一种槟榔碱的合成方法

摘要

本发明公开了一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3‑溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。

权利要求

1.一种槟榔碱的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1；

2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；

3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；

4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，得到槟榔碱；

2.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为

35‑45℃。

3.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的反应温度为0‑

10℃。

4.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。

5.如权利要求1‑4中任一项所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)以甲醇为溶剂，3‑溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5‑6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；

2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35‑45℃下反应7‑8小时，经后处理得到化合物M2；

3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0‑10℃反应1‑3小时，经后处理得到化合物M3；

4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6‑8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。

6.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10‑20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。

7.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：8‑

15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。

8.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。

9.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤4)的反应后处理为：反应完毕后降温至10‑20℃，搅拌，滤出杂质，减压蒸馏，得到槟榔碱。

说明书

一种槟榔碱的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种槟榔碱的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

[0002] 槟榔碱，化学名为1,2,5,6‑四氢‑1‑甲基‑3‑吡啶甲酸甲酯，是一种药用价值极大的化合物。槟榔碱为拟胆碱药，能使得瞳孔缩小，眼内压下降，可以用于治疗青光眼。槟榔碱对绦虫肌肉有较强的麻痹作用，使虫体失去攀附于肠壁的能力，加之药物对宿主的毒蕈碱样作用，使肠蠕动加强，消化腺体分泌Chemicalbook增加，有利于麻痹虫体的迅速排除。

[0003] 美国专利US2506458A介绍了槟榔碱的合成方法，该方法是以3,3‑亚氨基二丙腈为原料，经过甲基化、水解，酯缩合、还原(采用催化剂PtO2)和精制获得槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法的原料市场供应不足，还原的催化剂较昂贵，氢化风险大，可控能力差。

[0004]

[0005] 此外，国内外大部分路线是以烟酸为起始原料，酯化后，以碘甲烷或硫酸二甲酯为甲基化试剂，经过硼氢化钠或醋酸硼氢化钠还原、精制制备槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法使用的碘甲烷毒性较大且价格较高，硫酸二甲酯剧毒，且还原步骤收率仅有30％左右，单步骤收率太低。

[0006]

发明内容

[0007] 本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3‑溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。

[0008] 本发明的技术方案是：一种槟榔碱的合成方法，其特征是，

[0009] 1)以3‑溴丙酸甲酯(SM1)为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1；

[0010] 2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；

[0011] 3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；

[0012] 4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，得到槟榔碱(M4)。

[0013] 所述步骤2)的反应温度为35‑45℃。所述步骤3)的反应温度为0‑10℃。

[0014] 所述的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。

[0015] 反应方程式如下所示:

[0016]

[0017] 具体包括以下步骤：

[0018] 1)以甲醇为溶剂，3‑溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5‑6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；

[0019] 2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35‑45℃下反应7‑8小时，经后处理得到化合物M2；

[0020] 3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0‑10℃反应1‑3小时，经后处理得到化合物M3；

[0021] 4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6‑8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。

[0022] 优选的，所述步骤1)3‑溴丙酸甲酯、甲醇钠和甲酸的摩尔比为1:1.0‑1.5:1.0‑1.5。

[0023] 优选的，所述步骤2)3‑溴丙酸甲酯甲胺与甲胺的摩尔比为1:0.9‑1.1，所述KI的用量为催化量，即能实现催化效果即可。

[0024] 优选的，所述步骤3)化合物M2与硼氢化钠的摩尔比为1:1.2‑2.0。

[0025] 优选的，所述步骤4)化合物M3与氢氧化钠或者甲醇钠的摩尔比为1:1.0‑1.5。

[0026] 所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10‑20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。

[0027] 所述步骤3)的后处理为：8‑15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。

[0028] 所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。反应后处理为：反应完毕后降温至10‑20℃，搅拌，滤出杂质，减压蒸馏，得到槟榔碱。

[0029] 本发明的有益效果是：

[0030] 1)本发明使用3‑溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。

[0031] 2)制备方法简单，产品纯度高(≥99％)、收率高(≥55％)，适宜于工业化生产。

具体实施方式

[0032] 实施例1

[0033] 1)M1的合成

[0034]

[0035] 反应瓶中加入50g(0.299mol)3‑溴丙酸甲酯，54g甲醇钠的甲醇溶液(30wt％)和150ml甲醇，加热回流5小时，应完毕后降温至20‑30℃，滴加15g甲酸，1.5小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤(析出的杂质，如甲酸钠)，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。

[0036] 2)M2的合成

[0037]

[0038] 反应瓶中加入M1的甲醇溶液，28g甲胺甲醇溶液(30wt％)和0.4g的KI，在35‑45℃下反应7.5h。反应完毕降温至10‑20℃，加入15ml的水，用二氯甲烷萃取，用15ml 10％稀盐酸溶洗涤，15ml饱和食盐水洗涤，减压蒸馏二氯甲烷至干，得到38.4g化合物M2，收率：75.01％纯度：98.22％。

[0039] 3)M3的合成

[0040]

[0041] 反应瓶中加入35g(0.204mol)化合物M2，150ml甲醇，11.7g硼氢化钠分10次加入体系，控制温度0‑10℃反应2.5小时，10％的稀盐酸淬灭，加入50ml水，50ml*3二氯甲烷萃取，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，减压蒸馏得到29.4g化合物M3，收率：
83.03％，纯度97.82％。

[0042] 4)槟榔碱(M4)的合成

[0043]

[0044] 反应瓶中加入20g(0.116mol)化合物M3，100ml甲醇，4.4g粉碎的氢氧化钠，回流反应7小时，在反应3小时蒸馏出甲醇，补加新的甲醇。反应完毕后降温10‑20℃，搅拌1小时，抽滤(析出杂质，如氢氧化钠)，减压蒸馏至干，得到油状物槟榔碱16.6g，收率：92.52％纯度：99.47％。

[0045] 实施例2：

[0046] 1)M1的合成

[0047] 反应瓶中加入50g(0.299mol)3‑溴丙酸甲酯，74g甲醇钠甲醇溶液(30wt％)，150ml甲醇，加热回流6小时，应完毕后降温至20‑30℃，滴加15g甲酸，1小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。

[0048] 2)M2的合成

[0049] 反应瓶中加入M1的甲醇溶液，28g甲胺甲醇溶液(30wt％)，加入0.4g KI，在35‑45℃下反应7h。反应完毕降温至10‑20℃，加入定量的水15ml，用二氯甲烷萃取，15ml 10％稀盐酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸馏二氯甲烷至干，得到38.7g化合物M2，收率：75.59％；纯度：98.16％。

[0050] 3)M3的合成

[0051] 反应瓶中加入35g(0.204mol)化合物M2，150ml甲醇，11.7g硼氢化钠分10次加入体系，控制温度0‑10℃反应2小时，10％的稀盐酸淬灭，加入50ml水，50ml*3二氯甲烷萃取，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，减压蒸馏至干得到29.1g化合物M3，收率：82.35％，纯度98.42％。

[0052] 4)槟榔碱(M4)的合成

[0053] 反应瓶中加入20g(0.116mol)化合物M3，100ml甲醇，4.4g粉碎的甲醇钠，回流反应6.5小时，在反应3小时蒸馏出甲醇，补加新的甲醇。反应完毕后降温10‑20℃，搅拌1小时，抽滤，减压蒸馏至干，得到油状物槟榔碱16.0g。收率：88.88％纯度：99.56％。