本发明提供了一种4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法及其应用。4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺具有式I的结构。本发明提供的制备方法，通过Strecker、还原、缩合、取代四步反应即可得到4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。该制备方法生产操作简单，原料易得，劳动防护要求低，收率较高，副产物少，更适用于工业化大生产。
1.4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成：
取盐酸二甲胺，用碳酸钾溶液调成中性，加入四氢吡喃酮，在‑10～40℃下搅拌10‑
30min；在冰浴搅拌的条件下缓慢加入三甲基氰硅烷或者2‑羟基‑2‑甲基丙腈，在预设温度下继续搅拌10‑30min；反应完毕后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体状的4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈；
S2，4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成：将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌，加入还原剂，在 下反应2‑4h；反应完毕后，冷却至室温，用乙醇淬灭，用硅藻土抽滤，减压除去溶剂，得到白色液体状的4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺；
S3，N‑((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成：将4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺与丁香酸在无水溶剂中及碱的存在下进行缩合反应；反应完毕后，加水，用乙酸乙酯萃取，碳酸钾溶液洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到白色固体状的N‑((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺；
S4，4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成将步骤S3得到的N‑((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷、碳酸钾、碘化钾的混合物溶于无水溶剂中，搅拌回流12‑36h；反应完毕后，冷却至室温，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，依次用水、氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，重结晶后得到白色晶体4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3):(0.8～1.8)。
3.根据权利要求2所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比的取值范围为1:(1～1.3):(1～1.2)。
4.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与2‑羟基‑2‑甲基丙腈的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3):(0.8～1.8)。
5.根据权利要求4所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与2‑羟基‑2‑甲基丙腈的摩尔比的取值范围为1:(1～1.3):(1～1.2)。
6.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，所述4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与所述还原剂的摩尔比的取值范围为1:(1～3)。
7.根据权利要求6所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与所述还原剂的摩尔比的取值范围为1:(1.2～3)。
8.根据权利要求6所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述还原剂为四氢锂铝或者硼烷。
9.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺、丁香酸、碱的摩尔比的取值范围为1: (0.8～1.3):(1～3.5)。
10.根据权利要求9所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺、丁香酸、碱的摩尔比的取值范围为1:(0.9～1.1):(2.8～3.2)。
11.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺或甲苯。
12.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，所述碱选自吡啶、三乙胺或者二异丙基乙胺。
13.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3的缩合反应中，缩合剂选自六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸盐、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸酯或2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯。
14.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,
5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，缩合反应的反应温度为‑10～
15.根据权利要求14所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑
3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，缩合反应的反应温度为0～
16.根据权利要求15所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑
3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，缩合反应的反应温度为0～
17.根据权利要求1所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基) 甲基)‑
3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：在步骤S4中，所述N‑((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3)。
18.根据权利要求17所述的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑
3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：所述N‑((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑
4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷的摩尔比的取值范围为1:(0.9～
苯甲酰胺衍生物的制备方法及其应用
技术领域
[0001] 本发明属于有机药物合成领域，涉及苯甲酰胺衍生物，具体涉及一种4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法以及其用于制备预防与治疗疼痛类疾病的药物的应用。
背景技术
[0002] VVZ‑149的化学名为4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺，结构式如下。VVZ‑149是Vivozon公司开发的一种多剂型的选择性联合的甘氨酸GlyT2转运蛋白阻断剂、嘌呤P2X3受体拮抗剂和5‑羟色胺5‑HT2A受体拮抗剂，用于治疗各种类型的疼痛。
[0003]
[0004] 公开号为CN103958477B，发明名称为“苯甲酰胺衍生物及其用途”的发明专利，公开了VVZ‑149(I)的一种合成方法，合成路线如下所示：
[0005]
[0006] 该方法存在以下缺点：
[0007] 1)制备中间体1时，采用的是剧毒的氰化钾作为上氰基的原料，反应过程的劳动防护要求高，原料不易购买；并且氰化物会对环境带来极大的污染，废液处理成本高；
[0008] 2)制备中间体2时，反应溶剂使用的是乙醚，易燃易爆，不适合大生产；
[0009] 3)整个合成路线是首先通过四氢吡喃酮与氰化钾得到中间体1，然后在乙醚的作为溶剂，四氢锂铝催化剂得到中间体2，香草酸甲酯在溴丁烷作用下生成中间体3，再水解得到中间体4，再后中间体4与中间体2反应得到最终产物，整个合成路线有5步反应，路线较长，产率低。
发明内容
[0010] 本发明提供了式I的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺，
[0011]
[0012] 其制备方法包括如下步骤：
[0013] S1，4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成：
[0014] 取盐酸二甲胺，用碳酸钾溶液调成中性，加入四氢吡喃酮，在反应温度为‑10～40℃下搅拌10‑30min；在冰浴搅拌的条件下缓慢加入三甲基氰硅烷或者2‑羟基‑2‑甲基丙腈，在预设温度下继续搅拌10‑30min；反应完毕后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体状的4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈；
[0015] S2，4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成：
[0016] 将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌，缓慢加入还原剂，在反应温度为 下反应2‑4h；反应完毕后，冷却至室温，用乙醇淬灭，用硅藻土抽滤，减压除去溶剂，得到白色液体状的4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺；
[0017] S3，N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成：
[0018] 将4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺与丁香酸在无水溶剂中及碱的存在下进行缩合反应；反应完毕后，加水，用乙酸乙酯萃取，碳酸钾溶液洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到白色固体状的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺；
[0019] S4，4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0020] 将步骤S3得到的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷、碳酸钾、碘化钾的混合物溶于无水溶剂中，搅拌回流12‑36h；反应完毕后，冷却至室温，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，依次用水、氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，重结晶后得到白色晶体4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。
[0021] 优选地，在步骤S1中，所述四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3):(0.8～1.8)，优选为1:(1～1.3):(1～1.2)。反应温度为‑10～40℃，优选为0～30℃。
[0022] 优选地，在步骤S2中，所述4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与所述还原剂的摩尔比的取值范围为1:(1～3)，优选为1:(1.2～3)。所述无水溶剂为四氢呋喃，优选为四氢呋喃。反应温度为 优选60‑80℃。
[0023] 优选地，所述还原剂为四氢锂铝或者硼烷。
[0024] 优选地，在步骤S3中，所述4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺、丁香酸、碱的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3):(1～3.5)，优选为为1:(0.9～1.1):(2.8～3.2)。
[0025] 优选地，在步骤S3中，所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺或甲苯，优选采用N,N‑二甲基甲酰胺；所述碱选自吡啶、三乙胺或者二异丙基乙胺，优选为二异丙基乙胺。
[0026] 优选地，在步骤S3的缩合反应中，缩合剂选自PyBop(六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷)、TCFH(N,N,N',N'‑四甲基氯甲脒六氟磷酸盐)、EDCI(1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、HBTU(O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸盐)、TBTU(O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸酯)或HATU[2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯]。
[0027] 优选地，在步骤S3中，缩合反应的反应温度为‑10～110℃，优选为0～100℃，更优选为0～80℃。
[0028] 优选地，在步骤S4中，所述N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷的摩尔比的取值范围为1:(0.8～1.3)，优选为1:(0.9～1.1)。所述无水溶剂为DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)或者DMSO(二甲基亚砜)。所述催化剂为碳酸钾、碳酸钠、碘化钾中的一种或者任意组合的混合物。
[0029] 本发明提供了4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺在制备具有预防或治疗疼痛的药物中的应用，所述疼痛包括但不限于为神经痛、炎性疼痛、三叉神经痛或癌症疼痛。
[0030] 本发明的有益效果：
[0031] 本发明采用毒性小和易购的三甲基氰硅烷或2‑羟基‑2‑甲基丙腈，而且劳动防护要求低，可操作性强，更适于工业化生产；专利CN103958477A中合成路线较长，产率低，而本发明合成路线减少，能提高产率。
附图说明
[0032] 图1为本发明的制备方法的步骤S2得到的中间体IV4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的质谱图。
具体实施方式
[0033] 以下将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
[0034] 合成路线
[0035] 本发明通式I的化合物合成方法是：
[0036] 四氢吡喃酮(化合物II)与三甲基氰硅烷或2‑羟基‑2‑甲基丙腈反应得到4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈(中间体III)；中间体III在还原催化剂的作用下生成4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺(中间体IV)；中间体IV与丁香酸进行缩合反应得到N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺(中间体V)；中间体V与溴丁烷反应得到苯甲酰胺衍生物4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺(最终产物I)。
[0037] 反应通式如下：
[0038]
[0039] 具体来讲，式I的4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的制备方法包括如下步骤：
[0040] S1，4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成：
[0041] 取盐酸二甲胺，用碳酸钾溶液调成中性，加入四氢吡喃酮，在‑10～40℃下搅拌10‑30min；在冰浴搅拌的条件下缓慢加入三甲基氰硅烷或者2‑羟基‑2‑甲基丙腈，在预设温度下继续搅拌10‑30min；反应完毕后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体状的4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈；
[0042] S2，4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成：
[0043] 将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈溶于无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌，缓慢加入还原剂，在‑10～100℃下反应2‑4h；反应完毕后，冷却至室温，用乙醇淬灭，用硅藻土抽滤，减压除去溶剂，得到白色液体状的4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺；
[0044] S3，N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成：
[0045] 将4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺与丁香酸在无水溶剂中及碱的存在下进行缩合反应；反应完毕后，加水，用乙酸乙酯萃取，碳酸钾溶液洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到白色固体状的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺；
[0046] S4，4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0047] 将步骤S3得到的N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷、碳酸钾、碘化钾的混合物溶于无水溶剂中，搅拌回流12‑36h；反应完毕后，冷却至室温，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，依次用水、氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，重结晶后得到白色晶体4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺。
[0048] 相较于专利CN103958477A采用的合成方法，第一步反应中，专利CN103958477A中采用的是剧毒、并且管控严格的氰化钾(氰化钾在空气中容易生产氰化氢气体)，而本发明采用毒性小且易购的三甲基氰硅烷或2‑羟基‑2‑甲基丙腈，劳动防护要求低，可操作性强，更适于工业化生产；并且专利CN103958477A中的合成路线较长，产率低，而本发明合成路线减少，能提高产率。
[0049] 下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
[0050] 所有温度为摄氏温度(℃)。
[0051] 实施例1 4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0052] S1，4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成：
[0053]
[0054] 取盐酸二甲胺2.40g(23.96mmol)用碳酸钾溶液调成中性，加入四氢吡喃酮2g(19.96mmol)在25℃下搅拌15min，在冰浴搅拌的条件下缓慢加入TMSCN(三甲基氰硅烷)2.40g(23.96mmol)后，在25℃下继续搅拌15min。反应完毕，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体2.52g，收率84.1％。ES‑MS:155(M+H)+[0055] S2，4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成：
[0056]
[0057] 将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈8g(51.84mmol)溶于120ml无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌，缓慢加入还原剂四氢铝锂3.94g(103.92mmol)，在室温25℃下反应3h。反应完毕，冷却至室温，用乙醇淬灭，用硅藻土抽滤，减压除去溶剂，得到白色液体7.1g，收率：86.5％。ES‑MS:159(M+H)+。其质谱图如图1所示。
[0058] S3，N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0059]
[0060] 取4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺0.3g(1.895mmol)和二异丙基乙胺1ml(5.685mmol)溶于6.5ml的N,N‑二甲基甲酰胺中，在缓慢加入0.375g丁香酸(1.895mmol)，在冰浴下搅拌，加入HATU[2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯]0.72g(1.895mmol)，在室温25℃下搅拌24小时。反应完毕后，加入70ml水，用乙酸乙酯萃取，碳酸钾溶液洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。得到白色固体0.52g，收率：81.2％。ES‑MS:339(M+H)+
[0061] S4，4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0062]
[0063] 取N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺1.6g(4.71mmol)、正溴丁烷0.56ml(5.18mmol)、碳酸钾0.716g(5.18mmol)、碘化钾0.11g(0.66mmol)的混合物溶于10ml的DMF中，在80℃的条件下搅拌回流24h。反应完毕，冷却至室温，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，依次用水、氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，重结晶后得到白色晶体1.75g，产率为93.8％。
[0064] 1H‑NMR(400MHz,MeOD‑d4)δ0.97(t,3H,J＝4.8Hz),1.48‑1.55(m,2H),1.68‑1.71(m,2H),1.95‑1.98(m,4H),2.98(s,6H),3.74‑3.78(m,2H),3.85(s,6H),3.97‑4.01(m,6H),7.18(s,2H).ES‑MS:395(M+H)+
[0065] 实施例2 4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0066] S1，4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈的合成：
[0067]
[0068] 取盐酸二甲胺2.40g(23.96mmol)用碳酸钾溶液调成中性，加入四氢吡喃酮2g(19.96mmol)在室温25℃下搅拌15min，在冰浴搅拌的条件下缓慢加入2‑羟基‑2‑甲基丙腈2.0g(24.0mmol)后，在室温25℃下继续搅拌20min。反应完毕，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到黄色油状液体2.98g，收率80.9％。ES‑MS:155(M+H)+[0069] S2，4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺的合成：
[0070]
[0071] 将4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈8g(51.84mmol)溶于120ml无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌，缓慢加入四氢铝锂3.94g(103.92mmol)，在0℃下反应3h。反应完毕，冷却至室温，用乙醇淬灭，用硅藻土抽滤，减压除去溶剂，得到白色液体7.6g，收率：92.6％。ES‑MS:159(M+H)+
[0072] S3，N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0073]
[0074] 取4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺0.3g(1.895mmol)和二异丙基乙胺1ml(5.685mmol)溶于6.5ml的N,N‑二甲基甲酰胺中，在缓慢加入0.375g丁香酸(1.895mmol)，在冰浴下搅拌，加入PyBop(六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基磷)0.98g(1.895mmol)，在室温25℃下搅拌24小时。反应完毕后，加入70ml水，用乙酸乙酯萃取，碳酸钾溶液洗涤，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。得到白色固体0.59g，收率：92％。ES‑MS:339(M+H)+
[0075] S4，4‑丁氧基‑N‑((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0076]
[0077] 取N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺1.6g(4.71mmol)、正溴丁烷0.56ml(5.18mmol)、碳酸钾0.716g(5.18mmol)、碘化钾0.11g(0.66mmol)的混合物溶于10ml的DMF中，在80℃的条件下搅拌回流24h。反应完毕，冷却至室温，过滤除去固体，用乙酸乙酯萃取，依次用水、氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，重结晶后得到白色晶体1.68g，产率为90.8％。
[0078] 1H‑NMR(400MHz,MeOD‑d4)δ0.96(t,3H,J＝5.6Hz),1.47‑1.55(m,2H),1.66‑1.71(m,2H),1.94‑1.98(m,4H),2.98(s,6H),3.73‑3.77(m,2H),3.83(s,6H),3.96‑4.01(m,6H),7.16(s,2H).ES‑MS:395(M+H)+。
[0079] 实施例3‑5 4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0080] 实施例3‑5提供的4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成方法，与实施例1相比，不同之处在于，改变步骤S1中四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比，除上述区别外，其他操作基本相同，在此不再赘述；具体参数如下表所示。
[0081]
[0082] 根据上表可知，四氢吡喃酮、盐酸二甲胺与三甲基氰硅烷的摩尔比为1：1.3：1.2时，反应较充分。
[0083] 实施例6‑8 4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0084] 实施例6‑8提供的4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成方法，与实施例1相比，不同之处在于，改变步骤S2中4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与四氢锂铝的摩尔比，除上述区别外，其他操作基本相同，在此不再赘述；具体参数如下表所示。
[0085]
[0086] 实验可知：4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑腈与四氢锂铝的摩尔比为1：2时的反应效果最好。
[0087] 实施例9
[0088] 与实施例1的区别仅在于：合成步骤S3中将二异丙基乙胺替换为三乙胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
[0089] 实施例10‑14 4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0090] 实施例10‑14提供的4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成方法，与实施例1相比，不同之处在于，改变步骤S3中4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺、丁香酸、二异丙基乙胺的摩尔比，除上述区别外，其他操作基本相同，在此不再赘述；具体参数如下表所示。
[0091]
[0092] 实验可知：4‑(氨基甲基)‑N,N‑二甲基四氢‑2H‑吡喃‑4‑胺、丁香酸、二异丙基乙胺的摩尔比为1：1：3时，产率最高。
[0093] 实施例15‑18 4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成
[0094] 实施例15‑18提供的4‑丁氧基‑N‑(((4‑(二甲氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺的合成方法，与实施例1相比，不同之处在于，改变步骤S4中N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷的摩尔比，除上述区别外，其他操作基本相同，在此不再赘述；具体参数如下表所示。
[0095]
[0096] 实验可知：N‑(((4‑(二甲基氨基)四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基)‑4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯甲酰胺与正溴丁烷的摩尔比为1：1.1时，反应最充分。
[0097] 需要说明的是，本领域技术人员应当理解，在步骤S3中，无水溶剂还可以为二氯甲烷、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺或甲苯，优选采用N,N‑二甲基甲酰胺。所述碱也可以为吡啶。
[0098] 所述缩合剂还可以为EDCI(1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、HBTU(O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸盐)或者TBTU(O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸酯)。
[0099] 在步骤S4中，所述无水溶剂也可以为DMSO(二甲基亚砜)。
[0100] 还需要说明的是，实验可知，在步骤S1中，反应温度为反应温度为‑10～40℃，优选为0～30℃；在步骤S2中，反应温度为 优选0‑80℃。
[0101] 最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案。
