一种奥拉西坦杂质B的制备方法

摘要

本发明提出了一种奥拉西坦杂质B的制备方法。所述奥拉西坦杂质B的制备方法为：2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，得到奥拉西坦杂质B。本发明所述奥拉西坦杂质B的制备方法的合成路线耗时短、产品收率高、成本低。

权利要求

1.一种奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦杂质B的制备方法为：2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，得到奥拉西坦杂质B，反应式如下所示：

2.根据权利要求1所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺的摩尔比为1:(1‑1.2)。

3.根据权利要求1或2所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。

4.根据权利要求1所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应的温度为20‑100℃，所述胺解反应的时间为1‑24h。

5.根据权利要求1所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述胺解反应完成后需进行后处理，所述后处理包括：洗涤、过滤、打浆和干燥。

6.根据权利要求5所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述洗涤用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。

7.根据权利要求5所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述打浆所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的任意一种或至少两种的组合。

8.根据权利要求5所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述打浆的温度为

20‑30℃，所述打浆的时间为1‑3h。

9.根据权利要求5所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为

50‑70℃。

10.根据权利要求5所述的奥拉西坦杂质B的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦杂质B的总收率在65％以上，所述奥拉西坦杂质B的纯度在99％以上。

说明书

一种奥拉西坦杂质B的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥拉西坦杂质B的制备方法。

背景技术

[0002] 奥拉西坦为吡咯烷酮衍生物，由意大利史克比切姆公司首次合成，作为新一代脑代谢改善药物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障对特异性中
枢神经道路有刺激作用，改善智力和记忆，临床上用于治疗健忘症、老年性痴呆、血管性痴
呆等。

[0003] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺(代号奥拉西坦杂质B，其结构式如下所示)是奥拉西坦有关物质检查中的杂质之一，其市售品难以采购，
价格昂贵，因此简便的合成该物质用于控制奥拉西坦的质量至关重要。

[0004]

[0005] CN201710004800.4(手性AT‑B‑吡咯烷酮乙酰胺衍生物)，报道了一种合成工艺路线，使用试剂种类多，后处理复杂，收率偏低，成本较高。

[0006] US 4868313(羟基吡咯烷酮衍生物生理活性试验)，研究表明，N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺，具有促智活性，对因衰老和其他病变导
致的学习和记忆障碍有恢复作用。

[0007] 因此，开发一种路线耗时短、产品收率高，成本低的奥拉西坦杂质B的合成方法是本领域的研究重点。

发明内容

[0008] 针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种奥拉西坦杂质B的制备方法，其中奥拉西坦杂质B为N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙
酰胺的代号，本发明的合成路线耗时短、产品收率高，成本低。

[0009] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：

[0010] 第一方面，本发明提供一种奥拉西坦杂质B的制备方法，所述奥拉西坦杂质B的制备方法为：2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，得到奥拉西坦杂质B，反应式如
下所示：

[0011]

[0012] 本发明以2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，一步即可制得目标产物奥拉西坦杂质B，本发明的合成路线耗时短、产品收率高，成本低，奥拉西坦杂质B具有潜
在的改善智力和记忆的药物上的应用。

[0013] 优选地，所述2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺的摩尔比为1:(1‑1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.15、1:1.2等。

[0014] 优选地，所述胺解反应用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。

[0015] 优选地，所述胺解反应的原料和胺解反应用溶剂的质量比为1:(2‑10)，例如可以是1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等。

[0016] 优选地，所述胺解反应的温度为20‑100℃，例如可以是20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等，所述胺解反
应的时间为1‑24h，例如可以是1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。

[0017] 优选地，所述胺解反应完成后需进行后处理，所述后处理包括：洗涤、过滤、打浆和干燥。

[0018] 优选地，所述洗涤用溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中的任意一种或至少两种的组合。

[0019] 优选地，所述打浆所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的任意一种或至少两种的组合。

[0020] 优选地，所述打浆的温度为20‑30℃，例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等，所述打浆的时间为1‑3h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、3h等。

[0021] 优选地，所述干燥的温度为50‑70℃，例如可以是50℃、55℃、60℃、65℃、70℃等。

[0022] 优选地，所述奥拉西坦杂质B的总收率在65％以上，例如可以是65％、66％、67％、68％、69％、70％、72％、74％、76％、78％、80％等，所述奥拉西坦杂质B的纯度在99％以上，
例如可以是99％、99.2％、99.4％、99.6％、99.8％等。

[0023] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0024] (1)本发明以2‑氧代‑吡咯烷己内酯和甘氨酰胺发生胺解反应，一步即可制得目标产物奥拉西坦杂质B，本发明的合成路线耗时短、产品纯度高(产品的纯度高达99.8％)、收
率高(总收率高达79.5％)、成本低、易于放大；

[0025] (2)本发明合成得到的奥拉西坦杂质B具有潜在的改善智力和记忆的药物上的应用，该物质用于控制市售奥拉西坦药物的质量。

附图说明

[0026] 图1为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的氢谱图。

[0027] 图2为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的碳谱图。

[0028] 图3为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的红外谱图。

[0029] 图4为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质B的高效液相色谱图。

具体实施方式

[0030] 下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
2‑氧代‑吡咯烷己内酯的合成参照文献ZL201810764944.4合成。其余原材料可商业获得。

[0031] 实施例1

[0032] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0033]

[0034] 2‑氧代‑吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入30g乙腈中，保持20℃反应24h。监控2‑氧代‑吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的乙腈洗涤，得到粗品杂
质B(纯度为98.3％)；20℃下用2倍量甲醇打浆2.5h，过滤，甲醇洗涤，50℃烘干得到5.9g纯
品杂质B，收率78.3％，纯度99.5％(如图4所示)。

[0035] 检测数据：

[0036] (1)红外吸收光谱扫描特征吸收峰：1616cm‑1，1645cm‑1，1662cm‑1，3206cm‑1，‑1 ‑1
3309cm ，3399cm (如图3所示)；

[0037] (2)1H‑NMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：2.324‑2.368；2.802‑2.846；3.361‑3.389；3.781‑3.822；4.011‑4.138；4.518‑4.548；4.698(如图1所示)；

[0038] (3)13C‑NMR(400MHz，D2O)，δ(ppm)：39.862；40.134；42.028,；45.561；57.438；64.041；169.308；170.618；176.798(如图2所示)。

[0039] 实施例2

[0040] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0041]

[0042] 2‑氧代‑吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入50g二氯甲烷中，保持35℃反应18h。监控2‑氧代‑吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的二氯甲烷洗涤，得
到粗品杂质B；20℃下用2倍量丁醇打浆1.8h，丁醇过滤，洗涤，55℃烘干得到5.5g纯品杂质
B，收率72.7％，纯度99.3％。

[0043] 实施例3

[0044] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0045]

[0046] 2‑氧代‑吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和3g甘氨酰胺投入40g四氢呋喃中，保持45℃反应15h。监控2‑氧代‑吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的四氢呋喃洗涤，得到粗
品杂质B；22℃下用2倍量异丙醇醇打浆1h，过滤，异丙醇洗涤，60℃烘干得到5.1g纯品杂质
B，收率67.7％，纯度99.8％。

[0047] 实施例4

[0048] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0049]

[0050] 2‑氧代‑吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入30g甲苯中，保持60℃反应10h。监控2‑氧代‑吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的甲苯洗涤，得到粗品杂
质B；24℃下用2倍量乙醇打浆1.5h，过滤，乙醇洗涤，65℃烘干得到6.0g纯品杂质B，收率
79.3％，纯度99.5％。

[0051] 实施例5

[0052] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0053]

[0054] 2‑氧代‑吡咯烷己内酯50g(0.35mol)和28.8g甘氨酰胺投入300g乙腈中，保持80℃反应4h。监控2‑氧代‑吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用30mL的乙腈洗涤，得到粗品杂质
B；28℃用2倍量乙醇打浆2h，过滤，乙醇洗涤，68℃烘干得到59.8g纯品杂质B，收率79.5％，
纯度99.4％。

[0055] 实施例6

[0056] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0057]

[0058] 2‑氧代‑吡咯烷己内酯5g(0.035mol)和2.88g甘氨酰胺投入30g乙腈中，保持100℃反应1h。监控2‑氧代‑吡咯烷己内酯反应完全。过滤，滤饼用10mL的乙腈洗涤，得到粗品杂质
B(纯度为95.7％)；30℃下用2倍量甲醇打浆3h，过滤，甲醇洗涤，70℃烘干得到4.6g纯品杂
质B，收率65.1％，纯度99.1％。

[0059] 对比例1

[0060] N‑(2‑氨基‑2‑氧代乙基)‑2‑(4‑羟基‑2‑氧代四氢吡咯‑1‑基)乙酰胺的制备

[0061] (参考专利US4868313EXAMPLE 3)4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸5g(0.031mol)和3.5g甘氨酰胺投入100mL的N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)中，冰浴降温，加入N,N'‑二环己基碳二
亚胺(DCC)6.5g。于室温下搅拌反应5h。减压浓缩除去溶剂，残余物中加入100mL的水，搅拌
30min，过滤。滤液浓缩干，向残余物中加入20mL的异丙醇，搅拌30min。过滤，滤饼用10mL的
异丙醇洗涤，得到粗品杂质B(纯度为97.8％)；25℃下用2倍量甲醇打浆2h，过滤，甲醇洗涤，
60℃烘干得到3.4g纯品杂质B，收率51％，纯度98.8％。

[0062] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述奥拉西坦杂质B的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术
领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助
成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。