一种4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备方法转让专利
申请号 : CN202011615377.X
文献号 : CN112500417B
文献日 : 2022-01-21
发明人 : 李跃东 , 隋海超 , 廖国志 , 聂胜维 , 苏天慧 , 马晨
申请人 : 山东诚汇双达药业有限公司 , 山东诚创蓝海医药科技有限公司
摘要 :
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法。该方法包括如下步骤：S1:在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；S2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐继续通氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品。该方法合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高，更适合于工业化大生产。
权利要求 :
1.一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：S1: 在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；
S2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温后加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐继续通氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,
1‑f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品；
所述步骤S1中反应温度为60‑90℃；
所述原甲酸三乙酯和氨气的质量比为1.5‑5.0:1；
所述反应压力为0.01‑0.3MPa。
2.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.0‑5.0:1。
3.根据权利要求2所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.5‑3.0:1。
4.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述原甲酸三乙酯和氨气的质量比为2.0‑4.0:1。
5.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.0‑8.0。
6.根据权利要求5所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.6‑5.0。
7.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤S2反应温度为30‑80℃。
8.根据权利要求7所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述步骤S2反应温度为60‑70℃。
9.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述反应压力为0.02‑0.1MPa。
10.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述精制时，精制溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，精制溶剂的用量为1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐质量的5‑20倍。
11.根据权利要求10所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，所述精制时，精制溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，精制溶剂的用量为1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐质量的7‑15倍。
12.根据权利要求1所述4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气保压下升温至60‑90℃反应，反应结束后降温加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐，再升温至60‑65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品。
说明书 :
一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法。
背景技术
[0002] 4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪是抗病毒药物瑞德西韦的重要中间体，其结构式如下：
[0003]
[0004] 瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，由美国吉利德科学公司研发。该药物最初被发现具有抗埃博拉病毒活性，并被用于治疗埃博拉感染者的临床试验中。然而后
续研究表明，该药物可能对包括非典(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等冠状病毒引起的疾
病亦有效。研究表明，瑞德西韦对新冠的治愈有一定疗效，且越早使用越好。2020年10月22
日，美国FDA批准瑞德西韦用于住院的新冠肺炎患者，也成为美国首个获准用于新冠患者的
药物。
续研究表明，该药物可能对包括非典(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)等冠状病毒引起的疾
病亦有效。研究表明，瑞德西韦对新冠的治愈有一定疗效，且越早使用越好。2020年10月22
日，美国FDA批准瑞德西韦用于住院的新冠肺炎患者，也成为美国首个获准用于新冠患者的
药物。
[0005] 专利CN110092787A公开了一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用，其中涉及到 4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的合成方法，具体为：于一2L圆底烧瓶中，加入1‑
氨基 ‑1H‑吡咯‑2‑甲腈盐酸盐(50g)、醋酸甲脒(109g，1.05mol)、K3PO4(222g，1.05mol)和
EtOH(800mL)，加热回流反应16h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOH洗涤。滤液浓缩，余物以
EtOAc溶解，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得红色固体。所得固
体分散于CH2Cl2中，过滤，滤渣以CH2Cl2洗涤得淡黄色固体35g；摩尔收率74.6％。该方法是
在固体碱提供的碱性条件下，醋酸甲脒和1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐在乙醇中反应生成目
标产物。该方法存在如下缺陷：原料醋酸甲脒在市场上售价昂贵，因此生产成本高；该方法
收率较低；且反应投入底物重量6.62倍的固体使体系变得十分粘稠，即使加入底物16倍的
溶剂量，仍不利于反应物的分散，导致反应不完全且产量和收率低，生产成本进一步推高。
氨基 ‑1H‑吡咯‑2‑甲腈盐酸盐(50g)、醋酸甲脒(109g，1.05mol)、K3PO4(222g，1.05mol)和
EtOH(800mL)，加热回流反应16h。反应完成后，过滤，滤渣以EtOH洗涤。滤液浓缩，余物以
EtOAc溶解，有机相以饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩得红色固体。所得固
体分散于CH2Cl2中，过滤，滤渣以CH2Cl2洗涤得淡黄色固体35g；摩尔收率74.6％。该方法是
在固体碱提供的碱性条件下，醋酸甲脒和1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐在乙醇中反应生成目
标产物。该方法存在如下缺陷：原料醋酸甲脒在市场上售价昂贵，因此生产成本高；该方法
收率较低；且反应投入底物重量6.62倍的固体使体系变得十分粘稠，即使加入底物16倍的
溶剂量，仍不利于反应物的分散，导致反应不完全且产量和收率低，生产成本进一步推高。
发明内容
[0006] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法。该方法具有合成路线简单、原辅料投料少、成本低廉、三废量少绿色环保，产品
纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
[0007] 本发明是通过下述的技术方案来实现的：
[0008] 一种4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：
[0009] S1:在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，然后通入氨气进行保压反应；
[0010] S2；原甲酸三乙酯和氨气反应完毕降温后加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐继续通氨升温反应，反应结束后浓缩出溶剂，加入去离子水搅拌降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并
[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品。
[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，精制得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品。
[0011] 该制备方法反应方程式如下：
[0012]
[0013] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和冰乙酸的质量比为2.0‑5.0:1，优选为2.5‑3.0:1。
[0014] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述制备醋酸甲脒时，所述步骤S1中为45‑90℃，优选为60‑90℃。
[0015] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述原甲酸三乙酯和氨气的质量比为1.5‑5.0:1，优选为2.0‑4.0:1。
[0016] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐和原甲酸三乙酯的质量比为1:2.0‑8.0，优选为1:2.6‑5.0。
[0017] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述所述步骤S2中反应温度为30‑80℃，优选为60‑70℃。
[0018] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，反应时需要保压，所述反应压力在0.01‑0.3MPa，优选为0.02‑0.1MPa。
[0019] 上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法中，所述精制时溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，重量为1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐质量的5‑20倍，优选为
7‑15倍。
7‑15倍。
[0020] 优选的，上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，包括如下步骤：在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气
保压下升温至60‑90℃反应，反应结束降温后加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐，再升温至60‑
65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品
湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精
品。
保压下升温至60‑90℃反应，反应结束降温后加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐，再升温至60‑
65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆一次得到粗品
湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精
品。
[0021] 更优选的，上述的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，详细步骤如下：
[0022] 向反应釜中加入原甲酸三乙酯720kg和冰乙酸266kg，搅拌升温至30‑35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压反应，至体系不再升温，继续80‑90℃保温2h直至
原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐
265kg，将反应釜密闭，升温至60‑65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，
加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投
入1877kg 甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，
湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品212.9kg。
原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐
265kg，将反应釜密闭，升温至60‑65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶剂蒸出，
加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，将粗品投
入1877kg 甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离心，
湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品212.9kg。
[0023] 7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备方法，包括如下步骤:
[0024] (1)4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备
[0025] 在反应釜中将原甲酸三乙酯和冰乙酸搅拌混合，通气管插入液面以下，升温至30℃通入氨气保压下升温至60‑90℃反应，反应结束降温后加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐，
再升温至 60‑65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆
一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,
2,4]三嗪精品。
再升温至 60‑65℃通氨气保温反应，反应结束后减压浓缩至无溶剂蒸出，加去离子水打浆
一次得到粗品湿品，湿品用甲醇溶解，浓缩后降温析晶，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,
2,4]三嗪精品。
[0026] (2)7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备
[0027] 4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪和碘在DMF中‑5℃以下反应反应1h，控制‑10‑0℃，加入N‑碘代丁二酰亚胺和DMF的溶液；加完后继续反应1.5h；然后加入亚硫酸钠和氢氧
化钠的水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑
胺。
化钠的水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑
胺。
[0028] 上述的7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备方法中，所述4‑氨基吡咯并 [2,1‑f][1,2,4]三嗪和碘的质量比为20:5.6。所述N‑碘代丁二酰亚胺和DMF的溶液中，N‑碘
代丁二酰亚胺和DMF的质量比为32：150。所述亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液中，亚硫酸钠、
氢氧化钠的水的质量比为3：2:100。
代丁二酰亚胺和DMF的质量比为32：150。所述亚硫酸钠和氢氧化钠的水溶液中，亚硫酸钠、
氢氧化钠的水的质量比为3：2:100。
[0029] 本发明的有益效果：
[0030] 1、本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，制备醋酸甲脒步骤过量的氨气能为下一步反应提供碱性条件，并用氨气代替固体碱反应，原料成本更低。同时，
避免了大量固体物料导致的溶液粘稠现象。
避免了大量固体物料导致的溶液粘稠现象。
[0031] 2、本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，第一步反应生成的乙醇为下一步环合反应提供了溶剂，使反应不需要再加入溶剂，原料成本大大降低，并减少废
液的排放，绿色环保；也解决了操作复杂的问题。
液的排放，绿色环保；也解决了操作复杂的问题。
[0032] 3、已报道的合成方法需要向体系中加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐质量比3‑5倍的醋酸甲脒，加入质量比5‑8倍的固体碱，致使反应体系十分粘稠，容易憋停反应釜搅拌桨。
本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，则仅有1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸
盐一种固体在醋酸甲脒乙醇溶液中反应，反应体系均匀，对设备更友好，降低产品生产成
本。
本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，则仅有1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸
盐一种固体在醋酸甲脒乙醇溶液中反应，反应体系均匀，对设备更友好，降低产品生产成
本。
[0033] 4、本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，第一个步骤反应得到的醋酸甲脒乙醇溶液，不经析晶纯化，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲腈盐酸盐后直接进行下步反
应，缩短了生产周期；更重要的是减少了操作步骤，降低了生产成本。
应，缩短了生产周期；更重要的是减少了操作步骤，降低了生产成本。
[0034] 5、本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，精制步骤回收的甲醇，可以套用于下批次的生产中，十分有利于工业化推广。
[0035] 6、本发明的4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪的制备方法，液相纯度99.75％远高于目前文献报道的液相纯度98％；而且为下步骤产出高质量的碘代物或者溴代物奠定了
基础，实施例中产出的下步骤7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺，不经过提纯液相纯度
达到99.2％以上，满足了瑞德西韦后续反应步骤液相纯度大于99％的质量要求。
基础，实施例中产出的下步骤7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺，不经过提纯液相纯度
达到99.2％以上，满足了瑞德西韦后续反应步骤液相纯度大于99％的质量要求。
具体实施方式
[0036] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
[0037] 实施例1：
[0038] 向反应釜中加入原甲酸三乙酯200kg和冰乙酸74kg，搅拌升温至30‑35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压0.08‑0.1MPa反应，至体系不再升温，继续60‑70℃
保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为55kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲
腈盐酸盐74kg，将反应釜密闭，升温至40‑50℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶
剂蒸出，加去离子水444kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，将
粗品投入521kg甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离
心，湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品52.6kg，液相纯度99.83％，摩尔
收率76.1％。
保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为55kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑甲
腈盐酸盐74kg，将反应釜密闭，升温至40‑50℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无溶
剂蒸出，加去离子水444kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗品，将
粗品投入521kg甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温析晶离
心，湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品52.6kg，液相纯度99.83％，摩尔
收率76.1％。
[0039] 实施例2：
[0040] 向反应釜中加入原甲酸三乙酯720kg和冰乙酸266kg，搅拌升温至30‑35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压0.01‑0.05MPa反应，至体系不再升温，继续80‑90
℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑
甲腈盐酸盐265kg，将反应釜密闭，升温至60‑65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无
溶剂蒸出，加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗
品，将粗品投入1877kg甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温
析晶离心，湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品212.9kg，液相纯度
99.75％，摩尔收率85.5％。
℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为208kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑
甲腈盐酸盐265kg，将反应釜密闭，升温至60‑65℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无
溶剂蒸出，加去离子水1590kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗
品，将粗品投入1877kg甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩至料液粘稠，降温
析晶离心，湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品212.9kg，液相纯度
99.75％，摩尔收率85.5％。
[0041] 回收的精制甲醇1539kg，套用于下批次生产中。
[0042] 实施例3：
[0043] 向反应釜中加入原甲酸三乙酯480kg和冰乙酸178kg，搅拌升温至30‑35℃，将反应釜抽真空后，向液面以下通氨气密闭保压0.05‑0.08MPa反应，至体系不再升温，继续70‑80
℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为140kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑
甲腈盐酸盐177kg，将反应釜密闭，升温至50‑60℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无
溶剂蒸出，加去离子水1062kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗
品，将粗品投入实施例2中回收的1251kg甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩
至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品
132.5kg，液相纯度99.89％，摩尔收率79.8％。
℃保温2h直至原料消失，此时氨气通入重量为140kg，降温至50℃以下，加入1‑氨基吡咯‑2‑
甲腈盐酸盐177kg，将反应釜密闭，升温至50‑60℃通氨气保温反应，反应结束减压浓缩至无
溶剂蒸出，加去离子水1062kg打浆30min，离心得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪粗
品，将粗品投入实施例2中回收的1251kg甲醇中，升温至50‑55℃搅拌至固体全溶，减压浓缩
至料液粘稠，降温析晶离心，湿品干燥得到4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪精品
132.5kg，液相纯度99.89％，摩尔收率79.8％。
[0044] 实施例4 7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的制备：
[0045] 1、反应方程式：
[0046]
[0047] 2、反应操作：
[0048] 洁净干燥的反应釜中打入100kgDMF，搅拌下加入20kg实施例中制备的4‑氨基吡咯并 [2,1‑f][1,2,4]三嗪，降温至‑10℃以下；加入5.6kg碘后于‑5℃以下反应1h。控制‑10‑0
℃，加入32kgN‑碘代丁二酰亚胺和150kgDMF的溶液；加完后继续反应1.5h。加入12kg亚硫酸
钠和10kg氢氧化钠的400kg水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到类白色7‑碘吡咯并
[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺33.7kg，收率86.9％；液相纯度99.23％。
℃，加入32kgN‑碘代丁二酰亚胺和150kgDMF的溶液；加完后继续反应1.5h。加入12kg亚硫酸
钠和10kg氢氧化钠的400kg水溶液，搅拌析晶完全后离心，湿品干燥得到类白色7‑碘吡咯并
[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺33.7kg，收率86.9％；液相纯度99.23％。