嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途转让专利
申请号 : CN202011469343.4
文献号 : CN112552303B
文献日 : 2021-11-30
发明人 : 王友德 , 张丽颖
申请人 : 承德医学院
摘要 :
权利要求 :
1.如下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：其中：
R为H、卤素、羟基、或C1‑4烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R为卤素。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物为如下化合物：
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将 溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(2)将 加入到步骤(1)所得溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物
(3)将步骤(2)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物(4)将 溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(5)将步骤(3)所得化合物加入到步骤(4)所得溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物
(6)将步骤(5)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物
5.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将 溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(2)将 加入到步骤(1)所得溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物
(3)将步骤(2)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物(4)将 溶于有机溶剂中，加入缩合试剂与有机胺或无机碱；
(5)将步骤(3)所得化合物加入到步骤(4)所得溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物
(6)将步骤(5)所得化合物溶于无机酸溶液中，在0℃至45℃，反应1‑48小时，得化合物
6.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)、(3)、(5)、(6)在室温下反应。
7.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为惰性溶剂。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为非质子性溶剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2‑二氯乙烷、N，N‑二甲基甲酰胺、甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚或其中两种或多种的混合物。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自1，2‑二氯乙烷、N，N‑二甲基甲酰胺或其混合物。
11.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为酰胺化缩合试剂。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂选自1‑乙基‑3‑(3‑二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N，N′‑二环己基碳二亚胺、1‑羟基苯并三唑、O‑苯并三氮唑‑N，N，N′，N′‑四甲基脲四氟硼酸、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N，N，N′，N′‑四甲基脲六氟磷酸酯、1‑丙基磷酸三环酸酐或其中两种或多种的混合物。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为1‑乙基‑3‑(3‑二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐和/或1‑羟基苯并三唑。
14.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为N，N‑二异丙基乙胺、三乙胺或其混合物。
15.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其中两种或多种的混合物。
16.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸或其中两种或多种的混合物。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸。
18.如权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述无机酸为盐酸。
19.一种药物组合物，含有如权利要求1‑3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
20.如权利要求1‑3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与糖原代谢异常相关的疾病的药物中的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于，与糖原代谢异常相关的疾病选自糖尿病或其并发症、高脂血症、肥胖、缺血性心脑血管疾病、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、禁食高血糖症、高血压或其并发症、动脉粥样硬化、代谢综合征或肿瘤。
22.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述糖尿病为2型糖尿病。
23.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述糖尿病并发症为糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病神经病变、糖尿病并发的心脑血管疾病。
24.如权利要求21所述的用途，其特征在于，所述缺血性心脑血管疾病为心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
25.如权利要求1‑3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19所述的药物组合物在制备糖原磷酸化酶抑制剂中的用途。
说明书 :
嘧啶酮并二氮杂卓类化合物及其盐、其制备方法及医药用途
技术领域
背景技术
酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、G蛋白耦联受体(GPCR)、 糖原磷酸化酶(GP)等。其中，糖
原磷酸化酶抑制剂因其独特的生物活性而备 受关注，如辉瑞公司公开的专利US60472375
表明CP‑91149作为一种GP抑制剂能 有效降低糖尿病ob/ob小鼠的血糖，但不能降低血糖正
常、非糖尿病小鼠的血糖 水平，使其成为研究新型抗糖尿病药物所重点关注的重要靶点之
一(Proc.Natl. Acad.Sci.1998，95，1776)。同时，GP抑制也被认为在治疗癌症、心肌和脑缺
血 等其他疾病方面有着巨大的潜力(Expert Opin.Ther.Pat.，2006，16(4)，459)。但 到目
前还没有一款用于治疗高血糖的GP抑制剂药品上市(中国新药杂志，2019， 28(14)，1718‑
1726)。
的嘧啶酮并二氮杂卓类化合物对糖原磷酸化酶具有抑制作用。
发明内容
化酶，从而可用于预防和/或治疗与糖原代谢异常相关的疾病。
酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、三氟乙酸、马来酸、 丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、乳酸、酒
石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、 抗坏血酸、烟酸、异烟酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、
甲苯磺酸、萘 二磺酸等。
甲苯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和其中 两种或多种的混合物；进一步优选，
所述有机溶剂选自1,2‑二氯乙烷、N,N‑二 甲基甲酰胺(DMF)和其混合物。
并三唑(HOBT)、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼 酸(TBTU)、2‑(7‑偶氮苯并三氮
唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、 1‑丙基磷酸三环酸酐(T3P)和其中两种或多
种的混合物；进一步优选，所述缩 合试剂为1‑乙基‑3‑(3‑二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐
(EDCI)和/或1‑羟基苯并三 唑(HOBT)。
入无机酸或有机酸或它们的溶液，即得。优选地，所述 有机溶剂为极性溶剂；进一步优选，
所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、四 氢呋喃、二氧六环和其中两种或多种的混合物。优
选地，将式(I)或式(II) 化合物溶于有机溶剂与水的混合溶液，加入1‑2M盐酸溶液，即得。
剂、抗氧化剂等。
可接受的盐或本发明的药物组合物。
化合物的总量为0.01‑800mg，优选的总量为0.1‑100mg/kg。 如果必要，以几次单剂量的形
式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量， 即这取决于待治疗的受试者的类型和体
重、个体对药物的行为、疾病的性质和 严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
疾病的药物中的用途。
管疾病等)、高脂血症、肥胖、缺血性心脑血管疾病(特 别是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠
心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性 神经退行性疾病等)、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、禁
食高血糖症、高血压或 其并发症、动脉粥样硬化、代谢综合征或肿瘤。
具体实施方式
技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式 同样落于本发明所限定的范围。
搅拌10min，加2‑(氨甲基)‑4‑氧代‑6,7,8,10‑四氢化嘧 啶并[1,2‑a][1,4]二氮杂卓‑9
(4H)‑羧酸叔丁酯(318.5mg,1.08mmol)，然后室温搅 拌过夜，将反应液倾入冰水中，乙酸乙
酯萃取(15mL×3)，用饱和食盐水(15mL×3) 洗涤有机相，无水硫酸镁干燥2‑3h，硅胶柱层
析(CH2Cl2/CH3OH 100/3,V/V)得 白色固体(280mg,55％)。
3.0Hz,1H),7.73(d,J＝3.0Hz,1H),9.15(t,J＝6.0Hz,1H),11.86(s, 1H)。
过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷(30mL)洗涤，真空干燥得白色固 体(229g,95％)，未进一步纯
化直接投入下一步。
下搅拌30min，加N‑[(4‑氧代‑4,6,7,8,9,10‑六氢嘧啶 并[1,2‑a][1,4]二氮杂卓‑2‑基)甲
基]‑5‑氯‑1H‑吲哚‑2‑甲酰胺盐酸盐(220mg,0.54 mmol)，然后室温搅拌过夜，将反应液倾
入冰水中，乙酸乙酯萃取(15mL×3)， 用饱和食盐水(15mL×3)洗涤有机相，无水硫酸镁干
燥2‑3h，硅胶柱层析(CH2Cl2 /CH3OH 100/3,V/V)得白色固体(120mg,39.8％)。
0.21mmol)溶于盐酸(2N,20mL),室温搅拌过夜，调节PH至中性，过滤，滤 饼用甲醇和水的混
合溶液溶解，反相柱层析(C18，水/甲醇＝20％‑70％)得白色固体 (86.4mg,90％)。HPLC
analysis:100％.
13
8.5Hz,1H),7.74(s,1H),8.26(s,1H),9.21(d,J＝4.7Hz,1H),11.90(s,1H). C‑NMR
(100MHz,d6‑DMSO):163.1,163.0(from isomer),161.7,161.6(from isomer),161.5,
159.6,135.4,133.1,133.0(from isomer),128.6,124.8,124.1,121.2, 114.4,108.7,
108.2,103.2,103.1(from isomer),62.3,61.7(from isomer),52.9,52.6 (from
isomer),51.4,49.2,46.8,43.5,28.3,27.1(from isomer).
液的配制：①精密称量Hepes 0.5958g，溶于5ml H2O中， 用10M NaOH调PH至7.2，配制成终
浓度为0.5M的Hepes；②精密称量KCl 0.3728 g，溶于5ml H2O中，配制成终浓度为1M的KCl
溶液；③精密称量MgCl2 0.0255g， 溶于1ml H2O中，配制成终浓度为125mM的MgCl2溶液；④
精密称量EGTA 0.0476g，溶于5ml H2O中，用10M NaOH调PH至7.0，配制成终浓度为25mM的
EGTA溶液；⑤精密称量G‑1‑P 0.0152g，溶于10ml H2O中，配制成终浓度为5mM 的G‑1‑P；⑥
精密称量glycogen 10mg，溶于1ml H2O中，配制成终浓度为10mg/ml 的glycogen；3)阳性药
caffeine溶液的配制：将caffeine溶于10ml H2O配制0.5、5、 50和500μM的溶液；4)配制GPa
溶液：取1μl的GPa加入到100μl反应体系中， 终浓度为250ng/100μl；5)待测试化合物溶液
的配制：将待测试化合物溶于 DMSO配制成浓度为10mM溶液，取适量化合物溶液加入到反应
体系中至不同终 浓度。
液150μl；6)30℃条件下反应20分钟；7)在波长655nm条 件下比色；8)数据的读取及抑制率
的计算：抑制率＝[阳性对照‑待测样品]/[阳 性对照‑空白对照]。