制备17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法

摘要

本发明公开了一种制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，包括如下步骤：(1)将缩酮保护物(I)分散在有机溶剂中，在填满催化剂的管式反应器中进行格氏反应；(2)将所得的格氏反应原料液在填满强酸性离子交换树脂的管式反应器内进行脱保护反应，制备中间体酮(II)；(3)将脱保护反应后的料液经后处理，即制得17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮(III)，其反应式如下：本发明用连续化管式反应技术代替现有的间隔釜式反应制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮，容易实现工艺的自动化控制，便于连续化生产，提高了工艺的稳定性。

权利要求

1.制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将缩酮保护物(I)分散在有机溶剂中，在填满催化剂的管式反应器中进行格氏反应；(2)将所得的格氏反应原料液在填满强酸性离子交换树脂的管式反应器内进行脱保护反应，制备中间体酮(II)；(3)将脱保护反应后的料液经后处理，即制得17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮(III)，其反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，将原料缩酮保护物(I)溶于有机溶剂并置于储瓶A中；将格氏试剂置于储瓶B中；将储瓶A和B中的溶液分别经计量泵P1、P2输送进入混合器T内进行混合，混合液连续进入填满路易斯酸催化剂的管式反应器R1内进行格氏反应，反应后的混合液经过连接阀E后，再连续进入填满强酸性离子交换树脂的管式反应器R2内进行脱保护反应，反应后的混合液经后处理即制备得到17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮(III)。

3.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、2‑甲基四氢呋喃、甲苯及乙酸乙酯中的一种。

4.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述格氏试剂为甲基氯化镁或甲基溴化镁，反应温度为25‑110℃。

5.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂为氯化镁、氯化锂或溴化锂中的一种。

6.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述格氏反应的保留时间为15mins‑2h。

7.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述缩酮保护物(I)与格氏试剂的质量之比为1：2‑5。

8.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述脱保护反应的保留时间为10mins‑2h，温度为0‑80℃。

9.如权利要求2所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述后处理的步骤为：加碱液中和，用有机溶剂萃取并减压蒸馏回收有机溶剂，所得的浓缩物经有机溶剂重结晶，得到白色晶体，即制得产物17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮。

10.如权利要求9所述的制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，其特征在于，所述重结晶的有机溶剂为甲醇、乙醇、水、正己烷、二氯甲烷及乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。

说明书

制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法。

背景技术

[0002] 17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮是合成甾体激素类药物地塞米松的重要中间体。临床上，地塞米松可用于治疗多种疾病，包含严重过敏、哮喘、类风湿性关节炎、喉炎、脑
水肿等，最新研究表明其还是治疗新冠肺炎重症患者的有效药物。目前，17α‑羟基雄甾‑4,
9‑二烯‑3,20‑二酮生产工艺主要以17β‑氰基‑17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3‑酮作为起始原
料。

[0003] 中国专利CN105440094B公开了一种17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的制备方法，以17β‑氰基‑17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3‑酮为起始原料，经3位酮羰基保护、17位羟基保
护、格式反应及脱保护等步骤得到目标产物。该路线步骤较长，需要多步保护脱保护，生产
周期长，工艺成本高，总收率较低。工艺路线如下所示：

[0004]

[0005] 除了上文提到的缺陷外，还存在以下问题：

[0006] (1)使用批式(釜式)反应方式，反应过程难控制，反应速率慢、效率低，产品的收率及质量不稳定。

[0007] (2)氰基的反应活性较差，需要大量的格氏试剂才能保证原料的转化完全，工艺成本较高。

[0008] (3)釜式反应器中，在线反应物料量大，物料反混严重，副反应较多。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种操作简单，环境友好，生产成本低，适合工业化的17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的制备方法。

[0010] 为实现以上发明目的，本发明提供一种制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，包括如下步骤：(1)将缩酮保护物(I)分散在有机溶剂中，在填满催化剂的管式反应
器中进行格氏反应；(2)将所得的格氏反应原料液在填满强酸性离子交换树脂的管式反应
器内进行脱保护反应，制备中间体酮(II)；(3)将脱保护反应后的料液经后处理，即制得17
α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮(III)，其反应式如下：

[0011]

[0012] 进一步地，将原料缩酮保护物(I)溶于有机溶剂并置于储瓶A中；将格氏试剂置于储瓶B中；将储瓶A和B中的溶液分别经计量泵P1、P2输送进入混合器T内进行混合，混合液连
续进入填满路易斯酸催化剂的管式反应器R1内进行格氏反应，反应后的混合液经过连接阀
E后，再连续进入填满强酸性离子交换树脂的管式反应器R2内进行脱保护反应，反应后的混
合液经后处理即制备得到17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮(III)。

[0013] 进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、2‑甲基四氢呋喃、甲苯及乙酸乙酯中的一种。

[0014] 进一步地，所述格氏试剂为甲基氯化镁或甲基溴化镁，反应温度为25‑110℃。

[0015] 进一步地，所述路易斯酸催化剂为氯化镁、氯化锂或溴化锂中的一种。

[0016] 进一步地，所述格式反应的保留时间为15mins‑2h。

[0017] 进一步地，所述缩酮保护物(I)与格氏试剂的质量之比为1：2‑5。

[0018] 进一步地，所述脱保护反应的保留时间为10mins‑2h，温度为0‑80℃。

[0019] 进一步地，所述后处理的步骤为：加碱液中和，用有机溶剂萃取并减压蒸馏回收有机溶剂，所得的浓缩物经有机溶剂重结晶，得到白色晶体，即制得产物17α‑羟基雄甾‑4,9‑
二烯‑3,20‑二酮。

[0020] 进一步地，所述重结晶的有机溶剂为甲醇、乙醇、水、正己烷、二氯甲烷及乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂。

[0021] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：

[0022] (1)用连续化管式反应技术代替现有的间隔釜式反应制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮，容易实现工艺的自动化控制，便于连续化生产，提高了工艺的稳定性。(2)管
式反应采用平推流的进样方式，物料返混少，传质传热效率高，反应速率显著提高，副反应
减少。(3)采用路易斯酸催化氰基的格式反应，大大减少了格氏试剂的用量，减少了工艺成
本，提高了工艺安全性。(4)采用强酸性离子交换树脂催化脱保护反应，可以显著提高反应
效率，减少三废产生量。(5)填满路易斯酸催化剂的管式反应器R1及填满强酸性离子交换树
脂的管式反应器R2均可重复利用，降低了生产成本。因此，采用管式反应器制备17α‑羟基雄
甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮与传统的间隔釜式反应有本质的区别，本发明采用的连续流管式
技术具有较好的反应效果。

附图说明

[0023] 图1是本发明一个实施例的工艺流程图。

[0024] 图中：A‑储瓶A，B‑储瓶B，P1‑第一计量泵，P2‑第二计量泵，T‑混合器，E‑连接阀，R1‑管式反应器1，R2‑管式反应器R2，C‑接收瓶。

具体实施方式

[0025] 下面结合附图和具体实施例对本发明作优选说明。

[0026] 实施例1

[0027] 如图1所示，将缩酮保护物(I)(10mmol,3.55g)溶于40mL四氢呋喃并置于储瓶A中；将甲基溴化镁(1mol/L,THF溶液)(30mL)置于储瓶B中。储瓶A及储瓶B的物料分别通过计量
泵输送，进入混合器中进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器R1进行格氏反应(管道
内径为0.31cm，管道长度3m，管道内填满氯化镁，两端用沙星密封，控制缩酮保护物I与格氏
试剂的投料摩尔流量比为1:3)，管式反应器R1温度保持在50℃，保留时间为1h。反应后的料
液经过连接阀E后再进入管式反应器R2进行脱保护反应(管道内径为0.31cm，管道长度2m，
管道内填满强酸性离子交换树脂，两端用沙星密封)，管式反应器R2温度保持在30℃，保留
时间为30mins。反应后的料液进入接收瓶C，待接收瓶内的料液接收完毕后，加入饱和
NaHCO3溶液中和，并用二氯甲烷萃取，有机层直接蒸馏浓缩，剩余的油状浓缩物用正己烷、
乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到微黄色晶体2.95g，收率90％，含量99％。

[0028] 实施例2

[0029] 按照实施例1的方法和步骤，将管式反应器循环利用5次，每次的产物收率及纯度为：(1)收率88％，含量99％；(2)收率87％，含量98％；(3)收率90％，含量98％；(4)收率
85％，含量99％；(5)收率84％，含量98％；

[0030] 实施例3

[0031] 将缩酮保护物(I)(30mmol,10.7g)溶于100mL甲苯并置于储瓶A中；将甲基溴化镁(1mol/L,THF溶液)(120mL)置于储瓶B中。储瓶A及储瓶B的物料分别通过计量泵输送，进入
混合器中进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器R1进行格氏反应(管道内径为
0.31cm，管道长度3m，管道内填满溴化锂，两端用沙星密封，控制缩酮保护物与甲基氯化镁
的摩尔流量比为1:4)，管式反应器温度保持在100℃，混合原料液在管式反应器中停留时间
为30mins。反应后的料液经过连接阀E后再进入管式反应器R2进行脱保护反应(管道内径为
0.31cm，管道长度2m，管道内填满强酸性离子交换树脂，两端用沙星密封)，管式反应器R2温
度保持在50℃，保留时间为15mins。反应后的料液进入接收瓶C，待接收瓶内的料液接收完
毕后，加入饱和NaHCO3溶液中和，并用二氯甲烷萃取，有机层直接蒸馏浓缩，剩余的油状浓
缩物用甲醇、水混合溶剂重结晶，得到微黄色晶体8.37g，收率85％，含量99％。

[0032] 实施例4

[0033] 将缩酮保护物(I)(15mmol,5.3g)溶于50mL乙醚并置于储瓶A中；将甲基溴化镁(1mol/L,THF溶液)(30mL)置于储瓶B中。储瓶A及储瓶B的物料分别通过计量泵输送，进入混
合器中进行混合，混合原料液连续地进入管式反应器R1进行格氏反应(管道内径为0.31cm，
管道长度3m，管道内填满氯化锂，两端用沙星密封，控制缩酮保护物与甲基氯化镁的摩尔流
量比为1:2)，管式反应器温度保持在40℃，混合原料液在管式反应器中停留时间为1.5h。反
应后的料液经过连接阀E后再进入管式反应器R2进行脱保护反应(管道内径为0.31cm，管道
长度2m，管道内填满强酸性离子交换树脂，两端用沙星密封)，管式反应器R2温度保持在30
℃，保留时间为15mins。反应后的料液进入接收瓶C，待接收瓶内的料液接收完毕后，加入饱
和NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，有机层直接蒸馏浓缩，剩余的油状浓缩物用甲醇、
二氯甲烷混合溶剂重结晶，得到微黄色晶体3.94g，收率80％，含量98％。

[0034] 实施例5

[0035] 按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于用乙酸乙酯作为反应溶剂，得到微黄色晶体2.89g，收率88％，含量98％。

[0036] 实施例6

[0037] 按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将格氏试剂调整为甲基氯化镁，得到微黄色晶体2.72g，收率83％，含量98％。

[0038] 实施例7

[0039] 按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将缩酮保护物(I)与格氏试剂的摩尔用量调整为1:5，得到微黄色晶体3.05g，收率93％，含量99％。

[0040] 实施例8

[0041] 按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将物料液在管式反应器R1中的停留时间调整为2h，在管式反应器R2中的时间调整为15mins，得到微黄色晶体2.92g，收率89％，含量
99％。

[0042] 实施例9

[0043] 按照实施例1的方法和步骤，区别仅在于将重结晶溶剂调整为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，得到微黄色晶体2.86g，收率87％，含量99％。

[0044] 对比例

[0045] 参照公开专利CN105440094B的制备方法：将缩酮保护物(I)(15mmol,5.3g)溶于50mL无水异丙醚中，N2氛围搅拌下开始缓慢滴加150mL浓度为2M的甲基氯化镁，滴加完毕后
逐渐升温至回流，反应20h。反应结束后，将物料冷却，加入100mL饱和氯化铵溶液淬灭，静置
分层，水相由乙酸乙酯(60mL*3)萃取后合并有机相，有机相浓缩后加入50mL甲醇及4mL浓盐
酸，回流条件下搅拌15分钟后，向有机相中加入50mL醋酸钠溶液(50％)并搅拌10分钟。有机
层浓缩至有固体析出后，边搅拌边加入50mL水，搅拌30分钟后，过滤，滤饼经甲醇与水的混
合溶剂(10mL水与10mL甲醇)回流打浆后，冷却抽滤，真空干燥，得到微黄色固体3.84g，收率
78％，含量92％。从对比例中可以看出，反应在釜式中进行且不加入路易斯酸作为催化剂，
反应的收率及产品纯度均未达到本发明的水平，显示了本发明方法存在较大的优势。

[0046] 以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术
性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。