一种氧化合成N-取代2H-吲唑类化合物的方法转让专利
申请号 : CN202011462443.4
文献号 : CN112574112B
文献日 : 2022-03-18
发明人 : 谢媛媛 , 王凯 , 魏婷婷 , 侯加浩
申请人 : 浙江工业大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于所述方法为:将式(II)所示的2H‑吲唑化合物和吡唑溶于溶剂中,加入氧化剂,于60‑100℃下反应10‑
12h,反应结束后,所得反应液经后处理得式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物;所述的式(II)所示的2H‑吲唑化合物、吡唑与氧化剂的物质的量比为1:1.5~3:2~4;所述氧化剂为过硫酸钠,过硫酸钾或者过硫酸铵;
1
式(II)或式(I)中,R为环己基、苯基或取代苯基,所述取代苯基为苯基上的一个H被甲2
基、甲氧基或卤素取代,R为H或卤素。
2.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征1
在于:式(II)或式(I)中,R 为苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对溴2
苯基、对碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基或环己基;R为H、F或Cl。
3.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:反应条件为80℃下反应12h。
4.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:所述的溶剂为1,2‑二氯乙烷、水、乙腈、二氧六环中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:所述的溶剂为水。
6.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:所述的溶剂的体积以式(II)所示的2H‑吲唑化合物的物质的量计为6~10mL/mmol。
7.如权利要求1或6所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:所述的溶剂的体积以式(II)所示的2H‑吲唑化合物的物质的量计为10mL/mmol。
8.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:所述氧化剂为过硫酸钾。
9.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于:所述的式(II)所示的2H‑吲唑化合物、吡唑与氧化剂的物质的量比为1:1.5:3。
10.如权利要求1所述的氧化合成式(I)所示的N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法,其特征在于所述后处理为:反应结束后,停止加热,将所述反应液冷却至室温后,加入乙酸乙酯萃取,合并有机层并干燥,减压浓缩,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂进行柱层析,收集含有目标产物的洗脱液,减压蒸馏分离得式(I)所示的N‑取代吲唑类化合物。
说明书 :
一种氧化合成N‑取代2H‑吲唑类化合物的方法
技术领域
背景技术
等多种药物。一些市面上销售的药物,如苯达扎克(非甾体抗炎药)、帕佐帕尼或伏三烯(酪
氨酸激酶抑制剂)、MK‑4827(抗癌药)等都含有吲唑骨架。重要的是,吲哚唑衍生物具有优良
的光物理性质,可作为荧光探针使用。另一方面,胺和唑类化合物广泛存在于天然产物和药
物中。
越替代品。然而,目前报道的的文献中,只有Alakananda Hajra课题组报告一种由有机光氧
化还原催化的、由一级、二级胺、氮杂和磺肟直接C‑H胺化反应的策略。但这个方法采用了有
毒有害价格昂贵的光催化试剂且反应时间太长,达到了24小时。同时,电化学引发的氧化还
原也受到了广泛的重视与应用。然而,除近期Li pinhua课题组所做的工作之外,电化学引
发直接C‑H 胺化反应鲜有报道。但该方法所采用的阴极材料为昂贵的铂,极大地限制了该
方法的应用前景。因此,开发一种高效简便的方法来开发一种合成氨基取代的吲唑类化合
物的方法是非常必要的。本发明采用廉价易得的氧化剂过硫酸钾,合成N‑取代吲唑类化合
物,操作简便,产物收率高。
发明内容
下反应 10‑12h(优选12h),反应结束后,所得反应液经后处理得式(I)所示的N‑取代2H‑吲
唑类化合物;所述的式(II)所示的2H‑吲唑化合物、吡唑与氧化剂的物质的量比为1:1.5~
3:2~4(优选为1:1.5:3);所述氧化剂为过硫酸钠,过硫酸钾或者过硫酸铵(优选过硫酸
钾);
被甲基、甲氧基或卤素(F,Cl,Br,I)取代,R为H或卤素。
苯基、对溴苯基、对碘苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间氯苯基或环己基;R为H、F或Cl。
80:1的混合液为洗脱剂进行柱层析,收集含有目标产物的洗脱液,减压蒸馏分离得式(I)所
示的N‑取代吲唑类化合物。
的光催化试剂且反应时间太长,达到了24小时。本发明采用廉价易得的氧化剂过硫酸钾,合
成N‑取代吲唑类化合物,操作简便,产物收率高,底物适用性广,符合绿色化学的要求。
具体实施例
热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压浓缩,柱层
析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱剂,减压蒸
馏,得目标产物白色固体70.2mg,收率90%。
13
=8.2,6.8Hz, 1H),6.50(t,J=2.0Hz,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.02,142.46,
138.53,132.44, 130.04,129.25,128.79,127.51,124.22,123.75,118.81,118.16,
+
117.66,107.95.HRMS(ESI+): Calculated for C16H13N4,[M+H] 261.1135.Found
261.1139.
监测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减
压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗
脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体72.2mg,收率83%。
J=7.8Hz, 1H),7.21(dd,J=8.4,6.8Hz,1H),6.98–6.93(m,3H),6.51(t,J=2.0Hz,1H),
13
3.77(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.07,147.93,142.47,139.42,132.57,129.97,
127.57,123.81,118.80, 118.15,117.76,116.24,115.39,109.19,108.01,55.50.HRMS
+
(ESI+):Calculated for C17H15N4O, [M+H]291.1240.Found 291.1244.
监测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减
压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗
脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体56.5mg,收率65%。
13
(m,2H),7.19 (dd,J=8.2,7.0Hz,1H),6.48(t,J=2.0Hz,1H),3.84(s,3H). C NMR
(100MHz,CDCl3)δ 159.79,147.82,142.30,132.39,131.65,129.97,127.23,125.59,
123.51,118.74,118.03,117.55, 114.37,107.76,55.49.HRMS(ESI+):Calculated for
+
C17H15N4,[M+H]291.1240.Found 291.1240.
监测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减
压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗
脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体43.6mg,收率53%。
(d,J=7.6 Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.09(d,J=7.8Hz,1H),6.49(t,J=2.0Hz,1H),2.37
13
(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.98,142.31,139.43,138.48,132.42,130.04,129.52,
19
128.89,127.38, 124.95,123.62,121.07,118.81,118.14,117.64,107.79,21.27. F NMR
+
(376MHz,CDCl3)δ ‑113.37.HRMS(ESI+):Calculated for C17H15N4,[M+H]275.1291.Found
275.1299.
监测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减
压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗
脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体57.3mg,收率65%。
13
7.28(m,1H), 7.25–7.16(m,2H),6.60–6.52(m,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.16,
142.75,139.46, 134.99,132.54,130.16,130.01,128.85,127.87,124.46,124.11,
+
121.92,118.68,118.21,117.78, 108.31.HRMS(ESI+):Calculated for C16H12ClN4,[M+H]
295.0745.Found 295.0747.
测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压
浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱
剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体74.9mg,收率85%。
13
(m,2H),7.21(m, 1H),6.54(t,J=2.0Hz,1H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.13,142.61,
137.13,134.67, 132.48,129.98,129.39,127.69,125.32,123.98,118.63,118.19,
+
117.83,108.13.HRMS(ESI+): Calculated for C16H12ClN4,[M+H] 295.0745.Found
295.0748.
测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压
浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱
剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体59.5mg,收率80%。
13
7.14–7.07(m, 2H),6.52(t,J=2.1Hz,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.67(d,JC‑F=
250.5Hz),148.02, 142.52,134.74(d,JC‑F=3.0Hz),132.43,130.08,127.57,126.17(d,
19
JC‑F=9.1Hz),123.87,118.65, 118.14,117.66,116.29(d,JC‑F=23.2Hz),108.02. F NMR
+
(376MHz,CDCl3)δ‑111.99. HRMS(ESI+):Calculated for C16H12FN4,[M+H]
279.1041.Found 279.1043.
测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压
浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱
剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体51.9mg,收率65%。
6.61(t, J=2.0Hz,1H),4.37–4.30(m,1H),2.21–2.05(m,4H),1.92–1.90(m,2H),1.72(m,
13
1H),1.48– 1.16(m,4H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.93,142.51,132.51,129.22,126.27,
122.82, 118.02,117.94,116.25,107.68,59.10,33.24,25.58,25.12.HRMS(ESI+):
+
Calculated for C16H19N4, [M+H]267.1604.Found 267.1600.
测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压
浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱
剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体78.1mg,收率77%。
13
(m,2H),7.33 (dd,J=9.2,1.9Hz,1H),6.50(t,J=2.0Hz,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ
146.32,142.72, 138.22,132.36,129.71,129.50,129.37,129.09,129.07,124.14,
+
119.79,117.96,117.66,108.23. HRMS(ESI+):Calculated for C16H12ClN4,[M+H]
295.0745.Found 295.0753.
测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压
浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱
剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体78.7mg,收率68%。
13
7.18(m,1H), 7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.54(t,J=2.0Hz,1H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ
148.13,142.71, 138.36,138.25,132.55,127.79,125.62,125.51,124.04,118.66,
+
118.18,117.87,108.27,94.31. HRMS(ESI+):Calculated for C16H12IN4,[M+H]
387.0101.Found 387.0106.
束后 (TLC监测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层
并干燥,减压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标
产物的洗脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体54.2mg,收率65%。
13
6.49(t,J= 2.0Hz,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.64(d,JC‑F=244.4Hz),145.41,
142.55,138.40, 132.40,130.44(d,JC‑F=9.0Hz),129.28,128.92,124.10,120.58(d,JC‑F
=10.1Hz),119.48(d,JC‑F=29.3Hz),117.28(d,JC‑F=12.1Hz),108.05,101.54(d,JC‑F=
19
25.3Hz). F NMR(376MHz, CDCl3)δ‑116.68.HRMS(ESI+):Calculated for C16H12FN4,[M+H
+
]279.1041.Found 279.1044.
测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干燥,减压
浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱
剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体57.3mg,收率65%。
13
(m,2H),7.33 (dd,J=9.2,1.9Hz,1H),6.50(t,J=2.0Hz,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ
146.32,142.72, 138.22,132.36,129.71,129.50,129.37,129.09,129.07,124.14,
+
119.79,117.96,117.66,108.23. HRMS(ESI+):Calculated for C16H12ClN4,[M+H]
295.0745.Found 295.0753.
结束后(TLC监测),停止加热,冷却至室温后,减压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1
的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体
46.2mg,收率47%。
13
2.0Hz,1H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.39,142.93,136.75,134.97,132.44,129.80,
129.60,129.55,129.33, 125.21,119.81,118.12,117.46,108.49.HRMS(ESI+):
+
Calculated for C16H11Cl2N4,[M+H] 329.0355.Found 329.0354.
结束后(TLC监测),停止加热,冷却至室温后,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液
为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体53.6mg,收率
1
58%。 M.p.111‑112℃.H NMR(400MHz,CH2Cl2)δ7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.78–7.75(m,1H),
7.49 (d,J=2.4Hz,1H),7.31–7.28(m,2H),7.21–7.16(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.48(t,J
13 13
=2.0 Hz,1H),3.83(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.53(d,
JC‑F=243.4Hz),,159.82,145.12,142.52,132.40,131.36,130.30(d,JC‑F=9.0Hz),
125.42,120.40 (d,JC‑F=10.0Hz),,119.24(d,JC‑F=28.3Hz),117.08(d,JC‑F=11.1Hz),
19
114.41,108.01,101.55 (d,JC‑F=25.3Hz),,55.53. F NMR(376MHz,CDCl3)δ‑117.06.HRMS
+
(ESI+):Calculated for C17H14FN4O,[M+H]309.1146.Found 309.1151.
束后 (TLC监测),停止加热,冷却至室温后,减压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1
的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物的洗脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体
60.9mg,收率66%。
13
4H),6.48(t,J=2.0 Hz,1H),2.39(s,3H). C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.21,142.58,
139.21,135.82,132.33, 129.90,129.64,129.34,128.86,123.93,119.72,117.93,
+
117.64,108.07,21.18.HRMS(ESI+): Calculated for C17H14Cl4N4,[M+H]309.0902.Found
309.0903.
(TLC 监测),停止加热,冷却至室温后,加入乙酸乙酯(EA)萃取(3×10mL),合并有机层并干
燥,减压浓缩,柱层析,以石油醚:乙酸乙酯为80:1的混合液为洗脱剂,收集到含有目标产物
的洗脱剂,减压蒸馏,得目标产物白色固体51.5mg,收率55%。
13
9.2,1.0Hz, 1.0Hz,1H),7.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.54(t,J=2.1Hz,1H). C NMR
(100MHz,CDCl3)δ 160.76(d,JC‑F=244.4Hz),145.50,142.77,136.92,134.85,132.46,
130.33(d,JC‑F=9.0Hz), 129.47,125.16,120.63(d,JC‑F=10.0Hz),119.80(d,JC‑F=
19
29.3Hz),117.47(d,JC‑F=11.0Hz), 108.31,101.37(d,JC‑F=26.3Hz). F NMR(376MHz,
+
CDCl3)δ‑116.15.HRMS(ESI+): Calculated for C16H11ClFN4,[M+H] 313.0651.Found
313.0655。