一种尼达尼布中间体的制备方法转让专利
申请号 : CN202110213208.1
文献号 : CN112592307B
文献日 : 2021-06-18
发明人 : 邹国勇 , 曹金 , 游军辉 , 王磊 , 刘建平
申请人 : 上海翰森生物医药科技有限公司 , 江苏豪森药业集团有限公司 , 常州恒邦药业有限公司
摘要 :
本发明涉及一种尼达尼布中间体的制备方法。通过使用适宜当量的乙酸酐和/或溶剂及其用量，由2‑氧化吲哚‑6‑甲酸甲酯制备尼达尼布中间体，该方法不仅提高产品收率，还可有效控制杂质的含量，保证药品质量；。
权利要求 :
1.一种尼达尼布中间体的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，式I化合物、原苯甲酸三烷酯和乙酸酐反应，其中，原苯甲酸三烷酯选自原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯，R1选自甲基或乙基，
式I化合物与乙酸酐的摩尔比为1:2‑1:3；
有机溶剂选自二甲苯；
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与乙酸酐的摩尔比为1:3。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为60‑130℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为100 130℃。
~
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为110 120℃。
~
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1g:5mL‑1g:20mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1g:10mL。
说明书 :
一种尼达尼布中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种尼达尼布中间体的制备方法。
背景技术
[0002] 乙磺酸尼达尼布化学名为1H‑吲哚‑6‑羧酸,2,3‑二氢‑3‑[[[4‑[甲基[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]‑2‑氧‑,甲酯,(3Z)‑,乙磺酸盐 (1:1)。商品
® ®
名称：维加特 / Ofev ，其结构式如下：
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名称：维加特 / Ofev ，其结构式如下：
[0003]
[0004] 乙磺酸尼达尼布是一种用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的三重血管激酶抑制剂，可通过抑制与特发性肺纤维化的发病机制相关的生长因子受体而起作用。
[0005] 目前国际上公开的乙磺酸尼达尼布制备方法有多种，其中式II或式III化合物是合成乙磺酸尼达尼布的重要中间体，以下现有技术报道了制备该中间体的方法：
[0006]
[0007] 1. 贝林格尔英格海姆法玛公司于2000年公开的中国专利CN1391557A中提出了一种制备尼达尼布中间体及其类似物的方法，采用一锅法合成1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚
甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯。通过将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸乙酯、原苯甲酸三乙酯和
20.4当量的乙酸酐在110℃条件下反应4小时制备得到，摩尔收率61%。
甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯。通过将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸乙酯、原苯甲酸三乙酯和
20.4当量的乙酸酐在110℃条件下反应4小时制备得到，摩尔收率61%。
[0008] 2. Gerald J. Roth等人于2009年（J.Med.Chem. ,2009 ,52 ,4466‑4480）提出了两种制备尼达尼布中间体及其类似物的方法，首先采用分步法合成，即第一步在2‑氧代吲
哚‑6‑甲酸甲酯与17.4当量乙酸酐的条件下，130℃反应8小时，分离出1‑乙酰基‑2‑氧代吲
哚‑6‑甲酸甲酯，摩尔收率73%，然后将其进一步与原苯甲酸三甲酯在20.4当量乙酸酐中在
120℃反应6小时，可以得到1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸
甲酯，但其类似物摩尔收率才达到56%。
哚‑6‑甲酸甲酯与17.4当量乙酸酐的条件下，130℃反应8小时，分离出1‑乙酰基‑2‑氧代吲
哚‑6‑甲酸甲酯，摩尔收率73%，然后将其进一步与原苯甲酸三甲酯在20.4当量乙酸酐中在
120℃反应6小时，可以得到1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸
甲酯，但其类似物摩尔收率才达到56%。
[0009] 上述两种制备方法，均使用过量的乙酸酐，且摩尔收率低。同时，本发明人在研究过程中发现，采用上述方法制备所得的样品中杂质1和杂质2的含量分别为1%和5%左右，杂
质含量高，影响药品质量。
质含量高，影响药品质量。
[0010]
[0011] 3. 瑞阳制药公司于2016年公开的中国专利CN106748961A中提出了一条改进的工艺路线，同样采用一锅法，将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯加入甲苯中，再添加原苯甲酸三甲酯
和4.4当量的乙酸酐在120‑125℃条件下反应5小时制备得到1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚
甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯，摩尔收率仅48.9%。
和4.4当量的乙酸酐在120‑125℃条件下反应5小时制备得到1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚
甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯，摩尔收率仅48.9%。
[0012] 该工艺采用甲苯为溶剂，相应减少了乙酸酐的用量，但收率明显降低，因此需要寻找一条在保证杂质含量降低的同时，既可以减少乙酸酐用量又可以有良好收率的工艺路
线。
线。
[0013] 4. 费米公司于2018年公开的中国专利CN111465594A中对上述工艺路线提出了一条提高收率的制备方法，包括将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯加入二甲苯中，随后加入9当量的
乙酸酐加热至130℃，5小时后补加二甲苯，并在120℃下加入原苯甲酸三甲酯反应，最终得
到1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯，摩尔收率达到
79.29%，但纯度不高，仅93.20%。
乙酸酐加热至130℃，5小时后补加二甲苯，并在120℃下加入原苯甲酸三甲酯反应，最终得
到1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯，摩尔收率达到
79.29%，但纯度不高，仅93.20%。
[0014] 乙酸酐有强烈的乙酸气味，对人体有极大的危害，因此，寻找一条既能减少乙酸酐用量，又能提高产品收率，降低杂质含量的工艺路线，对制备乙磺酸尼达尼布至关重要。
[0015] 本发明人采用一锅法合成，并通过调整乙酸酐用量和溶剂种类及其用量，大大降低了杂质1和杂质2的含量，均降低至0.5%以下，且制备所得产品摩尔收率大大提高，而乙酸
酐用量明显减少，对环境友好，使其更适合工业应用。
酐用量明显减少，对环境友好，使其更适合工业应用。
发明内容
[0016] 针对上述问题，本发明提供了一种尼达尼布中间体的制备方法，该方法通过控制乙酸酐用量，并结合溶剂的筛选，在取得较高收率的同时，还可以有效控制杂质1和杂质2的
含量。该方法操作简单，适合工业化生产。
含量。该方法操作简单，适合工业化生产。
[0017] 为实现上述目的，本发明提供了如图所示的乙磺酸尼达尼布中间体的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，式I化合物、原苯甲酸三烷酯和乙酸酐反应，其中，原苯甲酸
三烷酯选自原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯，R1选自甲基或乙基，式I化合物与乙酸酐的
摩尔比为1:2‑1:4；
三烷酯选自原苯甲酸三甲酯或原苯甲酸三乙酯，R1选自甲基或乙基，式I化合物与乙酸酐的
摩尔比为1:2‑1:4；
[0018] 。
[0019] 在本发明中，式I化合物与乙酸酐的摩尔比为1:2‑1:3，优选为1:3。
[0020] 在本发明中，反应温度为60 130℃，优选为100 130℃，更优选为110 120℃。~ ~ ~
[0021] 在本发明中，有机溶剂选自二甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、丙酮和异丙醚中的一种或多种；优选地，有机溶剂选自二甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺和异丙醚中
的一种或多种，更优选为二甲苯和/或N,N‑二甲基甲酰胺，进一步优选为二甲苯。
的一种或多种，更优选为二甲苯和/或N,N‑二甲基甲酰胺，进一步优选为二甲苯。
[0022] 在本发明中，式I化合物与有机溶剂的质量体积比为1:5‑1:20，优选为1:7‑1:15，更优选为1:10‑1:15，进一步优选为1:10。
[0023] 本发明所使用的试剂和原料均市售可得。
[0024] 本发明的积极进步效果在于：
[0025] （1）采用一锅法制备尼达尼布中间体，缩短工艺路线，简化操作步骤；
[0026] （2）降低乙酸酐的用量，减小生产过程中试剂给人体带来的危害；
[0027] （3）本发明通过大量创造性劳动，筛选乙酸酐和/或溶剂及其用量，实现尼达尼布中间体收率的提高；
[0028] （4）大大减少杂质1和杂质2的生成，保证药品质量。
附图说明
[0029] 图1为实施例1制取的式III化合物的HPLC检测图谱。
[0030] 图2为实施例1 12中杂质1的HPLC检测谱图。~
[0031] 图3为实施例1 12中杂质2的HPLC检测谱图。~
[0032] 图4为实施例3制取的式III化合物的HPLC检测图谱。
[0033] 图5为实施例12制取的式II化合物的HPLC检测图谱。
具体实施方式
[0034] 为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的范围并非局限于具体实施例。
[0035] 尼达尼布中间体的液相检测方法见下表1：
[0036] 表1
[0037]
[0038] 实施例1 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0039] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（15g，78.5mmol）、原苯甲酸三乙酯（49.5g，220.7mmol）和乙酸酐（150ml，1.59mol）加入反应瓶中，加热至110℃，保温反应4小时，降温，
有固体析出，过滤，50℃真空干燥16小时得到22g，质量收率146.7%，摩尔收率76.8%。HPLC纯
度93.35%*，杂质1 0.82%，杂质2 4.9%。
有固体析出，过滤，50℃真空干燥16小时得到22g，质量收率146.7%，摩尔收率76.8%。HPLC纯
度93.35%*，杂质1 0.82%，杂质2 4.9%。
[0040] 核磁数据：1H‑NMR：δ1.35(t, 3H)，2.44 (s, 3H)，3.87(s, 3H)，3.98‑4.03 (q, 2H)，7.52‑7.57 (m, 5H)，7.87‑7.89(d, 1H)，8.07‑8.09(d, 1H)， 8.73(s, 1H)。
[0041] 其中，实施例1制取的式III化合物的HPLC检测图谱如图1所示。
[0042] 实施例2 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0043] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙酯（46.9g，209.2mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及二甲苯200mL加入反应瓶中，加热至110℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到30.9g，质量收率154.5%，摩尔收率
80.9%，HPLC纯度99.43%*，杂质1 0.03%，杂质2 0.03%。
反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到30.9g，质量收率154.5%，摩尔收率
80.9%，HPLC纯度99.43%*，杂质1 0.03%，杂质2 0.03%。
[0044] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0045] 实施例3 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0046] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙酯（46.9g，209.2mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及二甲苯200mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到31.5g，质量收率157.5%，摩尔收率
82.4%，HPLC纯度99.75%*，杂质1 未检出，杂质2 <0.01%。
反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到31.5g，质量收率157.5%，摩尔收率
82.4%，HPLC纯度99.75%*，杂质1 未检出，杂质2 <0.01%。
[0047] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0048] 其中，实施例3制取的式III化合物的HPLC检测图谱如图4所示。
[0049] 实施例4 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0050] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及二甲苯200mL加入反应瓶中，加热至130℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到31.1g，质量收率155.5%，摩尔收
率81.4%，HPLC纯度99.69%*，杂质1 <0.01%，杂质2 <0.01%。
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到31.1g，质量收率155.5%，摩尔收
率81.4%，HPLC纯度99.69%*，杂质1 <0.01%，杂质2 <0.01%。
[0051] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0052] 实施例5 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0053] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（21.4g，209.2mmol）及二甲苯200mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到30.6g，质量收率153.0%，摩尔收
率80.1%，HPLC纯度99.67%*，杂质1 0.01%，杂质2 0.02%。
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到30.6g，质量收率153.0%，摩尔收
率80.1%，HPLC纯度99.67%*，杂质1 0.01%，杂质2 0.02%。
[0054] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0055] 实施例6 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0056] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（42.7g，418.4mmol）及二甲苯200mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到30.1g，质量收率150.5%，摩尔收
率78.8%，HPLC纯度95.61%*，杂质1 0.46%，杂质2 2.68%。
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到30.1g，质量收率150.5%，摩尔收
率78.8%，HPLC纯度95.61%*，杂质1 0.46%，杂质2 2.68%。
[0057] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0058] 实施例7 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0059] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及甲苯200mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温反
应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到23.1g，质量收率115.5%，摩尔收率
60.5%，HPLC纯度94.66%*，杂质1 0.56%，杂质2 3.18%。
应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到23.1g，质量收率115.5%，摩尔收率
60.5%，HPLC纯度94.66%*，杂质1 0.56%，杂质2 3.18%。
[0060] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0061] 实施例8 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0062] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及N,N‑二甲基甲酰胺200mL加入反应瓶中，加热至
120℃，保温反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到30.3g，质量收率
151.5%，摩尔收率79.3%，HPLC纯度99.38%*，杂质1 0.03%，杂质2 0.05%。
120℃，保温反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到30.3g，质量收率
151.5%，摩尔收率79.3%，HPLC纯度99.38%*，杂质1 0.03%，杂质2 0.05%。
[0063] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0064] 实施例9 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0065] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及异丙醚200mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到27.1g，质量收率135.5%，摩尔收率
71.0%，HPLC纯度98.91%*，杂质1 0.04%，杂质2 0.09%。
反应4小时，降温至室温，过滤，50℃真空干燥16小时得到27.1g，质量收率135.5%，摩尔收率
71.0%，HPLC纯度98.91%*，杂质1 0.04%，杂质2 0.09%。
[0066] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0067] 实施例10 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0068] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙酯（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及二甲苯140mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到30.0g，质量收率150.0%，摩尔收
率78.5%，HPLC纯度99.06%*，杂质1 0.02%，杂质2 0.05%。
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到30.0g，质量收率150.0%，摩尔收
率78.5%，HPLC纯度99.06%*，杂质1 0.02%，杂质2 0.05%。
[0069] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0070] 实施例11 1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0071] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三乙（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及二甲苯300mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到31.4g，质量收率150.0%，摩尔收
率82.2%，HPLC纯度99.37%*，杂质1 0.02%，杂质2 0.03%。
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到31.4g，质量收率150.0%，摩尔收
率82.2%，HPLC纯度99.37%*，杂质1 0.02%，杂质2 0.03%。
[0072] 经结构确证解析，表明所得产品与实施例1中的1‑乙酰基‑3‑(乙氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯是同一物质。
[0073] 实施例12 1‑乙酰基‑3‑(甲氧基(苯基)亚甲基)‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯的制备
[0074]
[0075] 依次将2‑氧代吲哚‑6‑甲酸甲酯（20g，104.6mmol）、原苯甲酸三甲酯（57.2g，313.8mmol）、乙酸酐（32.0g，313.8mmol）及二甲苯200mL加入反应瓶中，加热至120℃，保温
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到31.1g，质量收率155.5%，摩尔收
率81.4%，HPLC纯度99.58%*，杂质1 <0.01%，杂质2 <0.01%。
反应4小时，降温至室温，过滤， 50℃真空干燥16小时得到31.1g，质量收率155.5%，摩尔收
率81.4%，HPLC纯度99.58%*，杂质1 <0.01%，杂质2 <0.01%。
[0076] 核磁数据：1H‑NMR：2.44 (s, 3H)，3.80(s, 3H)，3.90(s, 3H)，7.50‑7.56 (m, 5H)，7.85‑7.88(d, 1H)，8.06‑8.08(d, 1H)，8.73(s, 1H)。
[0077] 其中，实施例12制取的式II化合物的HPLC检测图谱如图5所示。
[0078] 上述实施例1 12中，杂质1的HPLC检测谱图如图2所示，杂质2的HPLC检测谱图如图~
3所示。
3所示。