一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法转让专利
申请号 : CN202110023135.X
文献号 : CN112826801B
文献日 : 2022-03-29
发明人 : 王晖 , 王立江 , 李岚 , 时胜艳 , 赵晓文 , 李丽 , 王恰茹 , 殷光蕊 , 周梦璐
申请人 : 石家庄四药有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:包括以下工艺步骤:a、向注射用水中加入磷酸特地唑胺,滴加碱液至磷酸特地唑胺溶解,加入冻干保护剂,调节pH,得到磷酸特地唑胺药液;
b、将所述磷酸特地唑胺药液冷却至‑8~‑10℃保持25‑35min,继续冷却至‑40~‑50℃保持35~45min;然后升温至‑15~‑10℃保持50~70min;再冷却至‑40~‑50℃保持80~
100min,得到冻干品;所述冷却和所述升温的速度均为0.8~1.2℃/min;
c、在真空条件下,将所述冻干品以0.8~1.2℃/min的速度升温至‑30~‑10℃保持1000~1100min;继续以0.8~1.2℃/min的速度升温至40~50℃保持240~260min,得到所述注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
2.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述注射用水与所述磷酸特地唑胺的质量比为8~12:1。
3.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述碱液为0.5~2mol/L的氢氧化钠溶液。
4.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,所述冻干保护剂为甘露醇,加入量相当于所述磷酸特地唑胺质量的45~55%。
5.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,调节所述pH所用的试剂为氢氧化钠溶液或盐酸。
6.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤a中,调解所述pH至7.7~7.8。
7.如权利要求1所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法,其特征在于:步骤c中,所述真空条件为400~500毫托。
8.利用权利要求1~7任一项所述的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法制备得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
说明书 :
一种注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法
技术领域
背景技术
致病原引起,同时一些抗菌剂因其副作用而限制了自身的使用。革兰阳性菌(多数为金黄色
葡萄球菌以及溶血性链球菌)是引起ABSSSI的主要病原体。耐甲氧西林的金黄色葡萄菌
(MRSA)如今在一些欧洲国家、美国等地也开始蔓延。社区获得性MRSA(CA‑MRSA)现已成为引
起皮肤及软组织感染的主要病原体,该类感染治疗失败率和复发率都极高,从而严重威胁
公共卫生安全。虽然目前有一些治疗MRSA感染的用药方案,但可用药物有限,使临床治疗
ABSSSI仍面临着诸多挑战,如药物间的相互作用、用药剂量调整、安全性以及耐药性等问
题。因此,临床迫切需要新型抗生素用来治疗急性细菌性皮肤及其附属结构的感染。
出广谱抗革兰阳性菌的活性,并覆盖了MRSA及耐万古霉素或利奈唑胺的菌株。磷酸特地唑
胺与利奈唑胺相比具有非劣效性、治疗周期短、使用剂量小和患者依从性好等优势。目前出
现的磷酸特地唑胺药剂有片剂和注射用冻干剂型。其中磷酸特地唑胺冻干制剂的冻干工艺
极其复杂,存在耗时长、晶型大小不均、杂质含量高和制备成本高等缺陷,影响注射用特地
唑胺冻干制剂的推广使用。
发明内容
大小均匀的优势。
~100min,得到冻干品;所述冷却和所述升温的速度均为0.8~1.2℃/min;
述注射用磷酸特地唑胺冻干制剂。
2500min。而本发明提供的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的制备方法中穿插设置了三次降
温和三次升温过程。其中,将磷酸特地唑胺药液冷先却至‑8~‑10℃保持25‑35min,可以在
药液中聚集较大能量、减小过冷温度;继续将药液冷却至‑40~‑50℃保持35~45min,形成
包含大量冰晶的特殊性状的冻干结晶;然后升温至‑15~‑10℃保持50~70min,进行退火,
可使上述冻干结晶中的小冰晶分子向大冰晶分子迁移形成较多的水分升华通道;再冷却
至‑40~‑50℃保持80~100min,可以将大冰晶分子重新进行冻干,形成稳定的玻璃态;再在
真空条件下升温至‑30~‑10℃,保持1000~1100min,可得到包含众多水分升华通道的特定
形态的冻干品。通过控制上述降温和升温过程中的终点温度和保持时间,使冻干品最终的
升温解析干燥时间由传统的1000‑2500min缩短为250min,整个制备过程用时不超过
1300min,且制备过程操作简单,显著降低了制备注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的时间成本
和人工成本。同时,通过设置三次降温和三次升温过程使最终解析干燥得到的注射用磷酸
特地唑胺冻干制剂形成较大且均匀的晶型,显著提高了注射用磷酸特地唑胺冻干制剂的质
量。
具体实施方式
限定本发明。
pH至7.7,加入注射用水定容至1260mL,混合均匀,得到磷酸特地唑胺药液。按照2.5ml/支装
量进行灌装,灌装500支,半加塞移入冻干机内。
的速度冷却至‑45℃保持90min,得到冻干品;此时冻干机中的腔室排空至真空度达到400毫
托,将冻干品以1℃/min的速度升温至‑20℃保持1000min;继续以1℃/min的速度升温至45
℃保持250min,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂,压塞,进气出箱,用铝塑组合盖轧口。
调节pH至7.8,加入注射用水定容至1000mL,混合均匀,得到磷酸特地唑胺药液。按照2ml/支
装量进行灌装,灌装500支,半加塞移入冻干机内。
0.8℃/min的速度冷却至‑40℃保持80min,得到冻干品;此时冻干机中的腔室排空至真空度
达到500毫托,将冻干品以0.8℃/min的速度升温至‑30℃保持1100min;继续以0.8℃/min的
速度升温至40℃保持240min,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂,压塞,进气出箱,用铝塑
组合盖轧口。
7.7,加入注射用水定容至2400mL,混合均匀,得到磷酸特地唑胺药液。按照3ml/支装量进行
灌装,灌装800支,半加塞移入冻干机内。
1.2℃/min的速度冷却至‑50℃保持100min,得到冻干品;此时冻干机中的腔室排空至真空
度达到500毫托,将冻干品以1.2℃/min的速度升温至‑10℃保持1100min;继续以1.2℃/min
的速度升温至50℃保持260min,得到注射用磷酸特地唑胺冻干制剂,压塞,进气出箱,用铝
塑组合盖轧口。
施例3得到的注射用磷酸特地唑胺冻干制剂成品中的总杂质含量为0.29%,水分含量为
1.30%。