一种利伐沙班的制备方法转让专利
申请号 : CN202011573920.4
文献号 : CN112500403B
文献日 : 2022-04-05
发明人 : 王坤鹏
申请人 : 南京法恩化学有限公司
摘要 :
本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，属于医药领域，具体涉及以5‑氯噻吩‑2‑酰胺为原料，经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班，是一种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
权利要求 :
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5‑氯噻吩‑2‑酰胺，在0℃温度下滴加草酰氯，加毕控温反应
1h，然后加入叔丁醇，中控跟踪，反应完毕后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，打浆，得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ；
在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，苄基三乙基氯化铵，碳酸钠；控温反应20 h后，滴加(S)‑环氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇钾，反应完毕后，浓缩，过滤，洗涤，烘干，打浆，得中间体Ⅱ；
（3）在氮气条件下，在反应瓶中加入溶剂Ⅲ，溴化锂和三丁基氧磷，溶液加热到回流；然后加入中间体Ⅱ和 化合物4‑(4‑异氰酸基苯基)吗啉‑3‑酮，在回流条件下反应；中控跟踪，反应完毕后，过滤，洗涤，干燥，浓缩，打浆得到目标产物利伐沙班。
2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种；所述控温温度为30℃ 60℃；所述5‑氯噻吩‑2‑酰胺~
和草酰氯的摩尔比为1：1‑1：2。
3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述5‑氯噻吩‑
2‑酰胺中间体Ⅰ：苄基三乙基氯化铵：碳酸钠的摩尔比为10：1：10。
4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温反应温度为0℃ 40℃；所述溶剂Ⅱ为异丙醇；所述Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ与(S)‑环~
氧氯丙烷的摩尔比为2：1‑1：1。
5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溴化锂：三丁基氧磷：中间体Ⅱ的摩尔比为1：1.1：10。
6.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲苯、氯苯中的一种；所述中间体Ⅱ与4‑(4‑异氰酸基苯基)吗啉‑3‑酮的摩尔比为1：1‑1：
1.5。
说明书 :
一种利伐沙班的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
[0002] 利伐沙班((S)‑Rivaroxaban, 5‑Chloro‑N‑[[(5S)‑2‑oxo‑3‑[4‑(3‑oxo‑4‑morpholinyl)phenyl]‑5‑oxazolidinyl]methyl]‑2‑thiophenecarboxamide, 5‑氯‑N‑
(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1,3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰
胺), 是拜耳和强生公司联合研发的一种口服的，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择
性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以发挥活性。2008 年9 月
以商品名Xarelto并首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部
静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
(((5S)‑2‑氧代‑3‑(4‑(3‑氧代吗啉‑4‑基)苯基)‑1,3‑恶唑啉‑5‑基)甲基)噻吩‑2‑甲酰
胺), 是拜耳和强生公司联合研发的一种口服的，具有生物利用度的Xa因子抑制剂，其选择
性地阻断Xa因子的活性位点，且不需要辅因子（例如抗凝血酶Ⅲ）以发挥活性。2008 年9 月
以商品名Xarelto并首次在欧盟和加拿大上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部
静脉血栓形成，与传统抗凝药相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
[0003] 目前合成利伐沙班的代表性的专利有EP1261606、WO00147919、US07157456、CN01262551、 WO03000256、US07767702、CN100577162等，主要有三条合成路线，（1）线路一
的合成路线的缺点有：路线比较长；第二步的硝化反应的选择性比较差，难以提纯，有一定
的安全隐患；产生三废比较多；整体路线收率偏低；并且最终的产品中含有较难除去的基因
毒性杂质。
的合成路线的缺点有：路线比较长；第二步的硝化反应的选择性比较差，难以提纯，有一定
的安全隐患；产生三废比较多；整体路线收率偏低；并且最终的产品中含有较难除去的基因
毒性杂质。
[0004] （2）合成路线二相对较短，它的主要缺点有：最终产品颜色较深；最终产品中杂质较多且难以纯化。
[0005] （3）合成路线三：
[0006]
[0007] 该路线比较短，它的主要缺点有：整体产率比较低；杂质多而且难以纯化；手性纯度差，难以工业化生产。
发明内容
[0008] 针对上述问题，本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，具体涉及以5‑氯噻吩‑2‑酰胺为原料，经Boc保护、取代反应、环合反应以及脱保护反应四步高效合成利伐沙班，是一
种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
种步骤少、三废少、产品纯度好的制备方法。
[0009] 反应方程式如下：
[0010]
[0011] 本发明具体反应步骤如下：
[0012] (1) 在反应瓶中加入溶剂Ⅰ以及5‑氯噻吩‑2‑酰胺。在0℃下滴加草酰氯，加毕控温反应1h，然后加入叔丁醇，中控跟踪，反应完毕后，淬灭反应，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，
打浆，得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ；
打浆，得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ；
[0013] (2) 在反应瓶中加入溶剂Ⅱ，Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，苄基三乙基氯化铵，碳酸钠。控温反应20 h后，滴加(S)‑环氧氯丙烷，最后再加入叔丁醇钾，反应完毕后，
浓缩，过滤，洗涤，烘干，打浆，得中间体Ⅱ。
浓缩，过滤，洗涤，烘干，打浆，得中间体Ⅱ。
[0014] (3) 在反应瓶中加入溶剂Ⅲ，溴化锂和三丁基氧磷，溶液加热到回流。然后加入中间体Ⅱ和化合物4‑(4‑异氰酸基苯基)吗啉‑3‑酮，在回流条件下反应。中控跟踪，反应完毕
后，过滤，洗涤，干燥，浓缩，打浆得到目标产物利伐沙班。
后，过滤，洗涤，干燥，浓缩，打浆得到目标产物利伐沙班。
[0015] 本发明步骤（1）中所述溶剂Ⅰ为二氯甲烷、二氯乙烷中的一种；所述控温温度为30℃ 60℃；所述5‑氯噻吩‑2‑酰胺和草酰氯的摩尔比为1：1 ‑ 1：2。
~
~
[0016] 本发明步骤（2）中所述5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ：苄基三乙基氯化铵：碳酸钠的摩尔比为10：1：10。
[0017] 本发明步骤（2）中所述控温反应温度为0℃ 40℃；所述溶剂Ⅱ为异丙醇；所述Boc~
保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ与(S)‑环氧氯丙烷的摩尔比为2：1 ‑ 1：1。
保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ与(S)‑环氧氯丙烷的摩尔比为2：1 ‑ 1：1。
[0018] 本发明步骤（3）中所述溴化锂：三丁基氧磷：中间体Ⅱ的摩尔比为1：1.1：10。
[0019] 本发明步骤（3）中所述溶剂Ⅲ为甲苯、氯苯中的一种；所述中间体Ⅱ与4‑(4‑异氰酸基苯基)吗啉‑3‑酮的摩尔比为1：1 ‑ 1：1.5。
[0020] 本发明制备方法的优点：
[0021] 1）步骤少，收率高；
[0022] 2）三废少；
[0023] 3）该工艺得到的产品质量好。
具体实施方式
[0024] 以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0025] 实施例1
[0026] 一种利伐沙班的制备方法，具体包括以下步骤：
[0027] （1）在5‑氯噻吩‑2‑酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(10.2g, 80mmol)。加完后，反应混合物加热到60℃反应。反应1h后，混合物
冷却到0℃，加入叔丁醇（38 mL, 400 mmol）的二氯乙烷（100 mL）溶液，然后在常温下反应
2h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打
浆，得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末8.38 g，产率80%。
冷却到0℃，加入叔丁醇（38 mL, 400 mmol）的二氯乙烷（100 mL）溶液，然后在常温下反应
2h。反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打
浆，得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末8.38 g，产率80%。
[0028] （2）在150 mL的园底瓶中加入Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ(7.85g, 30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g, 30mmol) 以及异丙醇
(30mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol)，反应温度保持在40℃
以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在
5‑10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体
Ⅱ 7.15g，产率75%。
(30mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol)，反应温度保持在40℃
以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在
5‑10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体
Ⅱ 7.15g，产率75%。
[0029] （3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g，1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的甲苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4‑(4‑异氰酸基苯
基)吗啉‑3‑酮（2.18g, 10mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到
目标产物利伐沙班2.66g，产率61%。
基)吗啉‑3‑酮（2.18g, 10mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到
目标产物利伐沙班2.66g，产率61%。
[0030] 实施例2
[0031] （1）在5‑氯噻吩‑2‑酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(5.1g, 40mmol)。加完后，反应混合物加热到60℃反应。反应1 h后，混合物
冷却到0℃，加入叔丁醇（38mL, 400mmol）的二氯乙烷（100mL）溶液，然后在常温下反应2h。
反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，
得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末8.90g，产率85%。
冷却到0℃，加入叔丁醇（38mL, 400mmol）的二氯乙烷（100mL）溶液，然后在常温下反应2h。
反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，
得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末8.90g，产率85%。
[0032] （2）在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ(7.85g, 30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g，30mmol) 以及异丙醇
(15mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(1.39g, 15mmol)，反应温度保持在40℃
以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(2.3g)的异丙醇溶液(13ml)。
在5‑10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间
体Ⅱ3.43 g，产率72%。
(15mL)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(1.39g, 15mmol)，反应温度保持在40℃
以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(2.3g)的异丙醇溶液(13ml)。
在5‑10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间
体Ⅱ3.43 g，产率72%。
[0033] （3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g，1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的甲苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4‑(4‑异氰酸基苯
基)吗啉‑3‑酮（3.27g, 15mmol）。在回流条件下反应10 h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得
到目标产物利伐沙班2.84g，产率65%。
基)吗啉‑3‑酮（3.27g, 15mmol）。在回流条件下反应10 h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得
到目标产物利伐沙班2.84g，产率65%。
[0034] 实施例3
[0035] （1）在5‑氯噻吩‑2‑酰胺(6.46g, 40.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(5.1g, 40mmol)。加完后，反应混合物加热30℃反应。反应1h后，混合物冷
却到0℃，加入叔丁醇（38mL, 400mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液，然后在常温下反应2h。反
应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，得
到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末7.86 g，产率75%。
却到0℃，加入叔丁醇（38mL, 400mmol）的二氯甲烷（100mL）溶液，然后在常温下反应2h。反
应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，得
到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末7.86 g，产率75%。
[0036] （2）在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ(7.85g, 30mmol)、苄基三乙基氯化铵(0.68g，3.0mmol)、碳酸钠 (3.2g，30mmol) 以及异丙醇
(22ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(2.09g, 22.5mmol)，反应温度保持在20
℃以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(3.45g)的异丙醇溶液
(20ml)。在5‑10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产
物，中间体Ⅱ 4.37 g，产率65%。
(22ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(2.09g, 22.5mmol)，反应温度保持在20
℃以下。反应20h以后，反应液冷却到10℃。然后滴加含叔丁醇钾(3.45g)的异丙醇溶液
(20ml)。在5‑10℃下继续反应2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产
物，中间体Ⅱ 4.37 g，产率65%。
[0037] （3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g，1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的氯苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4‑(4‑异氰酸基苯
基)吗啉‑3‑酮（2.62g, 12mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到
目标产物利伐沙班2.70g，产率62%。
基)吗啉‑3‑酮（2.62g, 12mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，干燥得到
目标产物利伐沙班2.70g，产率62%。
[0038] 实施例4
[0039] （1）在5‑氯噻吩‑2‑酰胺(9.69g, 60.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，在0℃下慢慢滴加草酰氯(11.5g, 90mmol)。加完后，反应混合物加热到30℃反应。反应1h后，混合物
冷却到0℃，加入叔丁醇（43mL, 4500mmol）的二氯乙烷（150mL）溶液，然后在常温下反应2h。
反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，
得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末12.7g，产率81%。
冷却到0℃，加入叔丁醇（43mL, 4500mmol）的二氯乙烷（150mL）溶液，然后在常温下反应2h。
反应结束后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过二氯甲烷提取，水洗，干燥，过滤，浓缩，打浆，
得到Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ，白色粉末12.7g，产率81%。
[0040] （2）在150mL的园底瓶中加入Boc保护的5‑氯噻吩‑2‑酰胺中间体Ⅰ(9.42g, 36mmol)，苄基三乙基氯化铵(0.82g, 3.6mmol)，碳酸钠 (3.84g, 36mmol) 以及异丙醇
(30ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol)，反应温度保持在0℃
左右。反应20h以后，然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在5‑10℃下继续反应
2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体Ⅱ6.01g，产率69%。
(30ml)。然后在30分钟内缓慢滴加(S)‑环氧氯丙烷(2.78g, 30mmol)，反应温度保持在0℃
左右。反应20h以后，然后滴加叔丁醇钾(4.6g)的异丙醇溶液(25ml)。在5‑10℃下继续反应
2h。然后悬浊液通过过滤，异丙醇洗涤，水洗，干燥得到白色产物，中间体Ⅱ6.01g，产率69%。
[0041] （3）在氮气条件下，将含溴化锂(0.1g, 1.0mmol) 和三丁基氧磷（0.25g, 1.1mmol）的甲苯（20mL）溶液加热到回流，然后加入中间体Ⅱ(3.18g, 10mmol) 和4‑(4‑异
氰酸基苯基)吗啉‑3‑酮（2.4g, 11mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，
干燥得到目标产物利伐沙班2.40g，产率55%。
氰酸基苯基)吗啉‑3‑酮（2.4g, 11mmol）。在回流条件下反应10h。过滤，甲苯洗涤，水洗涤，
干燥得到目标产物利伐沙班2.40g，产率55%。
[0042] 以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据发明的精神实质所做的等效变化或修饰，
都应覆盖在本发明的覆盖范围内。
都应覆盖在本发明的覆盖范围内。