] 与正常对照组比较：##P﹤0.01；与模型对照组比较：**P<0.01,*P<0.5；与复方缬草组比较：●P<0.05。

[0083] 结论：复方缬草散可有效缓解大鼠原发性痛经的疼痛症状，升高大鼠血清PGE2含量，降低血液粘度以及升高大鼠子宫匀浆NO含量，从而发挥的痛经的治疗作用。

[0084] 3毒理学研究

[0085] 长期毒性试验按临床用药剂量设复方缬草散高、中、低三个剂量组与对照组，其剂量相当于临床用药量的200倍、100倍、50倍，大鼠灌胃给药三个月，经血液学检查，血液生化指标测定及各脏器病理学检查。结果各剂量组与对照组比较，均未见明显异常及中毒现象。说明本发明的药物使用安全。急性毒性试验研究表明：小鼠口服复方缬草药物LD50为38.65±2.71g/kg。

[0086] 4讨论

[0087] 中医药学对于原发性痛经早有认识，古人亦称之为“经性腹痛”，先人论述提出“血瘀”的致病作用，认为“经期以调经为要”的治则，调经即为调经化瘀，认为功能性痛经的病机主要为“不通”，不论是气滞血瘀、寒凝血瘀、还是气血亏虚、肝肾不足，均可导致气血运行不畅，瘀阻冲任，导致“不通则痛”的后果，其中“血瘀”是本病病机关键所在。

[0088] 基于这些理论，我们通过药理筛选和动物试验确定了由缬草、吴茱萸、当归组成的具有温经散寒、活血化瘀、理气止痛功能的调经方，主治寒凝血瘀、气滞血瘀所致的经行腹痛。方解：方中重用缬草为君，取其理气化瘀、散寒止痛之功。吴茱萸配伍当归：当归首载于《神农本草经》，属中品，甘、辛，温，其补血活血，调经止痛功效显著，为妇科养血调经常用药。吴茱萸入肝、脾、胃经，辛热燥烈。两药同用，当归行血助推吴茱萸温散之力，且散而不伤阴；吴茱萸温助当归行血之功，使补而不碍血行。两药配伍相辅相助，刚柔相济，多用于冲任虚寒之证。

[0089] 以上试验结果显示：本发明中药能有效地迅速缓解大鼠原发性痛经，降低痛经大鼠子宫收缩强度，因此对痛经具有很好的治疗作用。与同类药物比，该药物具有疗效确切、剂量少、起效快、服用安全、无任何毒副作用且药物活性成分含量高、稳定性、依从性好等优点。