通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法转让专利
申请号 : CN202110044783.3
文献号 : CN112724055B
文献日 : 2022-06-07
发明人 : 易文斌 , 曹原 , 刘帆敏 , 蒋绿齐 , 赫五卷
申请人 : 南京理工大学
摘要 :
本发明公开了一种通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法。所述方法以芳香胺为原料，在亚硝酸叔丁酯和四氟硼酸的作用下，以无水乙腈为溶剂，先在冰浴中反应生成相应的重氮盐；接着在氯化铜、氯化亚铜和1，10‑菲啰啉作用下，利用硫氰酸钾作为硫源在冰浴中反应引入硫原子；最后，在氢氧化钾的作用下，通过一氟碘甲烷，在冰浴中反应引入一氟甲基，制得芳香族一氟甲硫基类化合物。本发明方法步骤简单安全，反应转化率高，三废少环境友好。
权利要求 :
1.通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法，其特征在于，合成路线如下：具体包括以下步骤：
步骤1，以芳香胺为原料，加入亚硝酸叔丁酯和四氟硼酸，以无水乙腈作为溶剂，在冰浴中反应生成相应的重氮盐；
步骤2，在重氮盐中加入氯化铜、氯化亚铜和1,10‑菲啰啉，以硫氰酸钾作为硫源，在冰浴中反应引入硫原子；
步骤3，在步骤2反应后的体系中加入氢氧化钾和一氟碘甲烷，在冰浴中反应引入一氟甲基，反应结束后，冷却至室温，分离纯化得到芳香族一氟甲硫基类化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，所述的芳香胺选自4‑溴苯胺、4‑硝基苯胺、4‑氰基苯胺、2‑硝基苯胺或3‑硝基‑4‑甲基苯胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1中，所述的芳香胺、亚硝酸叔丁酯和四氟硼酸的摩尔比为1：2：2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中，反应时间为2小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述的氯化铜、氯化亚铜、1,10‑菲啰啉、硫氰酸钾及芳香胺的摩尔比为0.1：0.1：0.1：1.5～2：1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，反应时间为3小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，所述的芳香胺、氢氧化钾和一氟碘甲烷的摩尔比为1：10：1.5～2。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，反应时间为7小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，分离纯化方法为：将反应液过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，粗产物经由柱层析，以体积比为19：1乙酸乙酯和石油醚的混合液为洗脱剂，分离纯化得到芳香族一氟甲硫基类化合物。
说明书 :
通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法。
背景技术
[0002] 在含氟官能团中，CFH2基团具有独特的物理、化学性质，在医药、农药等领域具有巨大的潜在的应用价值。含有一氟甲硫基SCFH2的有机分子中，由于有F原子的作用，与氟相连碳上的两个氢原子具有一定的酸性，容易产生分子间以及分子内的氢键等次级相互作用。将SCFH2基团引入活性分子中，可能可以增加该分子在生物体内的代谢稳定性。此外，含SCFH2的有机分子有介于‑SCF3与‑SCH3之间的中等的Hansch亲脂系数，这也为药物的脂溶性调节提供了一种可能。
[0003] 传统的一氟甲硫基化反应包括甲硫醚及取代甲硫醚与氟化试剂的一氟取代反应 (Ayuba,S.；Yoneda,N.；Fukuhara,T.；Hara,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,75,1597)、含巯基化合物的一氟烷基化反应(Biggadike,K.；Bledsoe,R.K.；Hassell,A.M.；Kirk,B.E.；et al. J.Med.Chem.2008,51,3349)以及甲基亚砜的还原氟化反应(McCarthy,J.R.；Peet,N.P.；LeTourneau,M.E.；Inbasekaran,M.J.Am.Chem.Soc.1985,107,735)。该类方法如下所示，虽然反应条件简单，但受限于含S底物的种类少，使其底物拓展能力低。
[0004]
[0005] 2017年，沈其龙课题组报道了一种直接的一氟甲硫基化试剂—一氟甲硫基苯磺酸酯 (PhSO2SCFH2)，并对该试剂与芳基硼酸和烯烃的反应条件分别进行了研究(Zhao,Q.C.； Lu,L.；Shen,Q.L.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,11575)。随后，王永强课题组对该试剂的应用进行了拓展，使其与醛类化合物反应，高效合成一系列的一氟甲硫基酯(Guo,S. H.；Wang,M.Y.；Pan,G.F.；et al.Adv.Synth.Catal.2018,360,1861)。该试剂相关反应如下所示：
[0006]
[0007] 2018年，发明人课题组开发了一种新型的一氟甲硫基试剂—CFH2SSO3Na，并其在 Cu催化作用下，能与芳基重氮盐反应生成相应的一氟甲硫基取代的芳香化合物(Liu,F. M.；Jiang,L.Q.；Qiu,H.Y.；Yi,W.B.Org.Lett.2018,20,6270)。反应如下所示：
[0008]
[0009] 但是以上的几种方法都会存在一些弊端：
[0010] (1)第一类间接合成法，受限于含S底物的种类少，使其底物拓展能力低；
[0011] (2)第二类直接的一氟硫甲基试剂，需要预先制备，操作处理难度大；
[0012] (3)部分原料具有刺鼻性气味，且对环境会产生严重的污染，同时也会存在安全上的问题。
[0013] 因此，需要寻找更合适的一氟甲硫基引入源，避免使用对环境影响较大的试剂参与反应，降低反应成本。
发明内容
[0014] 本发明的目的在于提供一种工艺合理、低毒性、产品质量好且底物范围广的通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法。
[0015] 实现本发明目的的技术方案如下：
[0016] 通过一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物的方法，由硫氰酸钾、一氟碘甲烷和芳香胺化合物一锅法合成芳香族一氟甲硫基类化合物，各试剂的结构式如下：
[0017]
[0018] 合成路线如下：
[0019]
[0020] 具体包括以下步骤：
[0021] 步骤1，以芳香胺(D)为原料，加入亚硝酸叔丁酯和四氟硼酸，以无水乙腈作为溶剂，在冰浴中反应生成相应的重氮盐；
[0022] 步骤2，在重氮盐中加入氯化铜、氯化亚铜和1,10‑菲啰啉，以硫氰酸钾(C)作为硫源，在冰浴中反应引入硫原子；
[0023] 步骤3，在步骤2反应后的体系中加入氢氧化钾和一氟碘甲烷(B)，在冰浴中反应引入一氟甲基，反应结束后，冷却至室温，分离纯化得到芳香族一氟甲硫基类化合物(A)。
[0024] 步骤1中，所述的芳香胺选自4‑溴苯胺、4‑硝基苯胺、4‑氰基苯胺、2‑硝基苯胺或 3‑硝基‑4‑甲基苯胺。
[0025] 步骤1中，所述的芳香胺、亚硝酸叔丁酯和四氟硼酸的摩尔比为1：2：2。
[0026] 优选地，步骤1中，反应时间为2小时。
[0027] 步骤2中，所述的氯化铜、氯化亚铜、1,10‑菲啰啉、硫氰酸钾及芳香胺的摩尔比为 0.1：0.1：0.1：1.5～2：1，优选为0.1：0.1：0.1：1.5：1。
[0028] 优选地，步骤2中，反应时间为3小时。
[0029] 步骤3中，所述的芳香胺、氢氧化钾和一氟碘甲烷的摩尔比为1：10：1.5～2，优选为1：10：2。
[0030] 优选地，步骤3中，反应时间为7小时。
[0031] 步骤3中，分离纯化方法为：将反应液过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，粗产物经由柱层析，以体积比为19：1乙酸乙酯和石油醚的混合液为洗脱剂，分离纯化得到芳香族一氟甲硫基类化合物。
[0032] 本发明与现有技术相比，具有以下优点：
[0033] (1)三废少，环境友好。
[0034] (2)不受底物范围限制，底物官能团耐受性好。
[0035] (3)无需提前经过繁琐的步骤制备直接的一氟甲硫基化试剂。
[0036] (4)反应步骤简单，转换率高，反应所需的条件容易达到，易分离纯化得到纯度高的产品。
附图说明
[0037] 图1是1‑一氟硫甲基‑4‑溴苯的1H NMR图。
[0038] 图2是1‑一氟硫甲基‑4‑溴苯的19F NMR图。
[0039] 图3是1‑一氟硫甲基‑4‑硝基苯的1H NMR图。
[0040] 图4是1‑一氟硫甲基‑4‑硝基苯的19F NMR图。
[0041] 图5是1‑一氟硫甲基‑4‑氰基苯的1H NMR图。
[0042] 图6是1‑一氟硫甲基‑4‑氰基苯的19F NMR图。
[0043] 图7是1‑一氟硫甲基‑2‑硝基苯的1H NMR图。
[0044] 图8是1‑一氟硫甲基‑2‑硝基苯的19F NMR图。
[0045] 图9是1‑一氟硫甲基‑3‑硝基‑4甲苯的1H NMR图。
[0046] 图10是1‑一氟硫甲基‑3‑硝基‑4甲苯的19F NMR图。
具体实施方式
[0047] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详述。
[0048] 实施例1
[0049] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑溴苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水乙腈(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，待反应液恢复室温后过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后在减压条件下除去溶剂，粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：19)分离得1‑一氟硫甲基‑4‑溴苯98.35mg，产率为89％。
[0050] 1‑一氟硫甲基‑4‑溴苯1H NMR图见图1，19F NMR图见图2。
[0051] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),5.75(s, 19
1H),5.65(s,1H). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑182.24(s)。
1H),5.65(s,1H). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑182.24(s)。
[0052] 实施例2
[0053] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑硝基苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水乙腈(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，待反应液恢复室温后过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后在减压条件下除去溶剂，粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：19)分离得1‑一氟硫甲基‑4‑硝基苯86.02mg，产率为92％。
[0054] 1‑一氟硫甲基‑4‑硝基苯1H NMR图见图3，19F NMR图见图4。
[0055] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),5.90(s, 19
1H),5.79(s,1H). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑182.16(s)。
1H),5.79(s,1H). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑182.16(s)。
[0056] 实施例3
[0057] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑氰基苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水乙腈(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，待反应液恢复室温后过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后在减压条件下除去溶剂，粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：19)分离得1‑一氟硫甲基‑4‑氰基苯76.82mg，产率为92％。
[0058] 1‑一氟硫甲基‑4‑氰基苯1H NMR图见图5，19F NMR图见图6。
[0059] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),5.86(s, 19
1H),5.76(s,1H). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑183.32(s).
1H),5.76(s,1H). F NMR(470MHz,CDCl3)δ‑183.32(s).
[0060] 实施例4
[0061] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，2‑硝基苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水乙腈(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，待反应液恢复室温后过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后在减压条件下除去溶剂，粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：19)分离得1‑一氟硫甲基‑2‑硝基苯82.28mg，产率为88％。
[0062] 1‑一氟硫甲基‑2‑硝基苯1H NMR图见图7，19F NMR图见图8。
[0063] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H), 19
7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H),5.87(s,1H),5.76(s,1H). F NMR (470MHz,CDCl3)δ‑186.05(s).
7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H),5.87(s,1H),5.76(s,1H). F NMR (470MHz,CDCl3)δ‑186.05(s).
[0064] 实施例5
[0065] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，3‑硝基‑4‑甲基苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水乙腈(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN (0.75mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2 (1mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，待反应液恢复室温后过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后在减压条件下除去溶剂，粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为1：19)分离得1‑一氟硫甲基‑3‑硝基‑4‑甲基苯81.41mg，产率为81％。
[0066] 1‑一氟硫甲基‑3‑硝基‑4‑甲基苯1H NMR图见图9，19F NMR图见图10。
[0067] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝1.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H), 19
7.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.79(s,1H),5.69(s,1H),2.60(s,3H). F NMR(470MHz,CDCl3) δ‑
187.54(s).
7.34(d,J＝8.0Hz,1H),5.79(s,1H),5.69(s,1H),2.60(s,3H). F NMR(470MHz,CDCl3) δ‑
187.54(s).
[0068] 对比例1
[0069] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑溴苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水DMF(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，通过气相测得产率为74％。
[0070] 对比例2
[0071] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑溴苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水甲醇(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，通过气相测得产率为46％。
[0072] 对比例3
[0073] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑溴苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水四氢呋喃(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN (0.75mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2 (1mmol)于冰浴中继续反应7h。反应结束后，通过气相测得产率为59％。
[0074] 对比例4
[0075] 在干燥的耐压给中加入磁力搅拌子，4‑溴苯胺(0.5mmol)，HBF4(1mmol)，亚硝酸特丁酯(1mmol)以及无水乙腈(2ml)，将反应置于冰浴中反应2h。反应完成后加入CuCl(0.05mmol)，CuCl2(0.05mmol)，1,10‑菲啰啉(0.05mmol)以及KSCN(0.75 mmol)，冰浴中搅拌3h。待反应结束后，往体系内加入KOH(5mmol)以及ICFH2(1 mmol)于室温下继续反应7h。反应结束后，通过气相测得产率为73％。