一种温敏性聚乳酸高分子材料及其制备方法和应用转让专利
申请号 : CN202110072948.8
文献号 : CN112759721B
文献日 : 2022-03-25
发明人 : 罗时荷 , 汪朝阳 , 肖颖
申请人 : 华南师范大学
摘要 :
权利要求 :
1.一种温敏性聚乳酸高分子材料,其特征在于:所述温敏性聚乳酸高分子材料具有如下式I所示的结构式:
其中,所述R为温敏性聚合物单体的聚合链段,所述n表示10~100之间的整数,q表示1~10之间的整数,m表示10~100之间的整数。
2.根据权利要求1所述温敏性聚乳酸高分子材料,其特征在于:所述温敏性聚合物单体
1 2
的聚合链段为 其中,所述R 为 所述R 选自H或C1~C5的含有支链或不含支链的烷基,p表示1~100之间的整数。
3.一种温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:(1)将乳酸单体和马来酸酐进行混合,在真空下进行预聚,得到预聚体;
(2)在所述预聚体中加入催化剂,在真空下进行催化熔融聚合,得到催化预聚体;
(3)向所述催化预聚体中加入温敏性聚合物单体和引发剂,反应得到温敏性聚乳酸高分子材料。
4.根据权利要求3所述温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述马来酸酐和乳酸单体的摩尔投料比范围为1:1~200。
5.根据权利要求3或4所述温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述预聚的温度为110~200℃。
6.根据权利要求3所述温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:步骤(2)中,所述催化熔融聚合的温度为110~200℃。
7.根据权利要求3所述温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述温敏性聚合物单体与乳酸单体的摩尔投料比范围为1:1~100。
8.根据权利要求3或7所述温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述温敏性聚合物单体包括N‑异丙基丙烯酰胺、N‑异丙基甲基丙烯酰胺、N‑乙烯基己内酰胺中的至少一种。
9.根据权利要求8所述温敏性聚乳酸高分子材料的制备方法,其特征在于:步骤(3)中,所述反应在非真空下进行。
10.权利要求1或2所述温敏性聚乳酸高分子材料在制备药物载体、制备药物或制备伤口敷料中的应用。
说明书 :
一种温敏性聚乳酸高分子材料及其制备方法和应用
技术领域
背景技术
触发药物释放。
Saraf S,et al.Eur J Pharm Biopharm,2014,88(3):575;Zhao H L,Tao L,Yu R,et al.J
Nanosci Nanotechnol,2015,15(8):5553;Seidi F,Heshmati P.Chin J Polym Sci,2015,
33(1):192;Elashnikov R, P,Rimpelova S,et al.Mater Sci Eng C‑Mater Biol
Appl,2017,72:293;Amantea B E,Piazza R D,Chacon J R V,et al.Colloids Surf A‑
Physicochem Eng Asp,2019,575:18;Kuang C,Yusa S,Sato T.Macromolecules,2019,52
(13):4812]。
al.Macromolecules,2012,45(23):9427;Fu S Z,Li Z,Fan J M,et al.J Biomed
Nanotechnol,2014,10(3):427;Guo Q F,Cao H,Li X H,et al.Mater Technol,2015,30
(5):294;Mao H L,Shan G R,Bao Y Z,et al.Soft Matter,2016,12(20):4628;Chen X,Li
F,Feng L L,et al.J Biomed Nanotechnol,2017,13(11):1357;.Seki Y,Kanazawa A,
Kanaoka S,et al.Macromolecules,2018,51(3):825;Yokota D,Kanazawa A,Aoshima
S.Macromolecules,2019,52(16):6241]。
al.Acta Biomater,2011,7(12):4149;Pooch F,Sliepen M, K J,et al.Polym
Chem,2018,9(14):1848;Nam J,Jung Y,Joe J,et al.Polym Chem,2018,9(26):366;Lezov
A A,Gubarev A S,Podsevalnikova A N,et al.Colloid Polym Sci.,2019,297(2):285;
Pooch F,Sliepen M,Knudsen K D,et al.Macromolecules,2019,52(3):1317;Wang X N,
Wang Y,Yan M,et al.AAPS PharmSciTech,2020,21(2):1]。
等条件,很难有进一步的应用[Cho H,Gao J,Kwon G S.J Control Release,2016,240:
191]。
发明内容
所述R选自H或C1~C5的含有支链或不含支链的烷基,p表示1~100之间
的整数。
为4~12h,所述预聚的真空度为1~10kPa。
包括但不限于甲醇、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯和石油醚。所述干燥可在真空干燥
箱中进行加热真空干燥,所述的真空干燥的真空度为1~10kPa,所述的真空干燥温度为30
~45℃。所述的提纯产物操作次数为1~3次,视产物纯度而定。
着既定的开环、酯化缩聚的反应进行,结合后后续的温敏性聚合物单体聚合步骤,得到一种
新型的聚乳酸高分子材料,所述聚乳酸高分子材料具有温敏性和生物可降解性,其低临界
相转变温度(LCST)为30~32℃(根据透光度测定)。在温度低于LCST时,所述聚乳酸高分子
材料具有良好的亲水性;随着温度升高,在30~35℃(根据DLS测定)间发生明显相变,粒径
收缩,疏水性增加。由于聚乳酸高分子材料的LCST低于人体温度,将其用作小分子药物或抗
菌药物载体,对药物进行包封,药物进入人体后或者敷在人体表面后,随着温度变化变成胶
体,随着聚合物的降解,药物缓慢从胶体中释放,从而实现药物的缓释。因此,本发明的聚乳
酸高分子材料有望用作小分子药物或抗菌药物载体,或可直接以粉末状、与溶剂调和成凝
胶状或纺丝制成纤维状作为伤口敷料基材。
体与马来酸酐、N‑异丙基丙烯酰胺直接熔融缩聚进行共聚反应,不需要使用价格高昂的试
剂、不需要使用定制的合成设备,反应工艺简单且容易控制,产物提纯操作简便,产率高。
附图说明
具体实施方式
述的提纯产物操作次数为1~3次,视产物纯度而定。
4h。预聚结束后,加入0.01g催化剂SnO,用旋片式真空油泵抽真空,在160℃温度聚合6h。解
除真空,加入0.9g(8mmol)N‑异丙基丙烯酰胺和0.02g的过硫酸钾,120℃温度聚合2h。聚合
结束后,用甲醇溶解产物,再用去离子水沉析、洗涤,过滤后,滤渣置于45℃真空干燥箱中干
燥24h,得到共聚物PLAMN4[PLAMN4中的4表示N‑异丙基丙烯酰胺与马来酸酐的投料比(摩尔
比),即p/q;以下实施例2中的PLAMN7和实施例3中的PLAMN12同理],产率为57%。
8h。预聚结束后,加入0.01g催化剂SnO,用旋片式真空油泵抽真空,在140℃温度聚合3h。解
除真空,加入1.6g(14mmol)N‑异丙基丙烯酰胺和0.02g的过硫酸钾,100℃温度聚合4h。聚合
结束后,用甲醇溶解产物,再用去离子水沉析、洗涤,过滤后,滤渣置于45℃真空干燥箱中干
燥24h,得到共聚物PLAMN7,产率为49%。
12h。预聚结束后,加入0.01g催化剂SnO,用旋片式真空油泵抽真空,在180℃温度聚合4h。解
除真空,加入2.7g(24mmol)N‑异丙基丙烯酰胺和0.02g的过硫酸钾,150℃温度聚合6h。聚合
结束后,用甲醇溶解产物,再用去离子水沉析、洗涤,过滤后,滤渣置于45℃真空干燥箱中干
燥24h,得到共聚物PLAMN12,产率为53%。
振动吸收峰;1757,乳酸单元中C=O基团的强伸缩振动吸收峰;3351,PNIPAM中‑NH‑基团伸
缩振动吸收峰;1383和1367,PNIPAM单元中异丙基上的两个‑CH3特征吸收峰;1550和1649,
PNIPAM单元中酰胺基的特征吸收峰。由此可知,乳酸单体与马来酸酐、N‑异丙基丙烯酰胺等
反应,成功地制备生成共聚物聚(乳酸‑马来酸酐‑N‑异丙基丙烯酰胺)。
的‑CH‑,Hb);1.18~1.20(NIPAM单元中的‑CH3,Hg),1.68~1.94(NIPAM单元中的‑CH‑CH2‑,
Hd),2.02~2.14(NIPAM单元中的‑CH‑CH2‑,He),4.16‑4.19(NIPAM中的‑CH‑,Hf);2.24~
2.40(MAH单元中的‑CH‑,Hc)。由此可进一步证实,聚(乳酸‑马来酸酐‑N‑异丙基丙烯酰胺)
如预期合成。
拌(1h或6h,搅拌过程中丙酮挥发掉),得1mg/mL的胶束溶液。
液呈现均匀的溶液形态,当温度升高时,PLAMN4疏水性能增加,溶解性变差后溶液开始变得
浑浊(④相较①变浑浊,⑤相较②变浑浊,⑥相较③变浑浊),表现出明显的温敏特性。
(②比①澄清,胶束分散更均匀),在温度升高后,沉淀的析出也更均匀,相对透光度更大(⑤
比④的透光度更大)。
慢滴加到蒸馏水中,搅拌24h。搅拌结束后再将反应瓶中的溶液转移至25mL圆底烧瓶中进行
搅拌,约12h,使胶束分散更均匀,制备得到0.2mg/mL胶束溶液,随后进行DLS测试。测试时,
以2℃为一间隔,从20℃升温至48℃,得到不同温度下胶束溶液的粒径,实验结果如图4所
示。
由于亲水的PNIAM部分(N‑异丙基丙烯酰胺聚合链段)作为壳,在水溶液中自行聚集成为一
个胶束结构;随着温度的升高,壳上亲水的PNIPAM部分变得疏水,倾向于进入胶束的中心,
因而导致粒径减小。DLS测试结果进一步表明共聚物PLAMN具有一定的温敏特性。
酮溶液缓慢滴加到蒸馏水中,搅拌24h,制备得到0.2mg/mL胶束溶液,随后利用紫外可见分
光光度计进行透光度测试。
升高而减小,最终稳定在75%左右(PLAMN4约70%,PLAMN7约70%,PLAMN12约75%)。
在升温前后变化50%时对应的温度为低临界溶解温度(LCST),得到的PLAMN4、PLAMN7、
PLAMN12的LCST分别为30.0℃、30.2℃、30.4℃,由此得到共聚物PLAMN温敏特性的基本参数。
10mL蒸馏水,将上述丙酮溶液缓慢滴加到蒸馏水中,搅拌24h,制备得到0.5mg/mL的胶束溶
液。类似地,依次配置0.001~0.5mg/mL的胶束溶液。
在这些管中加入一系列5mL的浓度为0.001~0.5mg/mL的胶束溶液,摇匀静置2h,进行荧光
激发光谱测试,实验结果如图6所示。
性胶束核心而引起的,表明了胶束的形成。
PLAMN4、PLAMN7、PLAMN12的CMC分别为7.76、4.17、5.62mg/L。
中。另取25mL圆底烧瓶加入10mL蒸馏水,将上述丙酮溶液缓慢滴加到蒸馏水中,搅拌24h,制
备得到20mg/mL的胶束溶液;称取0.2g的缓释药物布洛芬,加入甲醇溶液中,配置成20mg/mL
溶液,取100μL布洛芬甲醇溶液,静置挥发后,加入上述胶束溶液,制备物理负载的高分子缓
释药物AA。
光度的标准曲线y=0.0253+1.2696x,R=0.9998计算可得,药物含量为1.82mg/mL,载药量
为9.1%。
物BB。
物A的吸光度值为1.979,根据布洛芬浓度与吸光度的标准曲线y=0.0253+1.2696x,R =
0.9998计算可得,药物含量为1.54mg/mL,载药量为9.3%。
0.01g催化剂SnO,用旋片式真空油泵抽真空,在180℃温度聚合4h。解除真空,加入2.7g
(24mmol)N‑异丙基丙烯酰胺和0.02g的过硫酸钾,150℃温度聚合6h。聚合结束后,用甲醇溶
解产物,再用去离子水沉析、洗涤,过滤后,滤渣置于45℃真空干燥箱中干燥24h,得到块状
固体A,产率为57%。
去掉有关,从而无法获得与实施例3相似的效果。
温至130℃反应2h,再升温至180℃反应4h,结束后降至室温,继续加入2.7g(24mmol)N‑异丙
基丙烯酰胺和0.02g的过硫酸钾,升温至65℃进行聚合,反应结束后得到胶黏剂共聚物B,产
率为21%。
得与实施例3相似的效果。
均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。