理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用

摘要

本发明涉及生物医学领域，特别是涉及理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用。本发明提供的技术方案对于克罗恩病(Crohn'sdisease，CD)带来的隐血，便血，体质量下降，DAI积分，病理改变等病症均有明显改善，为理肠汤开辟了新应用。

权利要求

1.理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用，其特征在于，理肠汤原料为党参15 40~

份、炒白术5 25份、椿根皮5 40份、薏苡仁15 40份、徐长卿10 40份、诃子5 25份、赤石脂10~ ~ ~ ~ ~ ~

40份、三七5 15份、生蒲黄5 25份、白芨5 25份、槐花5 25份和甘草5 15份。

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2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗克罗恩病药物的剂型包括汤剂、蜜丸、颗粒剂或口服液。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述剂型为汤剂、蜜丸、颗粒剂和口服液时，所述治疗克罗恩病的药物中理肠汤原料的含量为0.2 5g/g。

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4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，当所述剂型为蜜丸时，辅料为蜂蜜；当所述剂型为颗粒剂时，辅料为蔗糖和糊精；当所述剂型为口服液时，辅料为精氨酸、枸橼酸、酒石酸钠和海藻糖。

5.根据权利要求1 4任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗克罗恩病药物的有效作~

用剂量为2 5g/kg/d。

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说明书

理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及生物医学领域，特别是涉及理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用。

背景技术

[0002] 克罗恩病是一种由多方面因素引起的慢性、复发性炎性疾病，其发病多与遗传易感性、免疫系统损伤、肠道菌群失调、环境的更改、精神起伏较大等因素有关。克罗恩病的临
床主要表现为腹痛、腹泻、腹部包块、瘘管形成以及肛周病变，可伴有血便等症状。由于克罗
恩病确切的病因和发病机制尚未明确，并具有反复发作，病程长，难以痊愈的特点，已成为
消化系统常见的难治性疾病之一，且有较高癌变率，被WHO列为世界难治性疾病。

[0003] 在现有技术中，治疗克罗恩病的药物主要包括5‑氨基水杨酸、激素、免疫抑制剂以及生物制剂等，其中糖皮质激素类和免疫抑制剂类药物是目前克罗恩病活动期主要治疗药
物。虽然上述药物治疗克罗恩病能较快起效，但存在易复发、不良反应过多和耐受率高的缺
陷。

发明内容

[0004] 为了解决上述问题，本发明提供了理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用。本发明提供的技术方案能够有效起到治疗克罗恩病的技术效果，而且具有不良反应少和根治
克罗恩病的优势。

[0005] 为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

[0006] 本发明提供了理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用。

[0007] 优选的，所述治疗克罗恩病药物的剂型包括汤剂、蜜丸、颗粒剂或口服液。

[0008] 优选的，所述治疗克罗恩病药物包括理肠汤基料和辅料。

[0009] 优选的，所述理肠汤的基料是由制成理肠汤的原料制备得到的。

[0010] 优选的，所述剂型为汤剂、蜜丸、颗粒剂和口服液时，所述治疗克罗恩病的药物中理肠汤原料的含量为0.2～5g/g。

[0011] 优选的，当所述剂型为丸剂时，所述辅料为蜂蜜；当所述剂型为颗粒剂时，所述辅料为蔗糖和糊精；当所述剂型为口服液时，所述辅料为精氨酸、枸橼酸、酒石酸钠和海藻糖。

[0012] 优选的，所述治疗克罗恩病药物的有效作用剂量为2～5g/kg/d。

[0013] 本发明提供了理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用的技术方案，在本发明中理肠汤由党参15～40份、炒白术5～25份、椿根皮5～40份、薏苡仁15～40份、徐长卿10～40
份、诃子5～25份、赤石脂10～40份、三七5～15份、生蒲黄5～25份、白芨5～25份、槐花5～25
份和甘草5～15份组成。党参、炒白术益气健脾；椿根皮、薏苡仁、徐长卿清热祛湿、解毒消
肿；诃子、赤石脂涩肠止泻；三七、生蒲黄、白芨、槐花活血化瘀、止血生肌；甘草调和诸药。全
方共奏健脾益气、清热化湿、活血生肌之功。于临床上可用于治疗克罗恩病。

[0014] 由实施例可知，理肠汤能够显著改善三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的克罗恩病大鼠结肠炎症性的病变，服用理肠汤组的大鼠在隐血、便血、体质量下降、DAI积分和病理改变等方
面均得到了明显改善。说明理肠汤制剂具有治疗克罗恩病的作用，可用于制备治疗克罗恩
病的药物。

附图说明

[0015] 图1为各组大鼠的体重统计结果；

[0016] 图2为各组大鼠的疾病活动指数(Disease activity index DAI)统计结果；

[0017] 图3为各组大鼠结肠粘膜的病理切片结果；

[0018] 图4为各组大鼠结肠组织H&E染色(100×)的结果；

[0019] 图5为各组大鼠血清中C反应蛋白水平结果；

[0020] 图6为各组大鼠血清中TNF‑α水平结果。

具体实施方式

[0021] 本发明提供了理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用。克罗恩病是一种可累及胃肠道任何部位的慢性非特异性透壁性炎症，临床主要表现为腹痛、持续性腹泻、腹部包
块、瘘管形成以及肛周病变，有时会有血便等症状。与其他类型的肠炎相比，克罗恩病具有
发病部位不定，持续性腹泻的特点。与其他类型的肠炎相比，克罗恩病具有发病部位不定，
持续性腹泻的特点，在治疗期间病灶不易掌握给确诊疾病带来了难度，而且克罗恩病的病
情绵延不绝，给患者的身体带来了极大的压力。

[0022] 本发明提供的治疗克罗恩病药物的剂型优选包括汤剂、蜜丸、颗粒剂或口服液；所述药物优选包括理肠汤基料和辅料；在本发明中，理肠汤基料优选由制成理肠汤的原料制
备得到的；在本发明中，理肠汤的制备原料优选为党参15～40份、炒白术5～25份、椿根皮5
～40份、薏苡仁15～40份、徐长卿10～40份、诃子5～25份、赤石脂10～40份、三七5～15份、
生蒲黄5～25份、白芨5～25份、槐花5～25份和甘草5～15份。

[0023] 在本发明中，当所述治疗克罗恩病药物的剂型为汤剂时，以理肠汤基料直接制备汤剂，制备方法优选为：煎煮理肠汤原料获得滤液即为汤剂。所述煎煮优选包括依次进行的
浸泡、第一次煎煮和第二次煎煮。所述浸泡的时间优选为20～40min，进一步优选为30min；
所述第一次煎煮优选包括武火煎煮沸腾和文火煎煮；所述第一次煎煮的时间优选为30～
40min，所述理肠汤原料和水的质量比优选为1：2～10；第二次煎煮方法和第一次煎煮相同；
以两次煎煮所得滤液作为汤剂。在本发明中，原料中的赤石脂和生蒲黄优选进行包煎；所述
汤剂的浓度优选为0.4～1.2g/mL，进一步优选为0.8～1g/mL，更优选为1g/mL，所述汤剂的
服用量优选为200～600mL/d，进一步优选为400mL。

[0024] 当所述治疗克罗恩病药物的剂型为蜜丸时，所述辅料优选为蜂蜜。蜜丸剂型治疗克罗恩病药物的制备方法优选为：将理肠汤的原料进行粉碎得到原料粉末；将经过除杂的
蜂蜜进行炼制得到炼蜜；将所述炼蜜与原料粉末以1.2～1.4:1的重量比进行加工制成0.5
～10g的蜜丸。在本发明中，所述原料粉末的粒径优选80～100目，进一步优选为100目；所述
炼制的温度优选为116～118℃，所得炼蜜的含水质量优选为14％～16％，炼蜜比重优选为
1.36～1.38。本发明以丸剂的形式使得药效持久，更适用于具有持续性腹泻的克罗恩病，对
于缓解期的患者维持缓解、预防复发更具优势。

[0025] 当理肠汤基料用于制备颗粒剂时，所述辅料优选为蔗糖粉和糊精。颗粒剂型治疗克罗恩病药物的制备方法优选为：煎煮理肠汤原料获得滤液，对滤液进行炼制得到清膏，将
清膏和辅料混合均匀后进行制粒和干燥得到颗粒剂。在本发明中，所述煎煮优选进行两次，
每次煎煮的时间优选为2h。所述炼制优选依次包括：浓缩滤液，提取上清液，浓缩上清液得
到清膏。所述浓缩时，本发明优选将滤液的相对密度浓缩至1.25～1.30(80℃)。所述提取上
清液具体优选为：向经过静置冷却的浓缩滤液中加入1500ml乙醇，搅拌均匀后静置24小时
即可取上清液。本发明优选将上清液浓缩至相对密度为1.25～1.30(80℃)。在本发明中，原
料中的赤石脂和生生蒲黄优选进行包煎。所述干燥的温度优选为65～75℃。

[0026] 当所述剂型为汤剂、蜜丸、颗粒剂和口服液时，所述治疗克罗恩病的药物中理肠汤原料的含量优选为0.2～5g/g，进一步优选为0.2～1.3g/g，更优选为1g/g，所述蜜丸或颗粒
剂药物的服用量优选为10～30g/d，更优选为20g/d。

[0027] 当理肠汤基料用于制备口服液时，制备方法优选为：按照前述汤剂的制备方案制备汤剂；向所得汤剂中添加精氨酸、枸橼酸、酒石酸钠和天然海藻糖。在本发明中，增溶剂和
稳定剂优选为精氨酸，稳定剂及螯合剂优选为枸橼酸和酒石酸钠联合起效。本发明采取汤
剂使得药效吸收快，并且使得药效能够在体内迅速发挥，而且还可以根据病情需要方便加
减药物，对于急性期克罗恩病患者需要控制炎症、缓解症状的疗效相对更具优势。

[0028] 在本发明中，所述治疗克罗恩病药物的有效作用剂量优选为2～5g/kg/d，进一步优选为3.5g/kg/d。在大鼠的治疗中，治疗克罗恩病药物的有效作用剂量优选为11～44g/
kg/d，更优选为22g/kg/d。

[0029] 本发明提供的理肠汤制备治疗克罗恩病药物中的应用的技术方案经实验证明，未出现不良反应，并且起到了有效治疗三硝基苯磺酸诱导得到的克罗恩病大鼠的疾病；成功
克服了克罗恩病发病部位不定，持续性腹泻，难以治愈的问题，可以达到有效维持缓解，对
于活动期可有诱导缓解改善症状的作用，并可改善生存质量，减轻由于克罗恩病病情绵延
不绝，给患者的身体带来的压力。

[0030] 为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的理肠汤在制备治疗克罗恩病药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的先
定。

[0031] 实施例1

[0032] 党参30g、炒白术15g、诃子15g、赤石脂30g(包煎)、槐花15g、生蒲黄15g(包煎)、白芨15g、椿根皮30g、薏苡仁30g、三七片10g、徐长卿30g、甘草片10g。

[0033] 将上述原料先置于1225mL蒸馏水中浸泡30min，用武火煎煮至沸腾后改用文火煎煮30～40min，滤出滤液；向药渣中加水700mL重复上述步骤再次煎煮，过滤。将两次滤液混
合后，加热并搅拌至混合均匀。移取上述理肠汤84mL于10mL离心管中，4℃12000rpm/min离
心10min，然后使用旋转蒸发仪分别浓缩溶液至0.55g/mL、1.1g/mL和2.2g/mL。

[0034] 应用例1

[0035] 选取SD雄性大鼠30只(6～8周龄)，适应性喂养1周后，禁食48h。随机分为5组，即：对照组(Control)、模型组(Model)、理肠汤低剂量组(LCTL，5.5g/kg)、理肠汤中剂量组
(LCTM，11g/kg)、理肠汤高剂量组(LCTH，22g/kg)。按0.3mL/100g的剂量腹腔注射2％戊巴比
妥钠麻醉后，对照组灌肠给予生理盐水，其他各组均灌肠给予TNBS/乙醇(90mg/kg)，提起大
鼠尾巴倒立1min，放入鼠笼，正常饲养。造模当天开始给药，对照组与模型组给予蒸馏水、其
余各组分别给予不同浓度的理肠汤，按1mL/100g灌胃给药，每天1次，连续7天，第8天取材。

[0036] 应用例2

[0037] 在应用例1的实验期间，每日观察、记录各组大鼠的一般情况，包括精神状况、活动、小鼠的粪便性状及便血情况，分析治疗前后结肠病变的变化，按照DAI评分标准进行评
分。大鼠体重(Bodyweight)的百分比变化如图1、表1所示，大鼠的DAI评分变化如图2、表2所
示。图1和图2中 n＝6，Control为对照组；Model为模型组；LCD为理肠汤组。与Control
* ** ***
组相比，###P<0.001；与Model组相比，P<0.05；P<0.01； P<0.001。

[0038] 表1大鼠体重(g)

[0039]

[0040] 表2大鼠疾病活动指数(DAI)

[0041]

[0042] 由图1、表1可知，与对照组相比，模型组大鼠体重明显下降，给予理肠汤有改善作用，特别是理肠汤22g/kg作用明显。疾病活动指数是结合体重下降百分比、大便黏稠度和大
便出血三种情况进行综合评分，直接反映大鼠的疾病状态。

[0043] 由图2、表2可知，与对照组相比，TNBS/乙醇诱导的CD大鼠从第2天开始，疾病活动指数明显升高，第3天达到最大值，此后缓慢下降。与模型组相比，理肠汤各组的疾病活动指
数下降，表明理肠汤有助于改善克罗恩病大鼠的疾病状态。

[0044] 应用例3

[0045] 应用例1中实验7天后，对小鼠的结肠组织进行病理切片，结果如图3和图4所示。

[0046] 由图3和图4可知，与对照组相比，模型组大鼠结肠充血、肿大、肠腔狭窄，肠系膜脂肪组织包裹肠管甚至出现结肠组织与周围组织粘连的情况，大部分结肠长度变化不明显，
但严重者则会出现明显缩短。理肠汤对于结肠粘连有一定的缓解作用，但对于结肠长度的
变化作用不明显。

[0047] 纵向剖开结肠，如图3所示，与对照组相比，模型组大鼠结肠大量肠内容物粘附在黏膜上，肠管增厚，充血；理肠汤组结肠黏膜肠内容物黏附减少，肠管厚度恢复正常，充血减
少。

[0048] 结肠组织H&E染色结果如图4所示，对照组结肠组织结构完整，肠腺排列整齐，无溃疡。模型组结肠上皮脱落，表面黏膜出现裂隙溃疡甚至糜烂；肠腺与隐窝排列不整齐、形状
不规则甚至缺失；固有层、粘膜下层出现大量淋巴细胞浸润、肉芽肿；脂肪结缔组织出现纤
维化、增厚。理肠汤组结肠组织淋巴细胞浸润减少，肉芽肿减少，隐窝与肠腺恢复。

[0049] 应用例4

[0050] 应用例1中实验7天后，对大鼠的血清进行炎症因子分析，结果如图5、表3和图6所示。图5为C反应蛋白(C‑reactive protein，CRP)水平结果，CRP是一种非特异的炎症标志
## ###
物，图6为血清中TNF‑α水平结果。图5和图6中 n＝6，与Control组相比，P<0.01， P<
** ***
0.001；与Model组相比，P<0.01； P<0.001。

[0051] 表3大鼠血清细胞因子

[0052]

[0053] 由图5、表3可知，与对照组相比，模型组大鼠血清CRP水平明显升高，理肠汤降低血清中CRP水平。

[0054] 由图6、表3可知，与对照组相比，CD大鼠血清中TNF‑α水平明显增加，给予理肠汤后TNF‑α水平恢复至正常。由此表明，理肠汤对CD大鼠的炎症具有明显缓解作用。

[0055] 由以上实施例和应用例可知，理肠汤对于克罗恩病带来的隐血，便血，体质量下降，DAI积分，病理改变等病症均有明显改善，可以有效治疗克罗恩病。尤其本发明提供的特
定剂型药物能够显著改善三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的克罗恩病小鼠结肠炎症性的病变，服
用理肠汤组的大鼠在隐血、便血、体质量下降、DAI积分和病理改变等方面均得到了明显改
善；能够治疗与发病机制和发病部位与传统溃疡性结肠炎完全不同的克罗恩病。

[0056] 虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护
范围应该以权利要求书所界定的为准。