利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法转让专利
申请号 : CN202011533388.3
文献号 : CN112645879B
文献日 : 2022-03-11
发明人 : 张之建 , 陈争一 , 潘亮 , 宋帅娟 , 黄立本
申请人 : 上药康丽(常州)药业有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:S1、物料合成:将原料3,4‑二甲基苯胺加入到酸水溶液中,溶解后为物料一,将亚硝酸钠溶解于水中得到物料二,将亚硫酸氢钠和氢氧化钠溶解于水中得到物料三,将盐酸和水配成的溶液为物料四,将原料3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑联苯]‑3甲酸加到酸水溶液中,溶解得到物料五,将亚硝酸钠溶解于水中得到物料六;
S2、物料通入微通道反应器:所述微通道反应器包括:第一温区、第二温区和第三温区;
控制反应器各个温区的温度,控制计量泵流速,将所述物料一、物料二、物料三和物料四依次通入微通道反应器中进行反应,得到反应液,物料一、物料二、物料三位于第一温区,物料四位于第二温区;
S3、得到的反应液经脱色过滤后浓缩,冷却结晶后得到第一中间体3,4‑二甲基苯肼盐酸盐,所述3,4‑二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应得到第二中间体2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮;
S4、控制所述微通道反应器各个温区的温度,将所述物料五和物料六通入微通道反应器中进行反应,流出的反应液直接流入装有2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮溶液的反应瓶中,在搅拌下用碱调节pH值为7.5‑8.5,室温反应后,抽滤得到艾曲波帕,步骤S1中,所述3,4‑二甲基苯胺与盐酸的摩尔比为1:2.5‑3.5,配成3,4‑二甲基苯胺溶液的浓度为0.6‑1.0mol/kg,所述亚硝酸钠水溶液的浓度为1.5‑2mol/kg,所述亚硫酸氢钠与氢氧化钠的摩尔比为1:0.8‑1,亚硫酸氢钠水溶液的浓度为0.9‑1.5mol/kg,所述盐酸水溶液的浓度为8‑10mol/kg,所述3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑联苯]‑3‑甲酸与盐酸的摩尔比为1:
2.5‑3.5,3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑联苯]‑3‑甲酸溶液的浓度为0.25‑0.3mol/kg,步骤S2中,所述控制第一温区的温度为0‑25℃,第二温区的温度为80‑95℃,第三温区的温度为20‑30℃,所述物料一的流速为20‑30g/min,物料二的流速为8‑10g/min,物料三的流速为13‑18g/min,物料四的流速为10‑15g/min,步骤S4中,所述控制第一温区的温度为0‑10℃,第二温区的温度为0‑10℃,第三温区的温度为20‑30℃,所述物料五的流速为20‑30g/min, 物料六的流速为8‑10g/min,所述调节pH值的碱为碳酸氢钠、碳酸钠和三乙胺中的任意一种。
2.根据权利要求1的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述微通道反应器包括十个反应模块,十个所述反应模块相连通,所述物料的流动方向为从第一反应模块至第十反应模块,第一、第二、第三、第四和第五反应模块为所述第一温区,第六、第七、第八、第九反应模块为所述第二温区,第十反应模块为所述第三温区。
3.根据权利要求2的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述物料一由泵打入所述第一反应模块,所述物料二由泵打入所述第二反应模块,所述物料一和物料二在第三、第四、第五反应模块进行重氮化反应。
4.根据权利要求3的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述物料三由泵打入所述第五反应模块,在所述第六、第七、第八反应模块进行还原反应。
5.根据权利要求4的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述物料四由泵打入所述第八反应模块,在所述第八、第九反应模块中酸析成盐。
6.根据权利要求5的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述物料一、物料二、物料三和物料四全部反应后,从所述第十反应模块流出。
7.根据权利要求6的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,其特征在于,所述物料五由泵打入所述第一反应模块,所述物料六由泵打入所述第二反应模块,所述物料五和物料六在所述第三、第四、第五、第六、第七、第八和第九反应模块进行重氮化反应。
说明书 :
利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法
技术领域
背景技术
癜患者的血小板减少,也能治疗对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不佳的患者。艾曲波
帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂,临床前和临
床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其化学名为3′‑{(2Z)‑
2‑[1‑(3,4‑二甲苯基)‑3‑甲基‑5‑氧代‑1,5‑二氢‑4H‑吡唑‑4‑亚基]肼基}‑2′‑羟基‑3‑联
苯基甲酸,结构式为:
到证实。
2‑溴苯酚为原料提高了硝化反应的产率,从而使总反应产率有所提高。专利CN110407702A,
CN109704982A等都是合成中间体3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑联苯]‑3‑甲酸方面的。未见有在微通
道反应器上合成中间体2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮和艾曲波帕的专
利。
别是含有硝基的重氮盐极易分解,有的甚至在室温下也能分解。在干燥状态下,有些重氮盐
不稳定活性强,受热,摩擦或者撞击都能发生分解甚至爆炸。
发明内容
特点,可有效的缩短反应时间、降低原料使用量,减少三废排放。
钠溶解于水中得到物料二,将亚硫酸氢钠和氢氧化钠溶解于水中得到物料三,将盐酸和水
配成的溶液为物料四,将原料3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑联苯]‑3甲酸加到酸水溶液中,溶解得到
物料五,将亚硝酸钠溶解于水中得到物料六;S2、物料通入微通道反应器:所述微通道反应
器包括:第一温区、第二温区和第三温区;控制反应器各个温区的温度,控制计量泵流速,将
所述物料一、物料二、物料三和物料四依次通入微通道反应器中进行反应,得到反应液,物
料一、物料二、物料三位于第一温区,物料四位于第二温区;S3、得到的反应液经脱色过滤后
浓缩,冷却结晶后得到3,4‑二甲基苯肼盐酸盐,所述3,4‑二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙
酯反应得到2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮;S4、控制所述微通道反应器
各个温区的温度,将所述物料五和物料六通入微通道反应器中进行反应,流出的反应液直
接流入装有2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮溶液的反应瓶中,在搅拌下用
碱调节pH值为7.5‑8.5,室温反应后,抽滤得到艾曲波帕。
基苯肼盐酸盐,在微通道反应器内重氮盐生成后短时间内即被还原成肼,避免了重氮盐,重
氮磺酸盐等不稳定中间体的积累,有效抑制重氮盐的分解,耦合等副反应的发生。有利于提
总高收率和产品质量,同时提高了工艺安全性。2)中间体3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑联苯]‑3甲酸
在微通道反应器进行重氮化反应,可以准确控制物料配比和反应温度,提高反应效率,重氮
反应结束后直接与另一中间体2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮进行偶合
反应,减少副反应,提高产品品质。
kg。
和第五反应模块为所述第一温区,第六、第七、第八、第九反应模块为所述第二温区,第十反
应模块为所述第三温区。
应。
和第九反应模块进行重氮化反应。
附图说明
具体实施方式
对本发明进行若干修饰,凡是在本发明技术上做出的等同变换,这些改进和修饰也落入本
发明权利要求的保护范围内。
3,4‑二甲基苯肼盐酸盐。所得到的中间体3,4‑二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应得到
第一中间体2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮,然后,3‑氨基‑2羟基‑[1,1‑
联苯]‑3甲酸在微通道反应器内进行重氮化反应,得到的重氮盐溶液液直接与第二中间体
2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮偶合反应得到艾曲波帕。
酸为原料,与合成的第二中间体M2在微通道反应器上反应合成艾曲波帕。其化学反应式如
式(1)所示,路线如下:
分解。在干燥状态下,有些重氮盐不稳定活性强,受热,摩擦或者撞击都能发生分解甚至爆
炸。
低原料使用量,减少三废排放。
了重氮盐,重氮磺酸盐等不稳定中间体的积累,有效抑制重氮盐的分解,耦合等副反应的发
生。有利于提总高收率和产品质量,同时提高了工艺安全性。
4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮进行偶合反应,减少副反应,提高产品品质。
模块为第一温区,第六、第七、第八、第九反应模块为第二温区,第十反应模块为第三温区。
0.9分钟。
化反应。并停留一定时间,停留时间可以为2.1分钟。
使用量,减少三废排放,并且提高了生产效率和产品质量。
℃。
流速11g/min由泵打入第五反应模块,在第六、第七、第八反应模块中进行还原反应,停留时
间为0.6分钟,物料四流速18g/min由泵打入第八反应模块,在第八和第九反应模块中酸析
成盐,停留时间为0.3分钟,最后所有物料冷却从第十反应模块流出,收集后处理。整个反应
时间为2分钟。
99.2%。
留时间为2.1分钟。反应液流入,装有2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮(M2)
溶液的反应瓶中,搅拌下用三乙胺调节pH值为7.5‑8.5,室温反应12小时后,抽滤烘干得到
艾曲波帕86.1g,收率为89.2%,HPLC纯度为98.9%。
℃。收得艾曲波帕80.5g,收率为83.4%,HPLC纯度为98.0%。
水),控制5℃一下,滴完反应15分钟得到透明重氮液。在500ml三口瓶中投入亚硫酸氢钠
17.4g(0.16mol),氢氧化钠5.7g(0.14mol),水50g搅拌下,慢慢加入上述重氮液,控制温度
20‑30℃,加完后搅拌1小时,升温至80‑85℃,保温1小时,继续滴加浓盐酸21g,滴完升温至
90‑95℃,保温1小时,加活性碳过滤,滤液浓缩后冷却析出固体,抽滤烘干得到3,4‑二甲基
苯肼盐酸盐8.8g,收率为76.4%,纯度98.0%。
滴完0‑5℃反应1小时,再加入2‑(3,4‑二甲基苯基)‑5‑甲基‑1H‑吡唑‑3(2H)‑酮18g,300ml
甲醇,搅拌下分批投碳酸氢钠固体调节pH值为7.5‑8.5,室温反应24小时,抽滤烘干得到艾
曲波帕29.1g,收率75.3%,HPLC纯度97.5%。
流反应本质安全,避免了高危工艺的危险性。
性范围并不局限于说明书上的内容,必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的
示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特
点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
发明的范围由权利要求及其等同物限定。