一种治疗肺热咳喘的组合物及制备方法和应用转让专利
申请号 : CN202011624462.2
文献号 : CN112656869B
文献日 : 2022-03-08
发明人 : 李虹 , 李国栋 , 苑鹏翀 , 杨玉 , 王辉
申请人 : 辽宁上药好护士药业(集团)有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种中药组合物,其由4‑8重量份炒桑白皮提取物、1‑3重量份炙甘草提取物和2‑6重量份焙地骨皮提取物组成,其中,所述组合物中,桑白皮苷A不少于18mg/g、地骨皮乙素不少于12mg/g、甘草苷不少于1.8mg/g、甘草酸不少于3.5mg/g;
所述中药组合物的制备方法,包括:取药材桑白皮、地骨皮和甘草分别炮制获得炒桑白皮、焙地骨皮和炙甘草;分别取炒桑白皮为10‑15重量份、焙地骨皮为10‑15重量份、炙甘草为1‑2重量份制备炒桑白皮、焙地骨皮和炙甘草的提取物;按比例合并三种提取物,得到中药组合物;
炒桑白皮的炮制工艺包括:水洗桑白皮药材后以水闷润,切丝晾干后110‑120℃炒制
30‑80min,摊凉,即得;
地骨皮的炮制工艺包括:去地骨皮鲜药材加水刷洗,粗布滤水后搅洗、切片得地骨皮饮片,然后30‑50℃、30‑50%湿度干燥,即得;
炙甘草的炮制工艺包括:取甘草加水闷润后切片晾干,将炼蜜用水稀释与药材拌匀,闷润,于80‑120℃炒至黄色至深黄色,不粘手时取出,晾凉,即得;
所述炒桑白皮提取物的制备方法包括:取炒桑白皮粉碎成0.3‑0.5cm粗颗粒,加70%乙醇回流提取2次,第一次加6‑10倍量70%乙醇,加热至沸腾,于80‑100℃保持微沸1‑2h,过滤,第二次加4‑8倍量70%乙醇,加热至沸腾,于80‑100℃保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至50℃时比重р1.05‑1.08,4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得;
炙甘草提取物的制备方法包括:取炙甘草粗破成0.3‑0.5cm粗颗粒,加50%乙醇回流提取2次,第一次加6‑10倍量50%乙醇,加热至沸腾,于90‑120℃保持微沸1‑2h,过滤,第二次加6‑8倍量50%乙醇,加热至沸腾,于90‑120℃保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至50℃时比重р1.05‑1.08,4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得;
地骨皮提取物的制备方法包括:取地骨皮粗破成粗颗粒,加水回流提取2次,第一次加
8‑12倍量水加热回流1‑2h,过滤,第二次加6‑10倍量水加热回流0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,
50‑65℃减压浓缩至50 ℃测 比重р1.10‑1.15,放置室温后,加3倍量乙醇,搅拌0.5h后,静置12h,取上清回收乙醇,并继续浓缩至50℃时比重р1.05‑1.08,4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得。
2.一种制备权利要求1中所述的中药组合物的方法,其包括:取药材桑白皮、地骨皮和甘草分别炮制获得炒桑白皮、焙地骨皮和炙甘草;分别取炒桑白皮为10‑15重量份、焙地骨皮为10‑15重量份、炙甘草为1‑2重量份制备炒桑白皮、焙地骨皮和炙甘草的提取物;按比例合并三种提取物,得到中药组合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,炒桑白皮的炮制工艺包括:水洗桑白皮药材后以水闷润,切丝晾干后110‑120℃炒制30‑80min,摊凉,即得;
地骨皮的炮制工艺包括:去地骨皮鲜药材加水刷洗,粗布滤水后搅洗、切片得地骨皮饮片,然后30‑50℃、30‑50%湿度干燥,即得;
炙甘草的炮制工艺包括:取甘草加水闷润后切片晾干,将炼蜜用水稀释与药材拌匀,闷润,于80‑120℃炒至黄色至深黄色,不粘手时取出,晾凉,即得;
所述炒桑白皮提取物的制备方法包括:取炒桑白皮粉碎成0.3‑0.5cm粗颗粒,加70%乙醇回流提取2次,第一次加6‑10倍量70%乙醇,加热至沸腾,于80‑100℃保持微沸1‑2h,过滤,第二次加4‑8倍量70%乙醇,加热至沸腾,于80‑100℃保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至50℃时比重р1.05‑1.08,4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得;
炙甘草提取物的制备方法包括:取炙甘草粗破成0.3‑0.5cm粗颗粒,加50%乙醇回流提取2次,第一次加6‑10倍量50%乙醇,加热至沸腾,于90‑120℃保持微沸1‑2h,过滤,第二次加6‑8倍量50%乙醇,加热至沸腾,于90‑120℃保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至50℃时比重р1.05‑1.08,4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得;
地骨皮提取物的制备方法包括:取地骨皮粗破成粗颗粒,加水回流提取2次,第一次加
8‑12倍量水加热回流1‑2h,过滤,第二次加6‑10倍量水加热回流0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,
50‑65℃减压浓缩至50 ℃测 比重р1.10‑1.15,放置室温后,加3倍量乙醇,搅拌0.5h后,静置12h,取上清回收乙醇,并继续浓缩至50℃时比重р1.05‑1.08,4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得。
4.药物制剂,其以权利要求1中所述的中药组合物为活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于,所述药物制剂为口服液、微丸、颗粒剂、片剂。
6.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于,为一种口服液,包含或由以下原料制备:权利要求1所述的中药组合物7‑15wt%、无水柠檬酸0.1‑0.2wt%、纽甜0.009‑
0.015wt%、水85‑92wt%,其中,各原料的重量百分比之和不大于100%。
7.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于,为一种微丸,包含或由以下原料制备:权利要求1所述的中药组合物35‑45wt%、微晶纤维素25‑40wt%、羧甲基淀粉钠10‑25wt%,和乙醇,各原料的重量百分比之和不大于100%。
8.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于,为一种颗粒剂,包含或由以下原料制备:权利要求1所述的中药组合物60‑80wt%、浓度10%的蔗糖水溶液20‑40wt%,各原料的重量百分比之和不大于100%。
9.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于,为一种片剂,包含或由以下原料制备:权利要求1所述的中药组合物30‑48wt%、木糖醇20‑35wt%、糖粉25‑40wt%、硬脂酸镁0.5‑
1wt%,所有原料的重量百分比之和不大于100%。
10.权利要求1中所述的中药组合物或权利要求4至9任一中所述的药物制剂在制备治疗肺热咳喘的药物中的应用。
说明书 :
一种治疗肺热咳喘的组合物及制备方法和应用
技术领域
背景技术
术。
炙能够增强其润肺止咳的功效,健脾胃而和中作用突出。明代李时珍谓此方为“泻肺诸方之
准绳”。方中的桑白皮为君药,味甘而辛、性寒,具有清泄肺热,平喘止咳功效;地骨皮性甘、
寒,可泻肺中伏火,有养阴之功,为臣药;甘草和粳米味甘性平,可缓和桑白皮、地骨皮两味
药材的寒性为佐使药,几味药材合用具有标本兼治之功。
酮,桑白皮素,桑根酮等。地骨皮中主要成分有生物碱类、有机酸类化合物等,其中地骨皮甲
素、乙素体外可以从源头阻断细胞的炎症活化,避免免疫反应紊乱,体内可对脂多糖和 CpG
DNA发挥拮抗作用。炙甘草中主要有效成分是黄酮类化合物和三萜类化合物,有甘草酸、甘
草苷等;甘草酸类成分有止咳祛痰、平喘及肺保护和抗肺纤维化作用。
发明内容
于汤剂的实际操作过程,参数和关键控制点的描述不详,存在太多的随意性,而汤药又往往
受诸多因素的影响,为了更好的改善这种随意性,更好的发挥古方的药效,本发明提供了一
种治疗肺热咳喘的新泻白散组合物及制备方法,并且为新泻白散组合物中桑白皮苷A、地骨
皮乙素、甘草苷和甘草酸的药量控制提供一定的参考标准。
所述组合物中,桑白皮苷A不少于18mg/g、地骨皮乙素不少于12mg/g、甘草苷不少于1.8mg/
g、甘草酸不少于3.5mg/g。为方便陈述,本发明第一方面所述的中药组合物简称为新泻白散
组合物。
且需以粳米为佐使。与此不同的,发明人在研究中发现,取炒桑白皮乙醇提取物、炙甘草乙
醇提取物和焙地骨皮水提醇沉提取物分别以4‑8重量份、1‑3重量份和2‑6重量份复配能够
更好的协调各味药材的药性,发挥桑白皮君药、地骨皮臣药和甘草使药的功能,实现标本兼
治的功效,相较于原方不仅能够更有效的延长咳嗽的潜伏期、抑制咳嗽次数起到更优异的
镇咳效果,而且能够明显延长引喘潜伏期起到更优异的平喘作用。
取10‑15重量份炒白桑皮制备炒桑白皮提取物、取10‑15重量份焙地骨皮制备焙地骨皮提取
液,取1‑2重量份炙甘草制备炙甘草提取物;然后按比例合并上述三种提取物,得到中药组
合物。
80min为宜,尤其以炒制60min为优。
水的颜色不再变化为止。再加0.2倍量水到洗好的桑白皮药材中,闷润1h。切制成5~10mm的
宽丝,摊开,晾干,即得桑白皮饮片;取桑白皮饮片,置炒制容器内,以110‑120℃(物料温度)
炒制60min后,取出,摊凉。
为宜。尤其,以45℃、40%湿度为优。
min,粗孔纱布滤去水,搅洗4次,然后切制成长3~10cm,宽0.5~1.5cm的地骨皮饮片;再用
45℃、40%湿度进行干燥,即得。
1:1稀释后使用,闷润宜进行30min,炼蜜与药材的混合比例以1:4为宜,炒制温度为80‑120
℃,炒制40min。
~4mm厚片,晾干;将炼蜜用水1:1进行稀释,加入药材量1/4的炼蜜拌匀,闷润30min,于80~
120℃下炒40min至黄色至深黄色,不粘手时取出,晾凉,即得。
水分后,提高煎煮质量。闷润能够影响药材质量,因而直接关系到药效的发挥。如陈嘉漠在
《本草蒙荃》中所述的“凡药制造,贵在适中,不及则功效难求,太过则气味反失”此处所述气
味并非嗅觉感官上的概念,而主要指药性和药效。在本发明的炮制方法中,发明人着重研究
了闷润的时间以使其适中,比如,以桑白皮为例,本发明采用不小于3mm 的桑白皮药材洗净
后闷润1h,相较于现有的针对2‑4mm档桑白皮闷润4‑8h 的指导,本发明不仅大大缩短了炮
制时间,而且在本发明的研究中发现,1h 的闷润效果更有利于后期药材的切片、炒制以及
提取物中有效成分(比如桑白皮苷A)的获得。比如甘草的处理,本发明的对于甘草共进行2
次闷润,第一次闷润48h后切片晾干,第二次用蜜炼水拌匀后闷润30min,两次闷润均无需加
温操作,发明人在研究中发现,经此两次处理后,更有利于炒制充分以及后续提取物(比如
甘草苷、甘草酸有效成分)的获得,相较于现有技术在70℃下闷润软化的教导,更好的释放
了药性,更有利于药效的发挥。
(炙)1‑2重量份。在本发明的一些实施方式中,该取量关系为:桑白皮(炒)12重量份,地骨皮
(焙)12重量份,甘草(炙)2重量份。
腾,于80‑100℃保持微沸1‑2h,过滤,第二次加4‑8倍量70%乙醇,加热至沸腾,于80‑100℃
保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至比重р1.05‑1.08(50℃测),
4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得。
90‑120℃保持微沸1‑2h,过滤,第二次加6‑8倍量50%乙醇,加热至沸腾,于90‑120℃保持微
沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至比重р1.05‑1.08(50℃测),4000r/min
离心10min,取上清,干燥,即得。
热回流0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,50‑65℃减压浓缩至比重р1.10‑1.15(50℃测),放置室温
后,加3倍量乙醇,搅拌0.5h 后,静置12h,取上清回收乙醇,并继续浓缩至比重р1.05‑1.08
(50℃测), 4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得。
少于12mg/g、甘草苷不少于1.8mg/g、甘草酸不少于3.5mg/g。
本发明的一些实施方式中,所述药物制剂为口服液、微丸、颗粒剂、片剂等等。
物与药用辅料混合。通常通过以所需比例均匀混合新泻白散组合物与液体和/或微细粉碎
的固体辅料制备,然后如果需要,使所得混合物形成所需的形状。
剂(比如口服液)、乳剂、水性混悬剂、油性混悬剂和糖浆剂等等。可选择地,口服制剂可呈干
燥粉末剂的形式,所述干燥粉末剂可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物复溶。可将
其它辅料添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂、矫味剂和着色
剂等加到液体制剂中。
(第4版)》。
92wt%,其中,各原料的重量百分比之和不大于100%。
孔滤膜进行过滤,灭菌,灌装,制备得到口服液。
的重量百分比之和不大于100%。
出机内,在一定的挤出速度下通过0.5mm直径的筛孔挤出,挤出转速为30Hz;滚圆:挤出物加
到滚圆机内,调节转速和滚圆时间,逐渐滚成圆球形,滚圆转速为35Hz,滚圆时间为3‑8min;
微丸干燥:所得物料加入到流化床的底喷制粒室中,开启流化床造粒包衣机,调节进风频率
为30Hz,进风温度为45‑60℃,干燥5‑15min,即得。
分比之和不大于100%。
蠕动泵转速2‑5rpm,待蔗糖水溶液全部喷入后,关闭蠕动泵,再继续干燥10‑15min,即得颗
粒。
各原料的重量百分比之和不大于100%。
散组合物或其药剂能够清肺热、治疗小儿咳喘,且口服液、颗粒、微丸等制剂特别适合儿童
应用。
艺,使得本发明的新泻白散组合物在发挥原方治疗肺热咳喘的基础上,相较于原方能够显
著延长咳嗽的潜伏期和引喘潜伏期,明显抑制咳嗽的次数更好地发挥镇咳和平喘作用。此
外,本发明明确规定了新泻白散组合物中桑白皮苷A、地骨皮乙素、甘草苷和甘草酸的药量,
能够更好的控制药物质量,为药物评价提供一定参考标准。
附图说明
细说明本发明的实施方案,其中:
具体实施方式
件或按照制造厂商所建议的条件。
使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外,任何与所
记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与
材料仅作示范之用。
床疗效影响密切。比如宋代《太平圣惠方》中便对炮制的重要性早有记载“炮制失其体性,筛
罗粗恶,分剂差殊,虽有疗疾之名,永无必愈之效,是以医者必须殷勤注意。”此外,本领域公
知,中药炮制的主要目的及作用包括但不限于:减低或消除药物的不良反应,保障用药的安
全;改变药性与功能,增强临床的疗效;便于调剂制剂,保证药物的质量;改变不良的气味,
便于服用;便于保管贮存与保存药效;改变药物或增强药物作用趋向等。药物经过不同的加
工处理后,其化学成分会发生不同的变化,其变化主要涉及分解、异构化、氧化、置换、分解、
缩合等。这些变化会导致化学成分的溶解度与浸出量增强或降低,和/或导致新的化学成分
地生成,必然影响导致药物疗效的变化或升高或降低,药物的毒性、烈性和副作用等或升高
或减轻,使药物的性能发生改变。
无特殊说明,本发明实施方式中的药材均采用该炮制方式:
材中,闷润1h。切制成5~10mm的宽丝,摊开,晾干,即得桑白皮饮片;取桑白皮饮片,置炒制
容器内,以110‑120℃ (物料温度)炒制60min后,取出,摊凉。
10cm,宽0.5~1.5cm的地骨皮饮片;再用 45℃、40%湿度进行干燥,即得。
材量1/4的炼蜜拌匀,闷润30min,于 80~120℃下炒40min至黄色至深黄色,不粘手时取出,
晾凉,即得。
前服。”本发明以炒桑白皮乙醇提取物、炙甘草乙醇提取物和地骨皮水提醇沉提取物为方复
配得到新的泻白散组合物,并限定了组合物中关键化学组分的含量,其中,桑白皮苷A不少
于18mg/g、地骨皮乙素不少于12mg/g、甘草苷不少于1.8mg/g、甘草酸不少于3.5mg/g。使得
本发明的新泻白散组合物疗效明确、工艺清晰明确便于实施。
滤,第二次加4‑8倍量70%乙醇,加热至沸腾,于80‑100℃保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤
液,回收乙醇,继续浓缩至比重р1.05‑1.08(50℃测),4000r/min离心10min,取上清,干燥,
即得。
二次加6‑8倍量50%乙醇,加热至沸腾,于90‑120℃保持微沸0.5‑1.5h,过滤,合并滤液,回
收乙醇,继续浓缩至比重р1.05‑1.08(50℃测),4000r/min离心10min,取上清,干燥,即得。
合并滤液,50‑65℃减压浓缩至比重р1.10‑1.15 (50℃测),放置室温后,加3倍量乙醇,搅拌
0.5h后,静置12h,取上清回收乙醇,并继续浓缩至比重р1.05‑1.08(50℃测),4000r/min离
心10min,取上清,干燥,即得。
次加8倍量70%乙醇,加热至沸腾,于95℃保持微沸1.5h,过滤,第二次加6倍量70%乙醇,加
热至沸腾,于95℃保持微沸1h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至比重р1.06(50℃测),
4000r/min 离心10min,取上清,干燥,得提取物60g。
量50%乙醇,加热至沸腾,于110℃保持微沸 1.5h,过滤,第二次加8倍量50%乙醇,加热至
沸腾,于110℃保持微沸1h,过滤,合并滤液,回收乙醇,继续浓缩至比重р1.05‑1.08(50℃
测),4000r/min 离心10min,取上清,干燥,得提取物12g。
滤,第二次加8倍量水加热回流1h,过滤,合并滤液,60℃减压浓缩至比重р1.12(50℃测),放
置室温后,加3倍量乙醇,搅拌0.5h后,静置12h,取上清回收乙醇,并继续浓缩至比重р1.06
(50℃测),4000r/min离心10min,取上清,干燥,得提取物40g。
组合物口服液。
速度下通过0.5mm直径的筛孔挤出,挤出转速为30Hz;滚圆:挤出物加到滚圆机内,调节转速
和滚圆时间,逐渐滚成圆球形,滚圆转速为35Hz,滚圆时间为5min;所得物料加入到流化床
的底喷制粒室中,开启流化床造粒包衣机,调节进风频率为30Hz,进风温度为60℃,物料温
度45℃,干燥10min,即得泻白散微丸110g。
待蔗糖水溶液全部喷入后,关闭蠕动泵,再继续干燥10‑15min,出料,整粒,即得泻白散颗粒
50g,包装成0.5g/袋。
苷A峰计算应不低于5000。
定重量,用60%甲醇补足减失的重量,摇匀,滤过,取续滤液,即得。
3000;流速:0.8ml/min;柱温:30℃。梯度洗脱见下表。
离心,取上清液,滤过,取续滤液,即得。
皮乙素计算应不低于1000。
滤膜,即得。
厂;生理盐水,吉林省通化天立药业有限公司。
煎煮20min至煎液剩七分,300目趁热滤过,滤液浓缩,干燥,即得。
组。每组10只,分别灌胃给药,川贝枇杷露组给5.8ml/kg,空白对照组给等体积生理盐水,泻
白散原工艺组和新泻白散组合物组分别灌胃临床等效剂量,每天给药1次,连续给药8天,末
次给药后1h,按照组别逐只将小鼠放入诱咳引喘仪,喷入浓度5%氨水,刺激小鼠致咳(以收
腹、缩胸、仰头、张口或咳嗽为咳嗽指标),观察小鼠咳嗽潜伏期(计时开始到咳嗽指标出现
的时间)及3min内的咳嗽次数(以腹肌收缩,同时张开大口为指标计咳嗽一次)。
析,多重比较采用LSD法。所有资料统计、分析均采用SPSS 19.0软件完成,P<0.05表示具有
统计学意义。
明新泻白散组合物具有一定的镇咳作用。
限公司;生理盐水,吉林省通化天立药业有限公司;乙酰胆碱,上海源叶生物科技有限公司;
磷酸组胺,上海王博生物科技有限公司。
促、抽搐及跌倒翻滚时间,潜伏期超过150s的为不敏感不可用,并以跌倒翻滚时间小于150s
为哮喘合格豚鼠。
每组10只,分别灌胃给药,咳露口服液组给4.6ml/kg,空白对照组给等体积生理盐水,泻白
散原工艺组和新泻白散组合物组分别灌胃临床等效剂量,每天给药1次,连续给药8天,末次
给药后1h,每次1只放入诱咳引喘仪,喷2%氯化乙酰胆碱(Ach)和0.1%磷酸组胺等量混合
液,持续喷入30s,观察豚鼠的引喘潜伏期,从开始喷雾至出现哮喘反应(出现呼吸困难、前
足抓挠面部、身体倾斜、跌倒等)的时间。
析,多重比较采用LSD法。所有资料统计、分析均采用SPSS 19.0软件完成,P<0.05表示具有
统计学意义。
例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精
神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。