5-叔丁基-5-羟基-1,3-二苯基-2,4-咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法

摘要

本发明属于中间体制备技术领域，具体的涉及一种5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法。将引发剂、溶剂和镁屑，加热至65‑75℃，滴加叔丁基氯，制备格氏试剂，然后将格氏试剂输送格氏反应釜与1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮进行合成反应，将反应生成的反应液转移至盛有稀盐酸的淬灭釜中进行淬灭，反应完毕分液，制备得到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮。本发明所述的工业化生产方法，创造性的实现了叔丁基格氏试剂的放大化生产，从而实现了5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的工业化连续生产，且制备的产品的纯度及收率高。

权利要求

1.一种5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：由以下步骤组成：

(1)格氏试剂的制备：惰性气体保护及无水条件下，将引发剂置于格氏试剂釜中，然后加入溶剂和镁屑，加热至65‑75℃保持反应体系轻微回流，滴加叔丁基氯，滴加完毕后，继续反应2.5‑5h，反应完毕降至室温并静置，最后将制备得到的格氏试剂通过上部插入式输送管输送到格氏反应釜，底部剩余少量格氏试剂，作为下一釜反应的引发剂；

(2)合成反应：氮气保护下，将1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与溶剂的混合物滴加到格氏反应釜，与输送过来的格氏试剂于低温下进行合成反应；

(3)淬灭反应：将反应生成的反应液转移至盛有稀盐酸溶液的淬灭釜中进行淬灭，反应完毕静置进行分液，采用有机溶剂萃取水相，与分液后的有机相合并，蒸馏除溶剂，制备得到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮。

2.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(1)中所述的底部剩余的格式试剂体积为下一批次生产格氏试剂反应液总体积的3‑8％；叔丁基氯与镁屑的物质的量之比为1:1.05‑1.17。

3.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(1)中所述的引发剂为在实验室制备的叔丁基氯化镁，引发剂的体积为制备格氏试剂原料总反应液体积的0.40％‑0.80％。

4.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯中的一种；所述的叔丁基氯为叔丁基氯溶液、叔丁基氯的无水四氢呋喃溶液或叔丁基氯的无水甲苯溶液中的一种。

5.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(2)中合成反应的温度为≤5℃，反应时间为7‑8h。

6.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(2)中所述的溶剂与步骤(1)相同，步骤(2)中1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与溶剂的质量体积比为1:4.5‑6.0；单位为Kg/L。

7.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(2)中所述的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与格氏试剂的摩尔比为1:1.0‑1.8。

8.根据权利要求7所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(2)中所述的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与格氏试剂的摩尔比为1:1.0‑1.5。

9.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(3)中所述的静置进行分液，分出的有机相经蒸馏除溶剂，将蒸出的溶剂收集，然后将所得溶剂经分子筛和无水氯化钙干燥塔脱水，通过管道输送到格氏试剂釜，用于格氏试剂的制备。

10.根据权利要求1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，其特征在于：步骤(3)中采用甲苯或者前期循环时蒸馏出来的混合溶剂萃取水相。

说明书

5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环

工业化生产方法

技术领域

[0001] 本发明属于中间体制备技术领域，具体的涉及一种5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法。

背景技术

[0002] 三嗪酮是合成除草剂嗪草酮的原料，而3,3‑二甲基‑2‑氧‑丁酸是三嗪酮合成中的无可替代的重要中间体，3,3‑二甲基‑2‑氧‑丁酸的合成是由5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯
基‑2,4‑咪唑啉二酮经水解酸化得到。专利CN 2019102434671公开了一种制备3,3‑二甲基‑
2‑氧‑丁酸的方法，将草酰氯与N,N’‑二苯基脲进行接触反应，以得到1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪
唑啉三酮；将所述1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与含有叔丁基的格氏试剂进行反应，以得
到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮；将所得5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑
2,4‑咪唑啉二酮进行水解反应，并将水解反应后获得的产物进行酸化以得到3,3‑二甲基‑
2‑氧‑丁酸。

[0003] 由于5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的合成是通过1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与格氏试剂反应实现的，该合成方法最早见于Nobuko Watanabe等人发
表在The Journal of Organic Chemistry的《Diphenylparabanic Acid as a Synthon 
for the Synthesis ofα‑Diketones andα‑Ketocarboxylic Acids》。众所周知，格氏试剂
一般由卤代烃与镁粉在无水乙醚或四氢呋喃中反应制得，格氏试剂可与醚或四氢呋喃中的
氧原子形成络合物，制备过程必须在绝对无水、无二氧化碳、无乙醇等具有活泼氢的物质条
件下进行。实验室级别的路线探索或者小试，经常采用市购的、密封的瓶装格氏试剂；而在
工业生产中，则无法使用试剂级的产品，必须批量的大规模合成，才能控制成本；而目前格
氏试剂制备方法对于反应条件要求比较严格，反应不易控制。格氏反应通常放热量大，需要
控制卤代烃的滴加速度控制反应放热，批次反应制备格氏试剂生产周期长，且格氏试剂通
常对空气和水敏感，批次反应制备大量格氏试剂如无法及时使用，会增加存储风险，提高存
储成本。

[0004] 专利CN 2019102434671公开的方法，制备得到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮时，需加入稀盐酸(1mol/L)进行淬灭，分出的水相用乙酸乙酯提取，合并有机
相，旋干得到白色固体，投入下步反应。有机相中除含有目标中间体外，还含有大量的溶剂，
造成溶剂的浪费，且制备方法为实验室条件下，无法实现产业化、连续化生产。

[0005] 且现有技术已经公开的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的生产工序繁琐，无法实现连续化、工业化生产，仅仅是实验室条件下、小试或者中试，因此，有必要
探索一套能够适用于工业化生产的方法，在克服上述困难的前提下，简化生产工序，降低废
水、废气的产生，使原料得到最大化利用。

发明内容

[0006] 本发明的目的是：提供一种5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法。该生产工艺在实现了工业化生产的前提下，制备得到的5‑叔丁基‑
5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮还具有较高的纯度和收率，同时降低了生产成本。

[0007] 本发明所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，由以下步骤组成：

[0008] (1)格氏试剂的制备：惰性气体保护及无水条件下，将引发剂置于格氏试剂釜中，然后加入溶剂和镁屑，加热至65‑75℃保持反应体系轻微回流，滴加叔丁基氯，滴加完毕后，
继续反应2.5‑5h，反应完毕降至室温并静置，最后将制备得到的格氏试剂通过上部插入式
输送管输送到格氏反应釜，底部剩余少量格氏试剂，作为下一釜反应的引发剂；

[0009] (2)合成反应：氮气保护下，将1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与溶剂的混合物滴加到格氏反应釜，与输送过来的格氏试剂于低温下进行合成反应；

[0010] (3)淬灭反应：将反应生成的反应液转移至盛有稀盐酸溶液的淬灭釜中进行淬灭，反应完毕静置进行分液，采用有机溶剂萃取水相，与分液后的有机相合并，蒸馏除溶剂，制
备得到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮。

[0011] 其中：

[0012] 所述的格氏试剂釜，格氏反应釜，淬灭釜均为专用，以实现连续化生产；淬灭反应时，是将反应液加入到稀盐酸中。

[0013] 步骤(1)中所述的叔丁基氯与镁屑的物质的量之比为1:1.05‑1.17。

[0014] 步骤(1)中所述的引发剂为在实验室制备的叔丁基氯化镁，引发剂的体积为制备格氏试剂原料总反应液体积的0.40％‑0.80％。

[0015] 步骤(1)中所述的反应完毕降至室温并静置，静置时间≥3小时。

[0016] 步骤(1)中所述的反应于格氏试剂釜中进行，惰性气体为氮气。

[0017] 步骤(1)中所述的溶剂为无水四氢呋喃或无水甲苯中的一种；常规的溶剂均不再适合本发明所述的连续化、工业化生产，例如实验室常采用的无水乙醚危险性大，无水2‑甲
基四氢呋喃价格昂贵，因此，不再适用于作为格氏试剂的溶剂。

[0018] 步骤(1)中所述的叔丁基氯为叔丁基氯溶液、叔丁基氯的无水四氢呋喃溶液或叔丁基氯的无水甲苯溶液中的一种。

[0019] 步骤(1)中选用叔丁基氯，不再选用实验室常用的叔丁基溴等，一是从分子经济学的角度出发，选用叔丁基溴造成生产成本高，二是叔丁基溴的选用会加大反应的后处理难
度。

[0020] 步骤(1)中所述的输送管抽取格氏试剂釜液面上层部分，下层部分会存在格氏反应完毕剩余的少许盐或镁屑等杂质。格氏试剂输送管自上而下插入格氏试剂釜内部，输送
管的管口朝下，每次转移完毕格氏试剂后，剩余的格式试剂体积为下一批次生产格氏试剂
反应液总体积的3‑8％；剩余的格氏试剂作为下一批次格氏反应的引发剂。

[0021] 本发明所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，格氏试剂釜内预先放置引发剂，这样避免了格氏试剂制备初期短时间内的剧烈
放热，通过输送管将制备完成的格氏试剂输送到格氏反应釜时，每次预留3‑8％的格氏试剂
用于下一批次的格氏试剂的制备，这样保证制备工艺实现连续化生产的同时，还大大降低
了制备格氏试剂的放热危险性。

[0022] 步骤(2)中合成反应的温度为≤5℃，优选‑15℃～5℃，反应时间为7‑8h，通过外循环的工业冻水对反应温度进行控制。

[0023] 步骤(2)中所述的溶剂与步骤(1)相同，步骤(2)中1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与溶剂的质量体积比为1:4.5‑6.0；单位为Kg/L。

[0024] 步骤(2)中所述的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与格氏试剂的摩尔比为1:1.0‑1.8；优选所述的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮与格氏试剂的摩尔比为1:1.0‑1.5。

[0025] 步骤(3)中所述的静置进行分液，分出的有机相经蒸馏除溶剂，将蒸出的溶剂收集，然后将所得溶剂(四氢呋喃、甲苯、叔丁基烷烃、水)经分子筛和无水氯化钙干燥塔脱水，
通过管道输送到格氏试剂釜，用于格氏试剂的制备。

[0026] 步骤(3)中所述的采用甲苯或者前期循环时蒸馏出来的混合溶剂萃取水相。

[0027] 步骤(3)中所述的滴加顺序不能够倒置，只能是将反应液添加到盐酸相中。

[0028] 本发明所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法涉及的反应方程式为：

[0029]

[0030] 本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

[0031] (1)本发明所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，创造性的实现了叔丁基格氏试剂的放大化和连续化生产，从而实现了5‑叔
丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的反应工艺方法的工业化连续生产。

[0032] (2)采用本发明所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，制备得到的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的纯度及
收率高，原料实现了最大化利用，大大降低了生产过程中三废的产生，降低了生产成本。

[0033] (3)本发明所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，生产设备常规，连接关系简单，安全系数高，工业化生产易于控制。

附图说明

[0034] 图1是制备5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的装置的结构示意图。

[0035] 图中：1、叔丁基氯计量罐；2、溶剂罐；3、低压氮气输送管；4、镁屑加料装置；5、格氏试剂釜；6、格氏试剂输送管；7、格氏反应釜；8、1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮溶液罐；9、反
应液输送管；10、淬灭釜；11、盐酸计量罐；12、萃取釜；13、萃取剂计量罐；14、分子筛干燥塔；
15、无水氯化钙干燥塔；16、蒸馏塔；17、出料管。

具体实施方式

[0036] 以下结合实施例对本发明作进一步描述。

[0037] 本发明所述的制备5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的装置，包括格氏试剂釜5，格氏试剂釜5通过管路与格氏反应釜7、淬灭釜10和萃取釜12依次相连，淬灭
釜10顶部通过管路与蒸馏塔16、无水氯化钙干燥塔15和分子筛干燥塔14依次相连，蒸馏塔
16下部出料口与出料管17相连，分子筛干燥塔14顶部通过管路与格氏试剂釜5相连。

[0038] 格氏试剂釜5的上端进料口通过管路分别与叔丁基氯计量罐1、溶剂罐2、低压氮气输送管3、镁屑加料装置4出料口相连。

[0039] 格氏试剂釜5通过格氏试剂输送管6与格氏反应釜7相连，格氏反应釜7的上部进料口通过管路分别与低压氮气输送管3和1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮溶液罐8的出料口相
连。

[0040] 格氏反应釜7底部通过反应液输送管9与淬灭釜10相连，淬灭釜10上部进料口通过管路分别与低压氮气输送管3和盐酸计量罐11的出料口相连。

[0041] 淬灭釜10的底部通过管路与萃取釜12相连，萃取釜12上部进料口通过管路与萃取剂计量罐13的出料口相连，萃取釜12通过管路与淬灭釜10上部相连。

[0042] 如附图1所示：采用上述装置制备的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的过程如下：首先，通过低压氮气输送管3向格氏试剂釜5通氮气，将作为引发剂的在实验
室制备的叔丁基氯化镁添加到格氏试剂釜5中，然后将溶剂罐2中盛放的无水四氢呋喃或者
无水甲苯通过管路加入到格氏试剂釜5中，镁屑通过镁屑加料装置4加入到格氏试剂釜，加
热至65‑75℃保持反应体系轻微回流，将叔丁基氯计量罐1中盛放的叔丁基氯滴加到格氏试
剂釜进行反应，制备格氏试剂，最后，将制备得到的格氏试剂通过格氏试剂输送管6输送到
格氏反应釜7。

[0043] 将1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮溶液罐8盛放的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮溶液添加到格氏反应釜7与输送过来的格氏试剂在低温下进行合成反应。

[0044] 将格氏反应釜7中生成的反应液通过反应液输送管9转移至淬灭釜10，然后将盐酸计量罐11盛放的盐酸滴加到淬灭釜10中进行淬灭反应，反应完毕后进行分液，下层水相进
入萃取釜12中，将萃取剂计量罐13中盛放的萃取剂添加到萃取釜12中，对水相中的目标产
物进行萃取，将萃取所得有机物输送到淬灭釜10中与分液所得有机相合并，然后将有机相
经蒸馏塔16蒸馏除溶剂，将蒸出的溶剂收集，将所得溶剂(四氢呋喃、甲苯、叔丁基烷烃、水)
经无水氯化钙干燥塔15和分子筛干燥塔14脱水，通过管道输送到格氏试剂釜5，用于格氏试
剂的制备；所得5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮(目标产物)由蒸馏塔底部
通过出料管排出。

[0045] 实施例1

[0046] 本实施例1所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，由以下步骤组成：

[0047] (1)格氏试剂的制备：惰性氮气气体保护及无水条件下，将预制好的5升1摩尔每升浓度的引发剂倾入2000升格氏试剂釜中(常规非标反应釜，体积2立方，加上上盖和脖颈大
概有2.3立方)，然后加入500升无水四氢呋喃和15.6公斤镁屑，缓慢加热至65℃保持反应体
系轻微回流，滴加叔丁基氯溶液(52公斤叔丁基氯预溶解在500升无水四氢呋喃中)；反应放
热，通过调节反应釜加热蒸汽量保持釜内轻微回流状态；滴加完毕后，继续反应5小时，反应
完毕降至室温并静置过夜，最后将制备得到的格氏试剂通过输送管输送到格氏反应釜，釜
残留格氏试剂作为合成下一釜格氏试剂的引发剂；

[0048] (2)合成反应：氮气保护下，将转移过来的格氏试剂降温至0度，然后滴加1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮的四氢呋喃溶液(101公斤的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮预先溶
解在500升无水四氢呋喃中)，充分搅拌，控制滴加速度，保持釜内反应温度在0‑5摄氏度之
间，约5小时滴加完毕，继续搅拌3小时，停止搅拌，静置1小时；

[0049] (3)淬灭反应：在配备有强力搅拌桨的5立方反应釜中，预置入3N稀盐酸，搅拌下，将合成反应釜中的反应液通过真空转移至釜内淬灭(5厘米管道直接转移，不需要滴加)，一
边抽取，一边强力搅拌，(必须是将反应液转移至稀盐酸中淬灭，不能把稀盐酸加入到反应
液中，因为中间有一个迅速成盐的过程，把稀盐酸加入到反应液中的时候，会瞬间形成大量
凝胶状的状态，无法搅拌)，大约40分钟，转移完毕，继续搅拌30分钟，静置，进行分液；分出
的水相转移至另外一个搅拌釜，加入甲苯，搅拌萃取30分钟，静置，从上部抽取走大多数甲
苯溶液至反应釜和分液后的四氢呋喃溶液合并，再重复一次萃取，合并；蒸馏回收溶剂，制
备得到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮110公斤，收率94％，纯度为HPLC测
试，98.2％。

[0050] 其中：

[0051] 步骤(1)中所述的输送管抽取液面上层部分，下层部分会存在格氏反应完毕剩余的少许盐或镁屑等杂质。格氏试剂输送管自上而下插入格氏试剂釜内部，输送管的管口朝
下，每次转移完毕格氏试剂后，剩余的格式试剂体积为下一批次生产格氏试剂反应液总体
积的5％；剩余的格氏试剂作为下一批次格氏反应的引发剂。

[0052] 实施例2

[0053] 本实施例2所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，由以下步骤组成：

[0054] (1)格氏试剂的制备：惰性氮气气体保护及无水条件下，将预制好的6.5升1摩尔每升浓度的引发剂倾入2000升格氏试剂釜中(常规非标反应釜，体积2立方，加上上盖和脖颈
大概有2.3立方)，然后加入500升无水甲苯和14.9公斤镁屑，缓慢加热至70℃保持反应体系
轻微回流，滴加叔丁基氯溶液(52公斤叔丁基氯预溶解在500升无水甲苯中)；反应放热，通
过调节反应釜加热蒸汽量保持釜内轻微回流状态；滴加完毕后，继续反应3小时，反应完毕
降至室温并静置过夜，最后将制备得到的格氏试剂通过输送管输送到格氏反应釜，釜残留
格氏试剂作为合成下一釜格氏试剂的引发剂；

[0055] (2)合成反应：氮气保护下，将转移过来的格氏试剂降温至‑5度，然后滴加1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮的甲苯溶液(117公斤的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮预先溶解
在650升无水甲苯中)，充分搅拌，控制滴加速度，保持釜内反应温度在‑5‑0摄氏度之间，约6
小时滴加完毕，继续搅拌2小时，停止搅拌，静置1小时；

[0056] (3)淬灭反应：在配备有强力搅拌桨的5立方反应釜中，预置入3N稀盐酸，搅拌下，将合成反应釜中的反应液通过真空转移至釜内淬灭(5厘米管道直接转移，不需要滴加)，一
边抽取，一边强力搅拌，(必须是将反应液转移至稀盐酸中淬灭，不能把稀盐酸加入到反应
液中，因为中间有一个迅速成盐的过程，把稀盐酸加入到反应液中的时候，会瞬间形成大量
凝胶状的状态，无法搅拌)，大约45分钟，转移完毕，继续搅拌35分钟，静置，进行分液；分出
的水相转移至另外一个搅拌釜，加入甲苯，搅拌萃取35分钟，静置，从上部抽取走大多数甲
苯溶液至反应釜和分液后的甲苯溶液合并，再重复一次萃取，合并；蒸馏回收溶剂，制备得
到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮174.7公斤，收率96％，纯度为HPLC测试，
98.8％。

[0057] 其中：

[0058] 步骤(1)中所述的输送管抽取液面上层部分，下层部分会存在格氏反应完毕剩余的少许盐或镁屑等杂质。格氏试剂输送管自上而下插入格氏试剂釜内部，输送管的管口朝
下，每次转移完毕格氏试剂后，剩余的格式试剂体积为下一批次生产格氏试剂反应液总体
积的8％；剩余的格氏试剂作为下一批次格氏反应的引发剂。

[0059] 实施例3

[0060] 本实施例3所述的5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮的连续循环工业化生产方法，由以下步骤组成：

[0061] (1)格氏试剂的制备：惰性氮气气体保护及无水条件下，将预制好的8.5升1摩尔每升浓度的引发剂倾入2000升格氏试剂釜中(常规非标反应釜，体积2立方，加上上盖和脖颈
大概有2.3立方)，然后加入500升无水四氢呋喃和14.2公斤镁屑，缓慢加热至75℃保持反应
体系轻微回流，滴加叔丁基氯溶液(52公斤叔丁基氯预溶解在500升无水四氢呋喃中)；反应
放热，通过调节反应釜加热蒸汽量保持釜内轻微回流状态；滴加完毕后，继续反应2.5小时，
反应完毕降至室温并静置过夜，最后将制备得到的格氏试剂通过输送管输送到格氏反应
釜，釜残留格氏试剂作为合成下一釜格氏试剂的引发剂；

[0062] (2)合成反应：氮气保护下，将转移过来的格氏试剂降温至‑15度，然后滴加1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮的四氢呋喃溶液(83公斤的1,3‑二苯基‑2,4,5‑咪唑啉三酮预先溶
解在500升无水四氢呋喃中)，充分搅拌，控制滴加速度，保持釜内反应温度在‑15～‑10摄氏
度之间，约4小时滴加完毕，继续搅拌3小时，停止搅拌，静置1小时；

[0063] (3)淬灭反应：在配备有强力搅拌桨的5立方反应釜中，预置入3N稀盐酸，搅拌下，将合成反应釜中的反应液通过真空转移至釜内淬灭(5厘米管道直接转移，不需要滴加)，一
边抽取，一边强力搅拌，(必须是将反应液转移至稀盐酸中淬灭，不能把稀盐酸加入到反应
液中，因为中间有一个迅速成盐的过程，把稀盐酸加入到反应液中的时候，会瞬间形成大量
凝胶状的状态，无法搅拌)，大约35分钟，转移完毕，继续搅拌30分钟，静置，进行分液；分出
的水相转移至另外一个搅拌釜，加入甲苯，搅拌萃取30分钟，静置，从上部抽取走大多数甲
苯溶液至反应釜和分液后的四氢呋喃溶液合并，再重复一次萃取，合并；蒸馏回收溶剂，制
备得到5‑叔丁基‑5‑羟基‑1,3‑二苯基‑2,4‑咪唑啉二酮176.5公斤，收率97％，纯度为HPLC
测试，98.3％。

[0064] 其中：

[0065] 步骤(1)中所述的输送管抽取液面上层部分，下层部分会存在格氏反应完毕剩余的少许盐或镁屑等杂质。格氏试剂输送管自上而下插入格氏试剂釜内部，输送管的管口朝
下，每次转移完毕格氏试剂后，剩余的格式试剂体积为下一批次生产格氏试剂反应液总体
积的3％；剩余的格氏试剂作为下一批次格氏反应的引发剂。