促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途，其中，晶型C和晶型D的纯度较高，具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性，且具有良好的溶解性和较低的引湿性，晶型C和晶型D的饱和溶解度分别为101.75μg/ml和87.21μg/ml，当相对湿度从0升至50％RH时，晶型C和晶型D的引湿增重分别不高于1.76％和0.73％，当相对湿度从0升至90％RH时，晶型C和晶型D的引湿增重分别不高于3.43％和1.61％，方便对生产条件的控制，制备工艺简单，质量稳定易于大规模工业生产。

权利要求

1.一种促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，在5.6±0.2°、7.8±0.2°、10.8±0.2°处有特征峰；所述促性腺素释放激素拮抗剂具有式(I)所示的结构：

2.根据权利要求1所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在6.8±0.2°处有特征峰。

3.根据权利要求1或2所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在17.4±0.2°、19.1±0.2°处有特征峰。

4.根据权利要求1所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C的XRPD图谱数据为：

5.根据权利要求1所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C的XRPD图谱数据为：

6.根据权利要求1或2所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C具有基本上如图7所述的XRPD图谱。

7.根据权利要求1或2所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C的DSC曲线存在两个吸热峰，第一个吸热峰的温度为90±2℃，第二个吸热峰的温度为143±2℃。

8.根据权利要求1或2所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C具有基本上如图8所述的DSC曲线。

9.根据权利要求1或2所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C的TGA曲线中，100℃之前热失重小于2.07％。

10.根据权利要求1或2所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，所述晶型C的TGA曲线基本上如图9所示。

11.一种制备权利要求1‑10中任一所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)化合物的原料药加入二氯甲烷中溶解，然后加入水，析出固体，干燥，得晶型C。

12.根据权利要求11所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C的制备方法，其特征在于，所述析出固体的过程中，先降温至8‑12℃，然后放置于‑20～‑5℃环境中20～28h，再升温至室温。

13.根据权利要求11或12所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C的制备方法，其特征在于，式(I)化合物的原料药的质量与二氯甲烷和水的体积之比为(100～200mg)：(1～5ml)：(4～20ml)。

14.一种促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型D以

2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，在6.7±0.2°、7.5±0.2°、12.8±0.2°、19.6±0.2°处有特征峰；所述促性腺素释放激素拮抗剂具有式(I)所示的结构：

15.根据权利要求14所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型D以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在8.4±0.2°、9.9±0.2°处有特征峰。

16.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型D以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在13.4±0.2°、10.4±0.2°处有特征峰。

17.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D的XRPD图谱数据为：

18.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D的XRPD图谱数据为：

19.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D具有基本上如图10所述的XRPD图谱。

20.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D的DSC曲线在174±2℃处具有吸收峰。

21.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D具有基本上如图11所述的DSC曲线。

22.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D的TGA曲线中，100℃之前热失重小于0.08％。

23.根据权利要求14或15所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D，其特征在于，所述晶型D的TGA曲线基本上如图12所示。

24.一种制备权利要求14‑23中任一所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(I)化合物的原料药加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醚中，析出固体，干燥，得晶型D。

25.根据权利要求24所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D的制备方法，其特征在于，所述析出固体的过程中，先降温至8‑12℃，然后放置于‑20～‑5℃环境中20～28h，再升温至室温。

26.根据权利要求24或25所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D的制备方法，其特征在于，式(I)化合物的原料药的质量与二氯甲烷和乙醚的体积之比为(100～200mg)：(1～

5ml)：(6～30ml)。

27.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1‑13中任一所述的晶型C或权利要求

14‑26中任一所述的晶型D和药学上可接受的赋形剂。

28.一种医药有效量的权利要求1‑13中任一所述的晶型C或权利要求14‑26中任一所述的晶型D或权利要求27所述的药物组合物用于制备预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH‑RH敏感的良性或恶性肿瘤或潮红的药物；避孕药；或者用于制备预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药物中的用途。

29.一种医药有效量的权利要求1‑13中任一所述的晶型C或权利要求14‑26中任一所述的晶型D或权利要求27所述的药物组合物用于制备预防或治疗生殖调节物的药物中的用途。

30.一种医药有效量的权利要求1‑13中任一所述的晶型C或权利要求14‑26中任一所述的晶型D或权利要求27所述的药物组合物用于制备预防或治疗排卵诱发物的药物中的用途。

说明书

促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物晶体技术领域，具体涉及一种促性腺素释放激素拮抗剂的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

[0002] 促性腺素释放激素(GnRH)拮抗剂对于前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟等激素依赖性癌症具有优异的治疗效果。然而，目前研发的促性腺素释放激素拮抗剂多为肽衍生物，多存在口服吸收性差的问题。这些问题与药物的剂型、剂量体积、药物稳定性、持续作用和代谢稳定性等有关，难以克服。目前，亟需研发新型的口服GnRH拮抗剂，特别是基于非肽化合物的促性腺素释放激素拮抗剂，不会表现出瞬间垂体‑促性腺作用(急剧作用)并且具有优异的口服吸收性。

[0003] N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲，又名Relugolix，是一种促性腺素释放激素(GnRH)拮抗剂，由武田药品工业株式会社开发(Takeda)，已知其对于前列腺癌、子宫内膜异位症、性早熟等激素依赖性癌症具有优异的治疗效果，结构如下式(I)所示。

[0004]

[0005] 中国国家知识产权局公布了由武田药品工业株式会社开发的Relugolix化合物的专利文献CN100360538B，该专利文献中公开了式(I)所示的化合物的制备方法。本发明人根据该专利文献所公开的方法制备式(I)所示的化合物得到白色粉末，经检测为晶体，命名为晶型A，在使用晶型A进行药学研究过程中发现其溶解度较低，吸湿性较高，从而难以用作医药原料，在使用过程中需要严格的管理，而且需要增加辅料用量以制得相应药品。

发明内容

[0006] 因此，本发明要解决的技术问题是克服现有的促性腺素释放激素‑Relugolix溶解性差，以及易吸湿的问题。

[0007] 为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，发现上述专利文献实施例83中制备的N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲(原料药)为晶体，命名为晶体A。而后发明人通过对该化合物进行深入研究发现两种促性腺素释放激素拮抗剂的新晶型，分别命名为晶型C和晶型D，晶型C和晶型D的溶解性相对于晶型A均有明显提高，且稳定性优异，吸湿性较好，从而完成了本发明。

[0008] 具体而言，本发明涉及下述技术方案。

[0009] 本发明提供了一种促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C，其特征在于，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，在5.6±0.2°、7.8±0.2°、10.8±0.2°处有特征峰。

[0010] 进一步地，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在6.8±0.2°处有特征峰。

[0011] 进一步地，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在17.4±0.2°、19.1±0.2°处有特征峰。

[0012] 进一步地，所述晶型C的XRPD图谱数据为：

[0013]

[0014] 进一步地，所述晶型C的XRPD图谱数据为：

[0015]

[0016] 进一步地，所述晶型C具有基本上如图8所述的XRPD图谱。

[0017] 进一步地，所述晶型C的DSC曲线存在两个吸热峰，第一个吸热峰的温度为90±2℃，第二个吸热峰的温度为143±2℃。

[0018] 进一步地，所述晶型C具有基本上如图9所述的DSC曲线。

[0019] 进一步地，所述晶型C的TGA曲线中，100℃之前热失重小于2.07％。

[0020] 进一步地，所述晶型C的TGA曲线基本上如图10所示。

[0021] 本发明还提供了一种制备上述任一所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型C的方法，包括如下步骤：将式(I)化合物的原料药加入二氯甲烷中溶解，然后加入水，析出固体，干燥，得晶型C。

[0022] 进一步地，所述析出固体的过程中，先降温至8‑12℃，然后放置于‑20～‑5℃环境中20～28h，再升温至室温。

[0023] 进一步地，式(I)化合物的原料药的质量与二氯甲烷和水的体积之比为(100～200mg)：(1～5ml)：(4～20ml)。

[0024] 进一步地，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型D以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，在6.7±0.2°、7.5±0.2°、12.8±0.2°、19.6±0.2°处有特征峰。

[0025] 进一步地，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型D以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在8.4±0.2°、9.9±0.2°处有特征峰。

[0026] 进一步地，使用Cu‑Kɑ辐射，所述晶型D以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射，还在13.4±0.2°、10.4±0.2°处有特征峰。

[0027] 进一步地，所述晶型D的XRPD图谱数据为：

[0028]

[0029]

[0030] 进一步地，所述晶型D的XRPD图谱数据为：

[0031]

[0032] 进一步地，所述晶型D具有基本上如图11所述的XRPD图谱。

[0033] 进一步地，所述晶型D的DSC曲线在174±2℃具有吸收峰。

[0034] 进一步地，所述晶型D具有基本上如图12所述的DSC曲线。

[0035] 进一步地，所述晶型D的TGA曲线中，100℃之前热失重小于0.08％。

[0036] 进一步地，所述晶型D的TGA曲线基本上如图13所示。

[0037] 本发明还提供了一种制备上述任一所述的促性腺素释放激素拮抗剂的晶型D的方法，包括如下步骤：将式(I)化合物的原料药加入二氯甲烷溶解，然后加入乙醚，析出固体，干燥，得晶型D。

[0038] 进一步地，所述析出固体的过程中，先降温至8‑12℃，然后放置于‑20～‑5℃环境中20～28h，再升温至室温。

[0039] 进一步地，式(I)化合物的原料药的质量与二氯甲烷和乙醚的体积之比为(100～200mg)：(1～5ml)：(6～30ml)。

[0040] 本发明还同了一种药物组合物，包括上述任一所述的晶型C或上述任一所述的晶型D和药学上可接受的赋形剂。

[0041] 本发明还提供了一种医药有效量的上述任一所述的晶型C或上述任一所述的晶型D，或所述的药物组合物用于制备预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH‑RH敏感的良性或恶性肿瘤或潮红的药物；生殖调节物；避孕药；排卵诱发物；或者用于制备预防性激素依赖性癌症的手术后复发的药物中的用途。

[0042] 本发明还提供了一种预防或治疗性激素依赖性癌症、性激素依赖性癌症的骨质转移、前列腺肥大、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫纤维瘤、性早熟、闭经、月经前期综合症、痛经、多房性卵巢综合症、多囊性卵巢综合症、痤疮、脱毛症、阿耳茨海默病、不育症、过敏性肠综合症、不依赖于激素且LH‑RH敏感的良性、恶性肿瘤或潮红或预防性激素依赖性癌症的手术后复发的方法，其包括向患者施用药学有效剂量的所述的药物组合物的步骤。

[0043] 本发明技术方案，具有如下优点：

[0044] 本发明提供的促性腺素释放激素拮抗剂(式(I)化合物)的晶型C和晶型D的纯度较高，具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性，且具有良好的溶解性和较低的引湿性，晶型C和晶型D的饱和溶解度分别为101.75μg/ml和87.21μg/ml，当相对湿度从0升至50％RH时，晶型C和晶型D的引湿增重分别不高于1.76％和0.73％，当相对湿度从0升至90％RH时，晶型C和晶型D的引湿增重分别不高于3.43％和1.61％，方便对生产条件的控制，制备工艺简单，质量稳定易于大规模工业生产。

附图说明

[0045] 为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

[0046] 图1是本发明实验例2中晶型A的DVS曲线；

[0047] 图2是本发明实验例2中晶型C的DVS曲线；

[0048] 图3是本发明实验例2中晶型D的DVS曲线；

[0049] 图4是本发明实验例3中晶型C和晶型D的光照稳定性XRPD对比图；其中，A图为晶型C的光照稳定性XRPD对比图，B图为晶型D的光照稳定性XRPD对比图；

[0050] 图5是本发明实验例3中晶型C和晶型D的高温稳定性XRPD对比图；其中，A图为晶型C的高温稳定性XRPD对比图，B图为晶型D的高温稳定性XRPD对比图；

[0051] 图6是本发明实验例3中晶型C和晶型D的高湿稳定性XRPD对比图；其中，A图为晶型C的高湿稳定性XRPD对比图，B图为晶型D的高湿稳定性XRPD对比图；

[0052] 图7是本发明实验例1中晶型C的X射线衍射图；

[0053] 图8是本发明实施例1中晶型C的DSC曲线；

[0054] 图9是本发明实施例1中晶型C的TGA曲线；

[0055] 图10是本发明实施例2中晶型D的X射线衍射图；

[0056] 图11是本发明实施例2中晶型D的DSC曲线；

[0057] 图12是本发明实施例2中晶型D的TGA曲线；

[0058] 图13是本发明对比例1中晶型A的X射线衍射图；

[0059] 图14是本发明对比例1中晶型A的DSC曲线；

[0060] 图15是本发明对比例1中晶型A的TGA曲线。

具体实施方式

[0061] 在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时，化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。

[0062] 在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。

[0063] X‑射线粉末衍射(X‑ray Powder Diffraction，XRPD)是指一束X射线照射到物体上时，受到物体中原子的散射，每个原子都产生散射波，这些波互相干涉，结果就产生衍射。衍射波叠加的结果使射线的强度在某些方向上加强，在其他方向上减弱。分析衍射结果，便可获得晶体结构。X射线衍射仪是利用衍射原理，精确测定物质的晶体结构，织构及应力，精确的进行物相分析，定性分析，定量分析。对于晶体材料，当待测晶体与入射束呈不同角度时，那些满足布拉格衍射的晶面就会被检测出来，体现在XRPD图谱上就是具有不同的衍射强度的衍射峰。对于非晶体材料，由于其结构不存在晶体结构中原子排列的长程有序，只是在几个原子范围内存在着短程有序，故非晶体材料的XRPD图谱为一些漫散射馒头峰。

[0064] 本发明所述的“2θ角度”是指X射线衍射分析以布拉格公式(布拉格公式为2dsinθ＝nλ)为基础，其中的“θ”指掠射角或布拉格角，是入射角的余角，“2θ”是指衍射角；“d”是指晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃 为单位；“λ”是指X射线的波长；“n”为任何正整数，并相应称为n级衍射。在XRPD图谱中粉末衍射峰对应的横坐标即为2θ角，出峰位置2θ角度的误差范围为±0.3°，优选±0.2°。用X衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2)。“基本如图所示”是指图谱中至少有50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少99％的峰显示在图中。

[0065] 差示扫描量热法(differential scanning calorimetry，DSC)是一种热分析法。在程序控制温度下，测量输入到试样和参比物的功率差(如以热的形式)与温度的关系。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，它以样品吸热或放热的速率，即热流率dH/dt(单位毫焦/秒)或者热流速Heat flow(单位W/g)为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测定多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。

[0066] 热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究物质的热稳定性和组份。热重法是在程序控温下，测量物质的质量随温度(或时间)的变化关系。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化，并且根据失重量，可以计算失去了多少物质，如结晶水。通过TGA实验有助于研究晶体性质的变化，如熔化、蒸发、升华和吸附等物质的物理现象；也有助于研究物质的解离、氧化、还原、热稳定性、分解过程、成份的定量分析、添加剂与填充剂影响、水分与挥发物、反应动力学等物质的化学现象。热重分析通常可分为两类：动态(升温)和静态(恒温)。热重法试验得到的曲线称为热重曲线(TG曲线)，TG曲线以质量作纵坐标，也可用失重百分数等其他形式表示；以温度(或时间)作横坐标，自左至右表示温度(或时间)增加。

[0067] 实验方案

[0068] 提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。

[0069] 实验例1晶型C和晶型D的溶解度的考察

[0070] 供试品：式(I)化合物的晶型C和晶型D，其制备方法分别见实施例1和实施例2，式(I)化合物的晶型A的制备方法见对比例1。

[0071] 试验方法：分别取式(I)化合物晶型A、晶型C、晶型D测定其在水中的饱和溶解度，具体方法为，分别取供试品适量，放置于10mg样品瓶中，加入3ml水溶液，固体过量，放置室温搅拌12h，采用HPLC方法测试水中溶解度。HPLC的操作条件如下：

[0072] 仪器：高效液相色谱仪(型号：Thermo U3000)

[0073] 色谱柱：Agilent C18 column(5μm,150mm×4.6mm)

[0074] 流动相组成和梯度洗脱程序：

[0075] 表5梯度洗脱程序表

[0076]

[0077]

[0078] 检测波长：254.4nm

[0079] 流速：1mL/min

[0080] 进样量：15μL

[0081] 柱温：30℃

[0082] 结果见表1所示。

[0083] 表1饱和溶解度结果表

[0084] 项目 饱和溶解度晶型A 28.50μg/ml
晶型C 101.75μg/ml
晶型D 87.21μg/ml

[0085] 由上表可知，相对于晶型A，晶型C和晶型D的饱和溶解度明显提升。

[0086] 实验例2晶型C和晶型D的吸湿性的考察

[0087] 取式(I)化合物晶型A、晶型C、晶型D(分别为对比例1、实施例1、实施例2制备而得)的样品分别进行水吸附性实验，实验仪器为英国SMS公司的DVS intrinsic，实验条件为25℃，相对湿度以10％的湿度变化步阶，从0逐渐增加到90％RH，每个湿度固定平衡时间为10min。结果见图1‑3。

[0088] 从图1中可以看出，从0逐渐增加到50％RH时，晶型A的吸湿为0.57％，从0逐渐增加到90％RH，晶型A的吸湿性高达25.84％。

[0089] 从图2中可以看出，从0逐渐增加到50％RH时吸湿为1.76％，从0逐渐增加到90％RH，晶型C的吸湿性3.43％，从图3中可以看出，从0逐渐增加到50％RH时吸湿为0.73％，从0逐渐增加到90％RH，晶型D的吸湿性1.61％。

[0090] 说明相较晶型A，晶型C和晶型D的吸湿性明显降低，具有优良的抗吸湿性，有利于药物的运输和储存。

[0091] 实验例3晶型C和晶型D的稳定性的考察

[0092] 1、实验方法

[0093] 光照稳定性：取式(I)化合物晶型C和晶型D(分别为实施例1和实施例2制备而得)的样品分别置于25℃，4500Lux光照条件下放置10天，分别于放置5天和10天，在固定时间点取样，测定晶型C和D的XRPD图谱，以及晶型C和晶型D中N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲的含量，与0天样品进行比较。

[0094] 高温稳定性：取式(I)化合物晶型C和晶型D(分别为实施例1和实施例2制备而得)的样品分别置于60℃下放置10天，分别于放置5天和10天，在固定时间点取样，测定晶型C和D的XRPD图谱，以及晶型C和晶型D中N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲的含量，与0天样品进行比较。

[0095] 高湿稳定性：取式(I)化合物晶型C和晶型D(分别为实施例1和实施例2制备而得)的样品分别置于40℃，湿度75％RH条件下放置10天，分别于放置5天和10天，在固定时间点取样，测定晶型C和D的XRPD图谱，以及N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲的含量，与0天样品进行比较。

[0096] 具体的稳定性考察方法可以参照中国药典(2015版)第二部附录XI C方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典(2015版)附录V D的方法，采用0天样品作为对照品，用外标法进行测定。

[0097] HPLC的操作条件

[0098] 仪器：高效液相色谱仪(型号：Thermo U3000)

[0099] 色谱柱：Agilent C18 column(5μm,150mm×4.6mm)

[0100] 流动相组成和梯度洗脱程序：

[0101] 表2梯度洗脱程序表

[0102]时间(min) 0.5％磷酸水溶液(％) 乙腈(％)
0 95 5
3 95 5
8 5 95
15 5 95

[0103] 检测波长：254.4nm

[0104] 流速：1mL/min

[0105] 进样量：15μL

[0106] 柱温：30℃

[0107] 2、实验结果

[0108] 由图4‑6可知，晶型C和晶型D在强光照(25℃，4500Lux)、高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)条件下稳定性良好，均未出现晶型转变。

[0109] 从下表中，可以看出晶型C与晶型D的纯度变化均小于5％，具有优异的稳定性。

[0110] 表3晶型C的稳定性考察结果

[0111]

[0112] 表4晶型D的稳定性考察结果

[0113]

[0114] 综上所述，本申请提供的晶型C和晶型D具有良好的光照稳定性、高温稳定性、高湿稳定性，且相较于晶型A在吸湿性和溶解度方面有明显提升。

[0115] 实施例1晶型C的制备

[0116] 称取150mg式(I)化合物的原料药于样品瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，加入8ml水，有微量固体析出，将溶液降温至10℃，有大量凝胶状固体析出，然后放置‑15℃环境中24h，升温至室温，浓缩，过滤，真空干燥得到类黄色固体，测试XRPD，为晶体结构，命名为晶型C。再分别采用示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对晶型C进行结构表征。

[0117] ①X‑粉末射线衍射(XRPD衍射)

[0118] 使用晶型C进行X‑粉末射线衍射，测定条件如下：

[0119] Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3‑45°，步长0.02°，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，通过布鲁克D8DISCOVER型X‑粉末射线衍射仪测定。

[0120] 上述晶型C的XRPD衍射图谱如图7所示，晶型C以2θ角度表示的的X‑射线粉末衍射，在5.6±0.2°、7.8±0.2°、10.8±0.2°处有特征峰，还在6.8±0.2°处有特征峰，还在17.4±0.2°、19.1±0.2°处有特征峰。具体的晶型C的X‑射线衍射位置见表7中。

[0121] 表7晶型C的X‑射线衍射结果表

[0122]

[0123] ②DSC测定

[0124] 使用晶型C进行DSC测定，测定条件如下：

[0125] 通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。

[0126] 晶型C的DSC图谱如图8所示，晶型C存在两个吸热峰，第二个吸热峰是由于晶型C的熔化。第一个吸热峰的峰值温度为90℃，第一个吸热峰的峰值温度为143℃。

[0127] ③TGA检测

[0128] 使用晶型C进行TGA测定，测定条件如下：

[0129] 通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。

[0130] 晶型C的TGA图谱如图9所示，晶型C在100℃脱溶剂2.07％。

[0131] 实施例2晶型D的制备

[0132] 称取150mg式(I)化合物的原料药于样品瓶中，加入2ml二氯甲烷溶解，加入12ml乙醚，有微量固体析出，将溶液降温至10℃，有大量凝胶状固体析出，然后放置‑15℃环境中24h，升温至室温，浓缩，过滤，真空干燥得到类黄色固体，测试XRPD，为晶体结构，命名为晶型D。再采用示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对晶型D进行结构表征。

[0133] ①X‑粉末射线衍射(XRPD衍射)

[0134] 使用晶型D进行X‑粉末射线衍射，测定条件如下：

[0135] Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3‑45°，步长0.02°，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，通过布鲁克D8DISCOVER型X‑粉末射线衍射仪测定。

[0136] 上述晶型D的XRPD衍射图谱如图10所示，晶型D以2θ角度表示的的X‑射线粉末衍射，在6.7±0.2°、7.5±0.2°、12.8±0.2°、19.6±0.2°处有特征峰，还在8.4±0.2°、9.9±0.2°、10.4±0.2°处有特征峰，还在13.4±0.2°处有特征峰。具体的晶型D的X‑射线衍射位置见表8中。

[0137] 表8晶型D的X‑射线衍射结果表

[0138]

[0139]

[0140] ②DSC测定

[0141] 使用晶型D进行DSC测定，测定条件如下：

[0142] 通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。

[0143] 晶型D的DSC图谱如图11所示，晶型D在174℃处具有吸收峰。

[0144] ③TGA检测

[0145] 使用晶型D进行TGA测定，测定条件如下：

[0146] 通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。

[0147] 晶型D的TGA图谱如图12所示，晶型D在100℃脱溶剂0.08％。

[0148] 对比例1原料药的制备

[0149] N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲的原料药(即式(I)化合物的原料药)是根据现有技术制备而得到，例如根据CN100360538B中公开的方法得到，本对比例中的N‑(4‑(1‑(2，6‑二氟苄基)‑5‑((二甲氨基)甲基)‑3‑(6‑甲氧基‑3‑哒嗪基)‑2,4‑二氧代‑1，2，3，4‑四氢噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基)苯基)‑N’‑甲氧基脲的原料药是由上海皓元生物医药科技有限公司重复现有技术CN100360538B中公开的方法制备得到的原料药，使用式(I)化合物的原料药进行X‑粉末射线衍射，测定条件如下：

[0150] Cu靶Ka，电压40KV，电流40mA，测试角度3‑45°，步长0.02°，光管狭缝宽度1mm，Dtex探测器，通过布鲁克D8DISCOVER型X‑粉末射线衍射仪测定。

[0151] 上述式(I)化合物的原料药的XRPD衍射图谱如图13所示，由图13可知，式(I)化合物的原料药为晶体，命名为晶型A。

[0152] 具体的晶型A的X‑射线衍射位置见表9中。

[0153] 表9晶型A的X‑射线衍射结果表

[0154]

[0155]

[0156] 再采用示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对晶型A进行结构表征。

[0157] ②DSC测定

[0158] 使用晶型A进行DSC测定，测定条件如下：

[0159] 通过美国TA仪器公司TA250差式扫描量热仪测定，氮气保护，升温速率10℃/min。

[0160] 晶型A的DSC图谱如图14所示，晶型A在231℃处具有吸收峰。

[0161] ③TGA检测

[0162] 使用晶型A进行TGA测定，测定条件如下：

[0163] 通过美国TA仪器公司TA550测定，测试条件：升温速率10℃/min。

[0164] 晶型A的TGA图谱如图15所示，晶型A在100℃脱溶剂0.08％。

[0165] 显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。