手性吡啶衍生的N,B配体及制备方法和在铱催化不对称硼化反应中的应用

摘要

手性吡啶衍生的N,B配体及制备方法和在铱催化不对称硼化反应中的应用，将手性吡啶衍生物与PhMe2Si‑B(NiPr2)2在甲苯中于125～135℃下反应，得到手性吡啶衍生的N,B配体；本发明的配体用于铱催化不对称硼化反应中，由于配体为N,B双齿配体，能够显著提高中心金属铱的催化活性，并且手性吡啶部分为刚性的稠环结构骨架，整个配体具有相对刚性稳定的手性空间，与金属铱配位后形成络合物稳定，在反应过程中手性环境不会发生变化，同时五并三元环的引入不会显著增加吡啶邻位的位阻，从而影响金属铱的催化活性。采用本发明的配体在铱催化不对称硼化反应中体现出优秀的反应活性和对映选择性。

权利要求

1.手性吡啶衍生的N,B配体，其特征在于，结构通式如式(1)所示：R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯基、3，5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基。

2.手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，将式(9)所示的手性吡啶衍生物与PhMe2Si‑B(NiPr2)2在甲苯中于125～135℃下反应，得到式(1)所示的手性吡啶衍生的N,B配体；

其中，R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯基、

3，5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基。

3.根据权利要求2所述的手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，具体过程为：氮气氛围下，将1mmol式(9)所示的手性吡啶衍生物，1.1～1.3mmol PhMe2Si‑B(NiPr2)2，与无水甲苯混合，然后在125～135℃下反应24～36h，得到手性吡啶衍生的N,B配体。

4.根据权利要求2所述的手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，式(9)所示的手性吡啶衍生物通过以下过程制得：

将式(7)所示的手性二醇、缩酮、对甲苯磺酸、氯化亚锡与二氯乙烷混合后，80～100℃下反应，得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物；

缩酮结构式如下：

其中，R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯基、

3，5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基；

将式(8)所示的手性氯吡啶衍生物、苯二胺在醋酸钯、2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘和甲苯混合后，进行C‑N键偶联反应，得到式(9)所示的手性吡啶衍生物；

5.根据权利要求4所述的手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，将手性二醇、缩酮、对甲苯磺酸、氯化亚锡、4A分子筛与无水二氯乙烷混合，80～100℃搅拌4～8h，得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物；其中，手性二醇、缩酮、对甲苯磺酸与氯化亚锡的物质的量的比为1：(1.5～2)：(0.02～0.05)：(0.02～0.05)；

氮气氛围下，将式(8)所示的手性氯吡啶衍生物，邻苯二胺，醋酸钯，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘，碳酸铯与无水甲苯混合，90～100℃搅拌10～16h，得到式(9)所示的手性吡啶衍生物；其中，手性氯吡啶衍生物、邻苯二胺、醋酸钯、2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘与碳酸铯的物质的量的比为1：(1.2～2)：(0.02～0.05)：(0.04～0.1)：(1.5～2)。

6.根据权利要求4所述的手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，手性二醇通过以下过程制得：

(1)溴代环戊烯酮与丙二酸二酯发生环丙化反应，生成式(2)所示的酮；

1

其中，R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；

(2)将式(2)所示的酮与(R)‑叔丁基亚磺酰胺以及钛酸四乙酯反应，得到亚磺酰亚胺，再进行水解，得到式(3)或式(3’)所示的手性酮；

(3)将式(3)或式(3’)所示的手性酮与羟胺置于乙醇中反应，得到式(4)所示的肟；

(4)将式(4)所示的肟加入甲苯中，再加入铁粉、乙酸酐和乙酸，反应得到式(5)所示的烯酰胺；

(5)将式(5)所示的烯酰胺溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，然后滴加三氯氧磷，反应得到式(6)所示的手性氯吡啶衍生物；

(6)将式(6)所示的手性氯吡啶衍生物溶于二氯甲烷中，使用二异丁基氢化铝将酯基还原为羟基，得到手性二醇。

7.根据权利要求6所述的手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，步骤(1)的具体过程为：将溴代环戊烯酮、丙二酸二乙酯、四己基溴化铵、碳酸钾与1,2‑二氯乙烷混合，80～90℃搅拌8～12小时，得到式(2)所示消旋的酮；其中，溴代环戊烯酮、丙二酸二乙酯、四己基溴化铵与碳酸钾的物质的量的比为1：(1.0～1.5)：(0.1～0.2)：(4～

6)；

步骤(2)具体过程为：将式(2)所示的消旋的酮、(R)‑叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙脂与无水1,2‑二氯乙烷混合，80～90℃搅拌12～18h，得到式(3)和式(3’)所示的一对对映异构体酮；其中，消旋的酮、(R)‑叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙脂的物质的量的比为1：(1.0～1.5)：(2～3)；

步骤(3)具体过程为：将式(3)或式(3’)所示的手性酮、羟胺水溶液溶于乙醇中，60～80℃搅拌2～4h；得到式(4)所示的肟；其中，手性酮与羟胺的物质的量的比为1：(3～5)。

8.根据权利要求6所述的手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，其特征在于，步骤(4)的具体过程为：将式(4)所示的肟溶于甲苯中，然后加入还原铁粉，0℃下，滴加乙酸和乙酸酐的混合物，搅拌2～4h，得到式(5)所示的烯酰胺；其中，肟、还原铁粉、乙酸与乙酸酐的物质的量的比为1：(8～10)：(3～5)：(3～5)；

步骤(5)的具体过程为：将式(5)所示的烯酰胺溶于无水N,N‑二甲基甲酰胺中，0℃下，滴加三氯氧磷，滴加完毕之后，加热至60～80℃，反应6～10h，得到式(6)所示的手性氯吡啶衍生物；其中，烯酰胺与三氯氧磷的物质的量的比为1：(7～10)；

步骤(6)的具体过程为：将式(6)所示的手性氯吡啶衍生物溶于无水二氯甲烷中，0℃下，滴加二异丁基氢化铝的正己烷溶液，滴加完毕之后，室温搅拌4～6h，得到式(7)所示的手性二醇；其中，手性氯吡啶衍生物与二异丁基氢化铝的用量比为1mmol：6～8mL。

9.一种如权利要求1所述的手性吡啶衍生的N,B配体在铱催化不对称硼化反应中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，在氩气手套箱中，将手性N,B配体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体与双联频哪醇硼酸酯在正己烷中预搅拌5～30min，加入二芳基吡啶，60～80℃搅拌2～8h，纯化，得到手性芳基硼化合物；其中，手性N,B配体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体、双联频哪醇硼酸酯与二芳基吡啶的物质的量的比为(0.04～0.1)：(0.02～

0.05)：(1.2～2)：1。

说明书

手性吡啶衍生的N,B配体及制备方法和在铱催化不对称硼化

反应中的应用

技术领域

[0001] 本发明属于精细化工技术领域，涉及手性吡啶衍生的N,B配体及制备方法和在铱催化不对称硼化反应中的应用。

背景技术

[0002] 手性配体是不对称金属催化中调控催化剂活性、反应立体选择性，实现产物单一对映异构体合成的关键部分。吡啶是催化中应用最广泛的配体结构单元，但至今缺乏普适
性的手性吡啶骨架，制约了众多不对称催化反应的发展。例如， 从天然单萜蒎烯
出发合成了手性联吡啶配体PINDY，并将其应用于环丙化、烯丙基氧化等反应(PINDY:A 
Novel,Pinene‑Derived Bipyridine Ligand and Its Application in Asymmetric 
Copper(I)‑Catalyzed Allylic Oxidation,Malkov,A.V.；Bella,M.；Langer,V.；
P.Org.Lett.2000,2,3047.)。由于PINDY的结构修饰困难，无法进一步优化，这些
反应仅得到中等到良好的对映选择性。Fu课题组巧妙设计了含二茂铁骨架的平面手性吡啶
配体BPY*，在使用大位阻重氮乙酸酯的铜催化环丙化反应中取得较高选择性
(Applications of Planar‑Chiral Heterocycles as Ligands in Asymmetric 
Catalysis,Fu,G.C.Acc.Chem.Res.2006,39,853.)。平面结构上引入手性元素难、位阻所致
活性与选择性的矛盾、结构可修饰性差、难以模块化合成是手性吡啶设计面临的主要挑战。

发明内容

[0003] 针对目前手性吡啶设计与合成方面存在的问题，本发明的目的是提供手性吡啶衍生的N,B配体及制备方法和在铱催化不对称硼化反应中的应用。

[0004] 本发明是通过以下技术方案来实现：

[0005] 手性吡啶衍生的N,B配体，结构通式如式(1)所示：

[0006]

[0007] R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯基、3，
5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基。

[0008] 手性吡啶衍生的N,B配体的制备方法，将式(9)所示的手性吡啶衍生物与PhMe2Si‑B(NiPr2)2在甲苯中于125～135℃下反应，得到式(1)所示的手性吡啶衍生的N,B配体；

[0009]

[0010] 其中，R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯
基、3，5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基。

[0011] 本发明进一步的改进在于，具体过程为：氮气氛围下，将1mmol式(9)所示的手性吡啶衍生物，1.1～1.3mmol PhMe2Si‑B(NiPr2)2，与无水甲苯混合，然后在125～135℃下反应
24～36h，得到手性吡啶衍生的N,B配体。

[0012] 本发明进一步的改进在于，式(9)所示的手性吡啶衍生物通过以下过程制得：

[0013] 将式(7)所示的手性二醇、缩酮、对甲苯磺酸、氯化亚锡与二氯乙烷混合后，回流条件下反应，得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物；

[0014]

[0015] 缩酮结构式如下：

[0016] 其中，R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯
基、3，5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基；

[0017] 将式(8)所示的手性氯吡啶衍生物、苯二胺在醋酸钯、2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘和甲苯混合后，进行C‑N键偶联反应，得到式(9)所示的手性吡啶衍生物；

[0018]

[0019] 本发明进一步的改进在于，将手性二醇、缩酮、对甲苯磺酸、氯化亚锡、4A分子筛与无水二氯乙烷混合，80～100℃搅拌6～8h，得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物；其中，手性
二醇、缩酮、对甲苯磺酸与氯化亚锡的物质的量的比为1：(1.5～2)：(0.02～0.05)：(0.02～
0.05)；

[0020] 氮气氛围下，将式(8)所示的手性氯吡啶衍生物，邻苯二胺，醋酸钯，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘，碳酸铯与无水甲苯混合，90～100℃搅拌10～16h，得到式(9)所示的手
性吡啶衍生物；其中，手性氯吡啶衍生物、邻苯二胺、醋酸钯、2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联
萘与碳酸铯的物质的量的比为1：(1.2～2)：(0.02～0.05)：(0.04～0.1)：(1.5～2)。

[0021] 本发明进一步的改进在于，手性二醇通过以下过程制得：

[0022] (1)溴代环戊烯酮与丙二酸二酯发生环丙化反应，生成式(2)所示的酮；

[0023]

[0024] 其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；

[0025] (2)将式(2)所示的酮与(R)‑叔丁基亚磺酰胺以及钛酸四乙酯反应，得到亚磺酰亚胺，再进行水解，得到式(3)或式(3’)所示的手性酮；

[0026]

[0027] (3)将式(3)或式(3’)所示的手性酮与羟胺置于乙醇中反应，得到式(4)所示的肟；

[0028]

[0029] (4)将式(4)所示的肟加入甲苯中，再加入铁粉、乙酸酐和乙酸，反应得到式(5)所示的烯酰胺；

[0030]

[0031] (5)将式(5)所示的烯酰胺溶解于N,N‑二甲基甲酰胺中，然后滴加三氯氧磷，反应得到式(6)所示的手性氯吡啶衍生物；

[0032]

[0033] (6)将式(6)所示的手性氯吡啶衍生物溶于二氯甲烷中，使用二异丁基氢化铝将酯基还原为羟基，得到手性二醇。

[0034] 本发明进一步的改进在于，步骤(1)的具体过程为：将溴代环戊烯酮、丙二酸二乙酯、四己基溴化铵、碳酸钾与1,2‑二氯乙烷混合，80～90℃搅拌8～12小时，得到式(2)所示
消旋的酮；其中，溴代环戊烯酮、丙二酸二乙酯、四己基溴化铵与碳酸钾的物质的量的比为
1：(1.0～1.5)：(0.1～0.2)：(4～6)；

[0035] 步骤(2)具体过程为：将式(2)所示的消旋的酮、(R)‑叔丁基亚磺酰胺、钛酸四乙脂与无水1,2‑二氯乙烷混合，80～90℃搅拌12～18h，得到式(3)和式(3’)所示的一对对映异
构体酮；其中，消旋的酮、(R)‑叔丁基亚磺酰胺UI钛酸四乙脂的物质的量的比为1：(1.0～
1.5)：(2～3)；

[0036] 步骤(3)具体过程为：将式(3)或式(3’)所示的手性酮、羟胺水溶液溶于乙醇中，60～80℃搅拌2～4h；得到式(4)所示的肟；其中，手性酮与羟胺的物质的量的比为1：(3～5)。

[0037] 本发明进一步的改进在于，步骤(4)的具体过程为：将式(4)所示的肟溶于甲苯中，然后加入还原铁粉，0℃下，滴加乙酸和乙酸酐的混合物，搅拌2～4h，得到式(5)所示的烯酰
胺；其中，肟、还原铁粉、乙酸与乙酸酐的物质的量的比为1：(8～10)：(3～5)：(3～5)；

[0038] 步骤(5)的具体过程为：将式(5)所示的烯酰胺溶于无水N,N‑二甲基甲酰胺中，0℃下，滴加三氯氧磷，滴加完毕之后，加热至60～80℃，反应6～10h，得到式(6)所示的手性氯
吡啶衍生物；其中，烯酰胺与三氯氧磷的物质的量的比为1：(7～10)；

[0039] 步骤(6)的具体过程为：将式(6)所示的手性氯吡啶衍生物溶于无水二氯甲烷中，0℃下，滴加二异丁基氢化铝的正己烷溶液，滴加完毕之后，室温搅拌4～6h，得到式(7)所示
的手性二醇；其中，手性氯吡啶衍生物与二异丁基氢化铝的物质的量的比为1mmol：6～8mL。

[0040] 一种如上所述的手性吡啶衍生的N,B配体在铱催化不对称硼化反应中的应用。

[0041] 本发明进一步的改进在于，在氩气手套箱中，将手性N,B配体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体与双联频哪醇硼酸酯在正己烷中预搅拌5～30min，加入二芳基吡啶，60～80℃
搅拌2～8h，纯化，得到手性芳基硼化合物；其中，手性N,B配体、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚
体与双联频哪醇硼酸酯的物质的量的比为(0.04～0.1)：(0.02～0.05)：(1.2～2)：1。

[0042] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0043] 本发明的配体用于铱催化不对称硼化反应中，由于配体为N,B双齿配体，能够显著提高中心金属铱的催化活性，并且手性吡啶部分为刚性的稠环结构骨架，整个配体具有相
对刚性稳定的手性空间，与金属铱配位后形成络合物稳定，在反应过程中手性环境不会发
生变化，同时五并三元环的引入不会显著增加吡啶邻位的位阻，从而影响金属铱的催化活
性。除此之外，该手性配体具有结构高度可调的羟基官能团，可以便捷地衍生一系列手性N,
B配体，能在取得高收率的同时提高手性芳基硼化产物的对映选择性。采用本发明的配体在
铱催化不对称硼化反应中体现出优秀的反应活性和对映选择性，所得手性芳基硼产物对映
选择性好，产率高。本发明合成配体的原料成本低，简单易得且合成方便。

[0044] 本发明的手性配体在铱催化不对称硼化反应中体现出优秀的反应活性和对映选择性。因此，该发明为不对称催化的发展提供了新骨架手性配体，为手性芳基硼化合物的制
备提供了新方法。

[0045] 进一步的，本发明设计并合成了具有刚性的稠环结构骨架以及结构高度可调的手性氯吡啶化合物，并将其进一步衍生为手性N,B配体。

附图说明

[0046] 图1为本发明实施例中的手性吡啶衍生的N,B配体式(1)的1H NMR图谱，其中R基团为苄基。

具体实施方式

[0047] 下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

[0048] 一种具有刚性的稠环结构骨架以及结构高度可调的手性氯吡啶化合物，并将其进一步衍生为手性N,B配体，该手性配体在铱催化不对称硼化反应中体现出优秀的反应活性
和对映选择性。

[0049] 本发明提供的一类手性吡啶衍生的N,B配体的结构通式如式(1)所示：

[0050]

[0051] 一种制备手性吡啶衍生的N,B配体的方法，包括以下步骤：

[0052] 第一步：将溴代环戊烯酮(1mmol)，丙二酸二酯(1.0～1.5mmol)，四己基溴化铵(0.1～0.2mmol)，碳酸钾(4～6mmol)与1,2‑二氯乙烷(溴代环戊烯酮的浓度为0.5～1mol/
L)混合，80～90℃搅拌8～12小时。反应后处理：过滤，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到
式(2)所示消旋的酮。

[0053]

[0054] 其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基等。

[0055] 第二步：将式(2)所示的消旋的酮(1mmol)，(R)‑叔丁基亚磺酰胺(1.0～1.5mmol)，钛酸四乙脂(2～3mmol)，无水1,2‑二氯乙烷(消旋的酮的浓度为0.5～1mol/L)混合，80～90
℃搅拌12～18h。反应后处理：0℃下，饱和氯化铵溶液淬灭反应，抽滤，收集滤液，用二氯甲
烷萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到一对非对映异构体亚磺酰亚胺。随后将纯
化所得一对非对映异构体亚磺酰亚胺分别进行盐酸(2mol/L)水解，甲醇(纯化所得一对非
对映异构体亚磺酰亚胺的浓度为0.2～0.4mol/L)作溶剂。反应完后用乙酸乙酯萃取，干燥
有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(3)和式(3’)所示的一对对映异构体酮。

[0056]

[0057] 第三步：将式(3)所示的手性酮(1mmol)，羟胺(3～5mmol)(50％水溶液)溶于乙醇(手性酮的浓度为0.5～1mol/L)中，60～80℃搅拌2～4h。反应完后用乙酸乙酯萃取，干燥有
机相，浓缩，得到式(4)所示的肟。

[0058]

[0059] 第四步：将式(4)所示的肟(1mmol)溶于甲苯(肟的浓度为0.5～1mol/L)中，加入还原铁粉(8～10mmol)，0℃下，滴加乙酸(3～5mmol)和乙酸酐(3～5mmol)的混合物，室温剧烈
搅拌2～4h。反应完后抽滤，乙酸乙酯冲洗滤饼，收集滤液，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6～
7,用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(5)所示的烯酰胺。

[0060]

[0061] 第五步：将式(5)所示的烯酰胺(1mmol)溶于无水N,N‑二甲基甲酰胺(3～5mmol)中，0℃下，滴加三氯氧磷(7～10mmol)，滴加完毕之后，将体系加热至60～80℃，反应6～
10h。反应完后，低温下将反应液用适量乙酸乙酯稀释，慢慢倒入适量饱和碳酸氢钠溶液中，
调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(6)所示的手性
氯吡啶衍生物。

[0062]

[0063] 第六步：将式(6)所示的手性氯吡啶衍生物(1mmol)溶于无水二氯甲烷(手性氯吡啶衍生物的浓度为0.5～1mol/L)中，0℃下，滴加1mol/L的二异丁基氢化铝正己烷溶液(二
异丁基氢化铝为6～8mL)，滴加完毕之后，室温搅拌4～6h。反应完后，低温下缓慢的用饱和
氯化铵溶液淬灭反应，加入适量甲醇搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取，干燥有机相，浓缩，柱层
析分离纯化得到式(7)所示的手性二醇。

[0064]

[0065] 第七步：将式(7)所示的手性二醇(1mmol)，缩酮(1.5～2mmol)，对甲苯磺酸(0.02～0.05mmol)，氯化亚锡(0.02～0.05mmol)，适量4A分子筛，与无水二氯乙烷(手性二醇的浓
度为0.5～1mol/L)混合，80～100℃搅拌4～8h。后处理：抽滤，收集滤液，浓缩，柱层析分离
纯化得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物。

[0066]

[0067] 其中，R为甲基、乙基、异丙基、苄基(包括苯环上带有取代基的苄基：3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基)或苯基(包括苯环上带有取代
基的苯基：3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯基、3，5‑二叔丁基苯基或
3，5‑二苯基苯基)等。

[0068] 第八步：氮气氛围下，将式(8)所示的手性氯吡啶衍生物(1mmol)，邻苯二胺(1.2～2mmol)，醋酸钯(0.02～0.05mmol)，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘(0.04～0.1mmol)，碳
酸铯(1.5～2mmol)与无水甲苯(手性氯吡啶衍生物的浓度为0.3～0.5mol/L)混合，90～100
℃搅拌10～16h。

[0069] 后处理：抽滤，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(9)所示的手性吡啶衍生物。

[0070]

[0071] 第九步：氮气氛围下，将式(9)所示的手性吡啶衍生物(1mmol)，硅硼试剂PhMe2Si‑B(NiPr2)2(1.1～1.3mmol)，与无水甲苯(手性吡啶衍生物的浓度为0.5～1mol/L)混合，125
～135℃反应24～36h。后处理：无水无氧条件下，将甲苯抽干，所得黄色固体用无水正己烷
洗涤3～5次，得到白色或淡黄色产物，即式(1)所示目标N,B配体。

[0072]

[0073] 其中，R为甲基、乙基、异丙基、苄基、3，5‑二甲基苄基、3，5‑二异丙基苄基、3，5‑二叔丁基苄基、3，5‑二苯基苄基、苯基、3，5‑二甲基苯基、3，5‑二甲氧基苯基、3，5‑二异丙基苯
基、3，5‑二叔丁基苯基或3，5‑二苯基苯基等。

[0074] 上述手性吡啶衍生的N,B配体在铱催化不对称硼化反应中的应用，包含以下步骤：

[0075] 在氩气手套箱中，将手性N,B配体(0.04～0.1mmol)，甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(0.02～0.05mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.2～2mmol)在正己烷(0.1～0.2mol/L)中预搅
拌5～30min，加入底物二芳基吡啶(1mmol)，60～80℃搅拌2～8h，得到的粗产品用柱层析分
离纯化，得到相应的手性芳基硼化合物。

[0076] 所述手性芳基硼化合物的结构如式(10)所示：

[0077]

[0078] 其中，R1，R2表示芳环邻、间、对位连接的不同官能团取代基。

[0079] 下面为具体实施例。

[0080] 实施例1

[0081] 手性吡啶衍生的N,B配体的合成：

[0082] 1.1)

[0083]

[0084] 在250mL单口瓶中，加入溴代环戊烯酮(17.71g,110mmol)，丙二酸二乙酯(25.05mL,165mmol)，四己基溴化铵(4.78g,11mmol)，碳酸钾(91.21g,660mmol)，和60mL 1,
2‑二氯乙烷，90℃加热回流8小时。后处理：用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收
集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(2)所示消旋的酮(无色油状液体，86％产率)。

[0085] 1.2)

[0086]

[0087] 将式(2)所示的消旋的酮(9.6g,40mmol)，(R)‑叔丁基亚磺酰胺(5.33g,44mmol)，钛酸四乙脂(18.25g,80mmol)，40mL无水1,2‑二氯乙烷混合，90℃加热回流12小时。反应后
处理：0℃下，饱和氯化铵溶液淬灭反应，抽滤，收集滤液，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机
相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到一对非对映异构
体亚磺酰亚胺(1：1，各40％产率)。随后将纯化所得一对非对映异构体亚磺酰亚胺分别进行
盐酸水解，这里以三元环朝上的亚磺酰亚胺为例，将亚磺酰亚胺(5.49g,16mmol)溶于30mL
甲醇中，0℃下，加入2mol/L盐酸溶液(20mL)，室温搅拌6小时。后处理：0℃下，用饱和碳酸铵
溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机
相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(3)所示的手性酮(无色油状液体，95％产率)。

[0088] 1.3)

[0089]

[0090] 将上一步所得手性酮(3.65g,15.2mmol)，羟胺(3.01g,45.6mmol)(50％水溶液)溶于30mL乙醇中，加热回流4小时。后处理：向反应液中加入饱和食盐水，乙酸乙酯萃取水相3
次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到式(4)所示的肟(淡黄色固体，100％产
率)。

[0091] 1.4)

[0092]

[0093] 将上一步所得肟溶于15mL甲苯中，加入还原铁粉(8.51g,152mmol)，0℃下，滴加乙酸(2.74g,45.6mmol)和乙酸酐(4.66g,45.6mmol)的混合物，室温剧烈搅拌4小时。后处理：
抽滤，乙酸乙酯冲洗滤饼，收集滤液，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取水
相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到
式(5)所示的烯酰胺(淡黄色固体，80％产率)。

[0094] 1.5)

[0095]

[0096] 在25mL干燥的史莱克管中，加入上一步所得烯酰胺(3.40g,12.0mmol)，体系置换3次氮气，0℃下，滴加N,N‑二甲基甲酰胺(2.77mL)和三氯氧磷(7.81mL,84.0mmol)的混合物，
滴加完毕之后，将体系加热至80℃，反应6小时。后处理：0℃下，将反应液用20mL乙酸乙酯稀
释，慢慢倒入适量饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机
相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(6)所示的手性
氯吡啶衍生物(白色固体，86％产率)。

[0097] 1.6)

[0098]

[0099] 无水无氧条件下，在100mL干燥的支口管中，加入上一步所得手性氯吡啶(2.8g,9mmol)和18mL无水二氯甲烷，0℃下，用恒压滴液漏斗滴加二异丁基氢化铝(54mL,1M正己烷
溶液)，滴加完毕之后，室温搅拌6小时。后处理：0℃下，缓慢的用饱和氯化铵溶液淬灭反应，
加入30mL甲醇搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取水相5～6次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓
缩，柱层析分离纯化得到式(7)所示的手性二醇(白色固体，90％产率)。

[0100] 1.7)

[0101]

[0102] 在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性二醇(34mg,0.15mmol)，2,2‑二甲氧基丙烷(31.2mg,0.3mmol)，对甲苯磺酸一水合物(1.5mg,0.0075mmol)，氯化亚锡(1.5mg,
0.0075mmol)，适量4A分子筛，和1mL无水1,2‑二氯乙烷，100℃下反应4小时。后处理：用布氏
漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(8)所示的手
性氯吡啶衍生物(白色固体，93％产率)。

[0103] 1.8)

[0104]

[0105] 在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性氯吡啶衍生物(34.5mg,0.13mmol)，邻苯二胺(17.3mg,0.16mmol)，醋酸钯(1.5mg,0.0065mmol)，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘
(4mg,0.0065mmol),碳酸铯(85mg,0.26mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入1mL无水
甲苯,100℃反应12小时。后处理：用抽滤漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓
缩，柱层析分离纯化得到式(9)所示的手性吡啶衍生物(白色固体，88％产率)。

[0106] 1.9)

[0107]

[0108] 在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性吡啶衍生物(33.7mg,0.1mmol)，硅硼试剂PhMe2Si‑B(NiPr2)2(45mg,0.13mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入1mL无水甲
苯,135℃反应36小时。后处理：无水无氧条件下，将甲苯抽干，所得黄色固体用无水正己烷
洗涤3次(每次1mL)，得到白色固体，即式(1)所示的手性N,B配体L。

[0109] 实施例1制备得到的手性N,B配体的1H NMR图谱如图1所示。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21‑7.11(m,2H),7.09‑7.05(m,1H),6.81(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.78‑6.74(m,1H),
6.13(d,J＝8.3Hz,1H),6.02(s,1H),4.02(d,J＝11.8Hz,1H),3.87(s,2H),3.68(d,J＝
12.4Hz,1H),3.36(dd,J＝11.8,1.1Hz,1H),3.27‑3.23(m,1H),3.06(dd,J＝17.3,7.1Hz,
1H),2.85(d,J＝17.3Hz,1H),2.33(dd,J＝6.3,1.6Hz,1H),1.97(t,J＝6.7Hz,1H),1.46(s,
3H),1.44(s,3H).

[0110] 实施例2

[0111] 1.1)在10mL单口瓶中，加入溴代环戊烯酮(1mmol)，丙二酸二乙酯(1.0mmol)，四己基溴化铵(0.15mmol)，碳酸钾(4mmol)，和2mL 1,2‑二氯乙烷，84℃加热回流10小时。后处
理：用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式
(2)所示消旋的酮(无色油状液体，86％产率)。

[0112] 1.2)将式(2)所示的消旋的酮(1mmol)，(R)‑叔丁基亚磺酰胺(1.2mmol)，钛酸四乙脂(3mmol)，2mL无水1,2‑二氯乙烷混合，80℃加热回流18小时。反应后处理：0℃下，饱和氯
化铵溶液淬灭反应，抽滤，收集滤液，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，
无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到一对非对映异构体亚磺酰亚胺(1：1，各
40％产率)。随后将纯化所得一对非对映异构体亚磺酰亚胺分别进行盐酸水解，这里以三元
环朝上的亚磺酰亚胺为例，将亚磺酰亚胺(1mmol)溶于5mL甲醇中，0℃下，加入2mol/L盐酸
溶液(2mL)，室温搅拌6小时。后处理：0℃下，用饱和碳酸铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水
相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到
式(3)所示的手性酮(无色油状液体，95％产率)。

[0113] 1.3)将上一步所得手性酮(1mmol)，质量浓度50％羟胺的水溶液(羟胺的物质的量为4mmol)溶于2mL乙醇中，70℃下加热回流3小时。后处理：向反应液中加入饱和食盐水，乙
酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到式(4)所示的肟(淡黄
色固体，100％产率)。

[0114] 1.4)将上一步所得肟(1mmol)溶于甲苯中，加入还原铁粉(8mmol)，0℃下，滴加乙酸(3mmol)和乙酸酐(3mmol)的混合物，室温剧烈搅拌2小时。后处理：抽滤，乙酸乙酯冲洗滤
饼，收集滤液，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱
和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(5)所示的烯酰胺(淡
黄色固体，80％产率)。

[0115] 1.5)在25mL干燥的史莱克管中，加入上一步所得烯酰胺(1mmol)，体系置换3次氮气，0℃下，滴加N,N‑二甲基甲酰胺(4mL)和三氯氧磷(10mmol)的混合物，滴加完毕之后，将
体系加热至75℃，反应7小时。后处理：0℃下，将反应液用20mL乙酸乙酯稀释，慢慢倒入适量
饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反
萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(6)所示的手性氯吡啶衍生物(白
色固体，86％产率)。

[0116] 1.6)无水无氧条件下，在25mL干燥的支口管中，加入上一步所得手性氯吡啶(1mmol)和无水二氯甲烷(2mL)，0℃下，用恒压滴液漏斗滴加1mol/L的二异丁基氢化铝正己
烷溶液(二异丁基氢化铝为6mL)，滴加完毕之后，室温搅拌4小时。后处理：0℃下，缓慢的用
饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入10mL甲醇搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取水相5～6次，合并有
机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到式(7)所示的手性二醇(白色固体，90％
产率)。

[0117] 1.7)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性二醇(1mmol)，2,2‑二甲氧基丙烷(1.7mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.03mmol)，氯化亚锡(0.05mmol)，适量4A分子筛，和1mL
无水1,2‑二氯乙烷，80℃下反应8小时。后处理：用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤
饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物(白色固体，93％
产率)。

[0118] 1.8)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性氯吡啶衍生物(1mmol)，邻苯二胺(1.2mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘(0.04mmol)，碳酸铯
(1.5mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入无水甲苯，100℃反应10小时。后处理：用抽
滤漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(9)所示的
手性吡啶衍生物(白色固体，88％产率)。

[0119] 1.9)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性吡啶衍生物(1mmol)，硅硼试剂PhMe2Si‑B(NiPr2)2(1.1mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入无水甲苯，130℃反应30
小时。后处理：无水无氧条件下，将甲苯抽干，所得黄色固体用无水正己烷洗涤3次(每次
1mL)，得到白色固体，即式(1)所示的手性N,B配体L。

[0120] 实施例3

[0121] 1.1)在10mL单口瓶中，加入溴代环戊烯酮(1mmol)，丙二酸二乙酯(1.5mmol)，四己基溴化铵(0.2mmol)，碳酸钾(5mmol)，和2mL 1,2‑二氯乙烷，80℃加热回流12小时。后处理：
用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(2)所
示消旋的酮(无色油状液体，86％产率)。

[0122] 1.2)将式(2)所示的消旋的酮(1mmol)，(R)‑叔丁基亚磺酰胺(1.5mmol)，钛酸四乙脂(2.5mmol)，2mL无水1,2‑二氯乙烷混合，85℃加热回流15小时。反应后处理：0℃下，饱和
氯化铵溶液淬灭反应，抽滤，收集滤液，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反
萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到一对非对映异构体亚磺酰亚胺(1：
1，各40％产率)。随后将纯化所得一对非对映异构体亚磺酰亚胺分别进行盐酸水解，这里以
三元环朝上的亚磺酰亚胺为例，将亚磺酰亚胺(1mmol)溶于5mL甲醇中，0℃下，加入2mol/L
盐酸溶液(2mL)，室温搅拌6小时。后处理：0℃下，用饱和碳酸铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃
取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化
得到式(3)所示的手性酮(无色油状液体，95％产率)。

[0123] 1.3)将上一步所得手性酮(1mmol)，质量浓度50％羟胺的水溶液(羟胺的物质的量为5mmol)溶于2mL乙醇中，80℃下加热回流2小时。后处理：向反应液中加入饱和食盐水，乙
酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到式(4)所示的肟(淡黄
色固体，100％产率)。

[0124] 1.4)将上一步所得肟(1mmol)溶于甲苯中，加入还原铁粉(9mmol)，0℃下，滴加乙酸(5mmol)和乙酸酐(5mmol)的混合物，室温剧烈搅拌3小时。后处理：抽滤，乙酸乙酯冲洗滤
饼，收集滤液，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱
和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(5)所示的烯酰胺(淡
黄色固体，80％产率)。

[0125] 1.5)在25mL干燥的史莱克管中，加入上一步所得烯酰胺(1mmol)，体系置换3次氮气，0℃下，滴加N,N‑二甲基甲酰胺(5mL)和三氯氧磷(8mmol)的混合物，滴加完毕之后，将体
系加热至70℃，反应8小时。后处理：0℃下，将反应液用20mL乙酸乙酯稀释，慢慢倒入适量饱
和碳酸氢钠溶液中，调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反
萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(6)所示的手性氯吡啶衍生物(白
色固体，86％产率)。

[0126] 1.6)无水无氧条件下，在25mL干燥的支口管中，加入上一步所得手性氯吡啶(1mmol)和2mL无水二氯甲烷，0℃下，用恒压滴液漏斗滴加1mol/L的二异丁基氢化铝正己烷
溶液(二异丁基氢化铝为7mL)，滴加完毕之后，室温搅拌5小时。后处理：0℃下，缓慢的用饱
和氯化铵溶液淬灭反应，加入10mL甲醇搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取水相5～6次，合并有机
相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到式(7)所示的手性二醇(白色固体，90％产
率)。

[0127] 1.7)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性二醇(1mmol)，2,2‑二甲氧基丙烷(2mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.05mmol)，氯化亚锡(0.02mmol)，适量4A分子筛，和2mL无
水1,2‑二氯乙烷，90℃下反应7小时。后处理：用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，
收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物(白色固体，93％产
率)。

[0128] 1.8)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性氯吡啶衍生物(1mmol)，邻苯二胺(1.5mmol)，醋酸钯(0.05mmol)，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘(0.07mmol)，碳酸铯
(2mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入1mL无水甲苯，90℃反应12小时。后处理：用抽
滤漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(9)所示的
手性吡啶衍生物(白色固体，88％产率)。

[0129] 1.9)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性吡啶衍生物(1mmol)，硅硼试剂PhMe2Si‑B(NiPr2)2(1.2mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入1mL无水甲苯，135℃反
应24小时。后处理：无水无氧条件下，将甲苯抽干，所得黄色固体用无水正己烷洗涤3次(每
次1mL)，得到白色固体，即式(1)所示的手性N,B配体L。

[0130] 实施例4

[0131] 1.1)在10mL单口瓶中，加入溴代环戊烯酮(1mmol)，丙二酸二乙酯(1.2mmol)，四己基溴化铵(0.1mmol)，碳酸钾(6mmol)，和2mL 1,2‑二氯乙烷，90℃加热回流8小时。后处理：
用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(2)所
示消旋的酮(无色油状液体，86％产率)。

[0132] 1.2)将式(2)所示的消旋的酮(1mmol)，(R)‑叔丁基亚磺酰胺(1mmol)，钛酸四乙脂(2mmol)，2mL无水1,2‑二氯乙烷混合，90℃加热回流12小时。反应后处理：0℃下，饱和氯化
铵溶液淬灭反应，抽滤，收集滤液，二氯甲烷萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，无
水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到一对非对映异构体亚磺酰亚胺(1：1，各
40％产率)。随后将纯化所得一对非对映异构体亚磺酰亚胺分别进行盐酸水解，这里以三元
环朝上的亚磺酰亚胺为例，将亚磺酰亚胺(1mmol)溶于5mL甲醇中，0℃下，加入2mol/L盐酸
溶液(2mL)，室温搅拌6小时。后处理：0℃下，用饱和碳酸铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水
相3次，合并有机相，饱和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到
式(3)所示的手性酮(无色油状液体，95％产率)。

[0133] 1.3)将上一步所得手性酮(1mmol)，质量浓度50％羟胺的水溶液(羟胺的物质的量为3mmol)溶于2mL乙醇中，60℃下加热回流4小时。后处理：向反应液中加入饱和食盐水，乙
酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，得到式(4)所示的肟(淡黄
色固体，100％产率)。

[0134] 1.4)将上一步所得肟(1mmol)溶于甲苯中，加入还原铁粉(10mmol)，0℃下，滴加乙酸(4mmol)和乙酸酐(5mmol)的混合物，室温剧烈搅拌4小时。处理：抽滤，乙酸乙酯冲洗滤
饼，收集滤液，用饱和碳酸钠溶液调节pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱
和食盐水反萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(5)所示的烯酰胺(淡
黄色固体，80％产率)。

[0135] 1.5)在25mL干燥的史莱克管中，加入上一步所得烯酰胺(1mmol)，体系置换3次氮气，0℃下，滴加N,N‑二甲基甲酰胺(3mL)和三氯氧磷(7mmol)的混合物，滴加完毕之后，将体
系加热至60℃，反应10小时。后处理：0℃下，将反应液用20mL乙酸乙酯稀释，慢慢倒入适量
饱和碳酸氢钠溶液中，调节pH＝7～8，用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，饱和食盐水反
萃，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，柱层析分离纯化得到式(6)所示的手性氯吡啶衍生物(白
色固体，86％产率)。

[0136] 1.6)无水无氧条件下，在25mL干燥的支口管中，加入上一步所得手性氯吡啶(1mmol)和2mL无水二氯甲烷，0℃下，用恒压滴液漏斗滴加1mol/L的二异丁基氢化铝正己烷
溶液(二异丁基氢化铝为8mL)，滴加完毕之后，室温搅拌6小时。后处理：0℃下，缓慢的用饱
和氯化铵溶液淬灭反应，加入10mL甲醇搅拌30分钟，用二氯甲烷萃取水相5～6次，合并有机
相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到式(7)所示的手性二醇(白色固体，90％产
率)。

[0137] 1.7)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性二醇(1mmol)，2,2‑二甲氧基丙烷(1.5mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.02mmol)，氯化亚锡(0.03mmol)，适量4A分子筛，和2mL
无水1,2‑二氯乙烷，100℃下反应6小时。后处理：用布氏漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤
饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(8)所示的手性氯吡啶衍生物(白色固体，93％
产率)。

[0138] 1.8)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性氯吡啶衍生物(1mmol)，邻苯二胺(2mmol)，醋酸钯(0.04mmol)，2,2'‑双‑(二苯膦基)‑1,1'‑联萘(0.1mmol)，碳酸铯
(1.8mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入1mL无水甲苯，90℃反应16小时。后处理：用
抽滤漏斗过滤反应液，二氯甲烷冲洗滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析分离纯化得到式(9)所示
的手性吡啶衍生物(白色固体，88％产率)。

[0139] 1.9)在干燥的史莱克管中，加入上一步所得手性吡啶衍生物(1mmol)，硅硼试剂PhMe2Si‑B(NiPr2)2(1.3mmol)，反应管置换三次氮气，氮气流下加入1mL无水甲苯，125℃反
应36小时。后处理：无水无氧条件下，将甲苯抽干，所得黄色固体用无水正己烷洗涤3次(每
次1mL)，得到白色固体，即式(1)所示的手性N,B配体L。

[0140] 下面通过实施例进一步阐述本发明的应用，并不因此将本发明应用限制在所述的实施范围之中。

[0141] 吡啶衍生的手性N,B配体在铱催化不对称硼化反应中的应用：

[0142]

[0143] 在氩气手套箱中，将手性N,B配体L(3.9mg,0.008mmol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)与双联频哪醇硼酸酯(76.2mg,0.3mmol，底物三芳基甲烷物质的量
的1.5倍)加入到10mL史莱克管中，加入1mL(浓度为0.2～0.4mol/L)正己烷，室温搅拌30分
钟～1小时，然后加入底物三芳基甲烷(49mg,0.2mmol)，60～80℃继续反应3～6小时。反应
得到的粗产品用柱层析分离纯化，得到式(11)所示的手性硼化产物(82％产率，95％ee)。

[0144] 应用实施例1：手性芳基硼酸酯式(11)的制备。

[0145]

[0146] 具体操作如下：在氩气手套箱中，将手性N,B配体L(3.9mg,0.008mmol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)与双联频哪醇硼酸酯(76.2mg,0.3mmol)加入到
10mL史莱克管中，加入1mL正己烷，室温搅拌30分钟，然后加入底物S1(49mg,0.2mmol)，80℃
继续反应3小时。反应得到的粗产品用柱层析分离纯化，得到式(11)所示的手性硼化产物
1
(82％产率，95％ee)。核磁数据如下：H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.82–
7.75(m,1H),7.72(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.48–7.33(m,6H),7.19(dd,J＝14.4,7.5Hz,
2H),7.08(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.02(s,1H),1.28(s,6H),1.20
13
(s,6H)。C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.66,144.08,143.15,139.23,131.53,131.15,128.89,
127.54,127.01,126.32,126.03,124.88,121.89,81.13,53.09,26.37,25.79。

[0147] 应用实施例2：底物S2不对称硼化/氧化串联反应。

[0148]

[0149] 具体操作如下：在氩气手套箱中，将手性N,B配体L(3.9mg,0.008mmol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)与双联频哪醇硼酸酯(76.2mg,0.3mmol)加入到
10mL史莱克管中，加入1mL正己烷，室温搅拌30分钟，然后加入底物S2(79.5mg,0.2mmol)，80
℃继续反应4小时。反应结束后，浓缩掉反应溶剂，重新加入1mL四氢呋喃溶解所得粗硼化产
物，加入四水过硼酸钠(92.3mg,0.6mmol)，室温搅拌10小时，反应结束后，浓缩反应液，得到
的粗产品用柱层析分离纯化，得到式(12)所示的手性醇(92％产率，96％ee)。核磁数据如
1
下：H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.32(s,1H),8.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.6Hz,
1H),7.61(d,J＝7.4Hz,2H),7.57‑7.52(m,3H),7.49–7.37(m,6H),7.36‑7.27(m,5H),7.14
13
(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),5.39(s,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
162.53,156.87,148.32,142.65,140.94,140.77,140.45,139.57,138.75,132.45,128.80,
128.22,127.39,127.25,127.16,127.13,126.83,124.77,122.77,118.68,118.41,58.64。

[0150] 应用实施例3：底物S3不对称硼化/氧化串联反应。

[0151]

[0152] 具体操作如下：在氩气手套箱中，将手性N,B配体L(3.9mg,0.008mmol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)与双联频哪醇硼酸酯(76.2mg,0.3mmol)加入到
10mL史莱克管中，加入1mL正己烷，室温搅拌30分钟，然后加入底物S3(69.1mg,0.2mmol)，80
℃继续反应4小时。反应结束后，浓缩掉反应溶剂，重新加入1mL四氢呋喃溶解所得粗硼化产
物，加入四水过硼酸钠(92.3mg,0.6mmol)，室温搅拌10小时，反应结束后，浓缩反应液，得到
的粗产品用柱层析分离纯化，得到式(13)所示的手性醇(92％产率，90％ee)。核磁数据如
1
下：H NMR(400MHz,DMSO)δ10.09(s,1H),8.55(dd,J＝5.6,1.6Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),
7.80–7.74(m,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.47–7.45(m,2H),7.38–7.34
13
(m,3H),7.28(dd,J＝7.6,4.3Hz,2H),7.22‑7.16(m,2H),6.18(s,1H)；C NMR(100MHz,
DMSO)δ162.27,153.77,149.05,140.23,136.86,133.48,132.97,132.48,131.75,129.15,
128.02,127.64,127.51,127.48,127.43,127.23,126.09,125.82,125.66,125.45,123.81,
122.80,121.72,108.99,52.78。

[0153] 应用实施例4：底物S4不对称硼化/氧化串联反应。

[0154]

[0155] 具体操作如下：在氩气手套箱中，将手性N,B配体L(3.9mg,0.008mmol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)与双联频哪醇硼酸酯(76.2mg,0.3mmol)加入到
10mL史莱克管中，加入1mL正己烷，室温搅拌30分钟，然后加入底物S4(62.8mg,0.2mmol)，80
℃继续反应3小时。反应结束后，浓缩掉反应溶剂，重新加入1mL四氢呋喃溶解所得粗硼化产
物，加入四水过硼酸钠(92.3mg,0.6mmol)，室温搅拌10小时，反应结束后，浓缩反应液，得到
的粗产品用柱层析分离纯化，得到式(14)所示的手性醇(87％产率，94％ee)。核磁数据如
1
下：H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.16(s,1H),8.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.85(td,J＝7.7,1.4Hz,
1H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.3,5.2Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.20–
13
7.11(m,3H),6.91‑6.84(m,3H),5.20(s,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.28,155.22,
148.38,142.72,138.97,134.37,131.24,129.62,129.35,128.89,127.97,127.09,125.99,
124.77,124.27,123.16,121.05,57.84。

[0156] 应用实施例5：底物S5不对称硼化/氧化串联反应。

[0157]

[0158] 具体操作如下：在氩气手套箱中，将手性N,B配体L(3.9mg,0.008mmol)、甲氧基(环辛二烯)合铱二聚体(2.7mg,0.004mmol)与双联频哪醇硼酸酯(76.2mg,0.3mmol)加入到
10mL史莱克管中，加入1mL正己烷，室温搅拌30分钟，然后加入底物S5(76.3mg,0.2mmol)，80
℃继续反应3小时。反应结束后，浓缩掉反应溶剂，重新加入1mL四氢呋喃溶解所得粗硼化产
物，加入四水过硼酸钠(92.3mg,0.6mmol)，室温搅拌10小时，反应结束后，浓缩反应液，得到
的粗产品用柱层析分离纯化，得到式(14)所示的手性醇(80％产率，91％ee)。核磁数据如
1
下：H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),8.58(d,J＝4.6Hz,1H),7.90(td,J＝7.7,1.5Hz,
1H),7.59–7.51(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.42–7.31(m,2H),7.20–7.08(m,2H),7.03(dd,J
13
＝8.3,2.5Hz,1H),5.38(s,1H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.07,159.73,148.37,141.48,
139.34,131.09,130.81(q,JCF＝32.0Hz),129.02,127.34,127.14(q,JCF＝3.7Hz),124.64
(q,JCF＝269.4Hz),124.12(q,JCF＝270.7Hz),124.91,124.48(q,JCF＝3.8Hz),123.94(q,JCF
＝3.7Hz),123.45,122.05(q,JCF＝32.4Hz),120.20,58.41。

[0159] 本发明设计并合成了具有刚性稠环结构骨架以及结构高度可调的手性N,B配体，该手性配体在铱催化不对称硼化反应中体现出优秀的反应活性和对映选择性。该发明为不
对称催化的发展提供了新骨架手性配体，为手性芳基硼化合物的制备提供了新方法。所得
手性芳基硼产物可用于合成功能材料分子，具有潜在工业应用价值。