作为TGF-βR1激酶抑制剂的双环吡唑类化合物

摘要

公开了一类作为TGF‑βR1抑制剂的双环吡唑类化合物，以及它们在制备TGF‑βR1抑制剂药物中的应用。具体公开了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

权利要求

1.式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环A为5‑6元杂芳基、苯基、C5‑6环烷基或5‑6元杂环烷基；

R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C3‑6环烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、CN、‑OH、‑CH3、‑OCH3和‑NH2的取代基所取代；

m为1或2；

R4为5‑6元杂芳基或苯基，其中所述5‑6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个Ra所取代；

T1为‑O‑或‑CH2‑；

T2为N或C(R5)；

R5为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑NH2、‑OCH3或‑CH3；

各Ra独立地为‑CN、‑C(＝O)NRbRc、C1‑6烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、‑OH、‑OCH3、‑CN和NH2的取代基所取代的C1‑6烷基；

或R4和R5与其连接的吡啶基和 一起形成式(B)所示结构：L为单键、

R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NRbRc、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或5‑6元杂芳基，其中所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基和5‑6元杂芳基任选被1、2或3个Rd所取代；

各Rd独立地为F、Cl、Br、I、‑OH、‑CN、‑NH2、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑CH3、‑CF3或‑CH2CH3；

Rb和Rc各自独立地为H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2(CH3)2或环丙基；

所述5‑6元杂环烷基和5‑6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自N、‑O‑、‑S‑和‑NH‑的杂原子或杂原子团。

2.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、R4、T1和m如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、R4、R5、T1和m如权利要求1所定义。

4.根据权利要求3所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R4为5‑6元杂芳基或苯基，其中所述5‑6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个Ra所取代；R5为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑OCH3、‑NH2或‑CH3。

5.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、T1、m、R6和L如权利要求1所定义。

6.根据权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述各Ra独立地为CN、‑OCH3、

7.根据权利要求1～4或6任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R4为吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，其中所述吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基任选被1、2或3个Ra所取代。

8.根据权利要求7所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R4为

9.根据权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R4为

10.根据权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A1)～(I‑A4)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、T1和m如权利要求1所定义；Ra如权利要求1或6所定义。

11.根据权利要求10所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A5)～(I‑A12)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3和Ra如权利要求10所定义。

12.根据权利要求8所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B1)～(I‑B4)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、R5、T1和m如权利要求1所定义；Ra如权利要求1或6所定义。

13.根据权利要求12所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B5)～(I‑B12)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、R5和Ra如权利要求12所定义。

14.根据权利要求5所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C1)或(I‑C2)所示结构：

其中，环A、R1、R2、R3、R6和L如权利要求5所定义。

15.根据权利要求1～5或10～14任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑CH3、‑CH2CH3、乙烯基、乙炔基或环丙基，其中所述‑OCH3、‑OCH2CH3、‑CH3、‑CH2CH3、乙烯基、乙炔基和环丙基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、CN、‑OH、‑CH3、‑OCH3和‑NH2的取代基所取代。

16.根据权利要求15所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑OCH3、‑CH3、‑CH2CH3或‑CF3。

17.根据权利要求1～5或10～14任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述环A为噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、苯基或四氢‑2H‑吡喃基。

18.根据权利要求1～5、10～14或16任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述 为

19.根据权利要求18所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述为

20.根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述为

21.根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A13)～(I‑A16)所示结构：

其中，R1如权利要求1或16所定义；Ra如权利要求1所定义。

22.根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B13)～(I‑B36)所示结构：

其中，R1如权利要求1或16所定义；Ra如权利要求1所定义。

23.根据权利要求19所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C3)～(I‑C5)所示结构：

其中，R1如权利要求1或16所定义；L和R6如权利要求1所定义。

24.根据权利要求23所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C6)～(I‑C9)所示结构：

其中，R1和R6如权利要求23所定义。

25.根据权利要求1、5、14、23或24任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NH2、异丙基、环丙基、环己基、吡唑基或吡啶基，其中所述异丙基、环丙基、环己基、吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个Rd所取代。

26.根据权利要求25所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NH2、

27.根据权利要求26所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中所述R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NH2、

28.下式化合物，其药学上可接受的盐或其异构体：

29.根据权利要求1～28任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备TGF‑βR1抑制剂药物中的应用。

30.根据权利要求1～28任一项所述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备实体瘤药物中的应用。

说明书

作为TGF‑βR1激酶抑制剂的双环吡唑类化合物

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请主张如下优先权：CN201811288439.3，申请日2018年10月31日；CN201910288923.4，申请日2019年04月11日。

技术领域

[0003] 本发明涉及一类作为TGF‑βR1抑制剂的双环吡唑类化合物，以及它们在制备TGF‑βR1抑制剂药物中的应用。具体涉及式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体。

背景技术

[0004] 转化生长因子β(Transforming growth factor‑β，TGF‑β)是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎
症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。

[0005] TGF‑β超家族由一类结构和功能相关的多肽生长因子组成，TGF‑β是该家族的重要成员之一。在哺乳动物中TGF‑β主要以TGF‑β1、TGF‑β2和TGF‑β3三种形式存在，它们位于不
同的染色体上，其中TGF‑β1在体细胞中所占比例最高(＞90％)，它活性最强、功能最多，分
布也最广泛。

[0006] TGF‑β信号分子通过跨膜的受体复合物进行信号转导。TGF‑β受体是存在于细胞表面的跨膜蛋白，分为I型受体(TGF‑βRI)、II型受体(TGF‑βR II)和III型受体(TGF‑βRIII)，
其中TGF‑βR I又被称作活化素样受体5(activin receptor‑like kinase 5，ALK5)。TGF‑β
RIII缺乏内在活性，主要与TGF‑β的储存有关。TGF‑βR I和TGF‑βR II属于丝氨酸/苏氨酸激
酶家族，II型受体能以较高的亲和力与TGF‑β配体结合，并与I型受体形成异源受体复合物，
将I型受体近膜的一段富含甘氨酸、丝氨酸残基的区域(GS结构域)磷酸化，启动细胞内信号
联级反应。

[0007] Smads是细胞内重要的TGF‑β信号转导和调节分子，可以将TGF‑β信号直接由细胞膜转导如细胞核内，TGF‑β/Smads信号通路在肿瘤的发生和发展中起到重要的作用。在TGF‑
β/Smads信号转导中，活化的TGF‑β首先与细胞膜表面的TGF‑βR II结合，形成异源二聚体复
合物，TGF‑βR I识别并结合该二元复合物。

[0008] TGF‑βR II将TGF‑βR I胞浆区GS结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，从而激活TGF‑βR I；活化的TGF‑βR I进一步磷酸化R‑Smads(Smad2/Smad3)蛋白，后者再与Co‑Smad(Smad4)结
合成为异三聚体复合物，这一复合物进入细胞核内，与其他辅助活化因子(co‑activator)
和辅助抑制因子(co‑inhibitor)协同作用，调节靶基因的转录。在TGF‑β/Smads信号通路中
任何一个环节发生改变，都会导致信号转导通路的异常。

[0009] 目前的研宄表明，在肿瘤细胞中，TGF‑β能直接影响肿瘤的生长(TGF‑β信号的非固有影响)，或者通过诱导上皮间质转化、阻断抗肿瘤免疫应笞、增加肿瘤相关纤维化和强化
血管再生间接地影响肿瘤生长(TGF‑β的固有影响)。同时，TGF‑β具有很强的纤维化诱导作
用，它是与肿瘤相关的成纤维细胞的激活剂。这些成纤维细胞是胶原I型和其他纤维化因子
的主要来源。成纤维细胞和其他纤维化因子的诱导产物可能继续培育出一个微环境，这个
环境会减少免疫应笞，增加抗药性和强化肿瘤血管生成另外，在个体发育和肿瘤生长过程
中，TGF‑β影响血管生再生。例如，TGF‑βR I型缺陷的小鼠胚胎显示出了严重的血管发育缺
陷，证明TGF‑β信号通道是血管内皮及平滑肌细胞发育中的关键调节器。

[0010] 近期的研宄报道同时指出，TGF‑β明显与免疫逃逸相关，对CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应影响较大。在针对转移型泌尿上皮癌的临床试验中，TGF‑β基因高表达的患者对
PD‑L1单抗响应及模拟生存率低。TGF‑β单抗的基础研宄也证明，当其与PD‑L1单抗协同使用
时，更多CD8+T细胞浸润并发挥作用，揭示了阻断TGF‑β对免疫的激活作用及其机理。由于
TGF‑β的免疫调节作用，小分子TGF‑βR I抑制剂单药或与PD‑(L)1单抗联用在多种实体瘤治
疗上具有极大的应用前景。

[0011] 礼来公司的专利申请WO2002094833A1报道了化合物A(即LY2157299或者Galunisertib)具有TGF‑β抑制活性。该化合物能抑制肿瘤细胞侵袭和转移，同时抑制肿瘤
细胞向血管內渗。目前有多个临床实验在进行。礼来公司的另一篇专利申请
WO2016057278A1报道了化合物B(即LY3200882)，是该公司新研发的TGF‑β小分子抑制剂。该
化合物与PD‑L1联用治疗实体瘤的临床一期实验正在进行中。

[0012]

发明内容

[0013] 一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，

[0014]

[0015] 其中，环A为5‑6元杂芳基、苯基、C5‑6环烷基或5‑6元杂环烷基；

[0016] R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷氧基、C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基和C3‑6环烷基任选被1、2
或3个独立选自F、Cl、Br、CN、‑OH、‑CH3、‑OCH3和‑NH2的取代基所取代；

[0017] m为1或2；

[0018] R4为5‑6元杂芳基或苯基，其中所述5‑6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个Ra所取代；

[0019] T1为‑O‑或‑CH2‑；

[0020] T2为N或C(R5)；

[0021] R5为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑NH2、‑OCH3或‑CH3；

[0022] 各Ra独立地为‑CN、‑C(＝O)NRbRc、C1‑6烷氧基或任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、I、‑OH、‑OCH3、‑CN或和NH2的取代基所取代的C1‑6烷基；

[0023] 或R4和R5与其连接的吡啶基和 一起形成式(B)所示结构：

[0024]

[0025] L为单键、

[0026] R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NRbRc、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或5‑6元杂芳基，其中所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基和5‑6元杂芳基任选被1、2或3个Rd所取代；

[0027] 各Rd独立地为F、Cl、Br、I、‑OH、‑CN、‑NH2、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑CH3、‑CF3或‑CH2CH3；

[0028] Rb和Rc各自独立地为H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2(CH3)2或环丙基；

[0029] 所述5‑6元杂环烷基和5‑6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自N、‑O‑、‑S‑和‑NH‑的杂原子或杂原子团。

[0030] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A)所示结构：

[0031]

[0032] 其中，环A、R1、R2、R3、R4、T1和m如本发明所定义。

[0033] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B)所示结构：

[0034]

[0035] 其中，环A、R1、R2、R3、R4、R5、T1和m如本发明所定义。

[0036] 在本发明的一些方案中，上述R4为5‑6元杂芳基或苯基，其中所述5‑6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个Ra所取代；R5为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑OCH3、‑NH2或‑CH3，其他变量如本
发明所定义。

[0037] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C)所示结构：

[0038]

[0039] 其中，环A、R1、R2、R3、T1、m、R6和L如本发明所定义。

[0040] 在本发明的一些方案中，上述各Ra独立地为CN、‑OCH3、其他变量如本发明所定义。

[0041] 在本发明的一些方案中，上述R4为吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或苯基，所述吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和苯基任选被1、2或3个Ra所取代，其他变量如本发明所定义。

[0042] 在本发明的一些方案中，上述R4为Ra及其他变量如本发明所定义。

[0043] 在本发明的一些方案中，上述R4为其他变量如本发明所定
义。

[0044] 在本发明的一些方案中，上述R4为其他变
量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构
体，其具有式(I‑A1)～(I‑A4)所示结构：

[0045]

[0046] 其中，环A、R1、R2、R3、T1、Ra和m如本发明所定义。

[0047] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A5)～(I‑A12)所示结构：

[0048]

[0049]

[0050] 其中，环A、R1、R2、R3和Ra如本发明所定义。

[0051] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B1)～(I‑B4)所示结构：

[0052]

[0053] 其中，环A、R1、R2、R3、R5、T1、m和Ra如本发明所定义。

[0054] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B5)～(I‑B12)所示结构：

[0055]

[0056]

[0057] 其中，环A、R1、R2、R3、R5和Ra如本发明所定义。

[0058] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C1)或(I‑C2)所示结构：

[0059]

[0060] 其中，环A、R1、R2、R3、R6和L如本发明所定义。

[0061] 在本发明的一些方案中，上述R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、‑CN、‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3、‑CH3、‑CH2CH3、乙烯基、乙炔基或环丙基，其中所述‑OCH3、‑OCH2CH3、‑CH3、‑
CH2CH3、乙烯基、乙炔基和环丙基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、CN、‑OH、‑CH3、‑OCH3和‑
NH2的取代基所取代，其他变量如本发明所定义。

[0062] 在本发明的一些方案中，上述R1、R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、‑CN、‑OH、‑OCH3、‑CH3、‑CH2CH3或‑CF3，其他变量如本发明所定义。

[0063] 在本发明的一些方案中，上述环A为噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、苯基或四氢‑2H‑吡喃基，其他变量如本发明所定义。

[0064] 在本发明的一些方案中，上述 为R1、R2和R3及其他变量如本发明所定义。

[0065] 在本发明的一些方案中，上述 为R1及其他变量如本发明所定义。

[0066] 在本发明的一些方案中，上述 为其他变量如本发明所定义。

[0067] 在本发明的一些方案中，上述 为其他变量如本发明所定义。

[0068] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑A13)～(I‑A16)所示结构：

[0069]

[0070] 其中，R1和Ra如本发明所定义。

[0071] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑B13)～(I‑B36)所示结构：

[0072]

[0073]

[0074] 其中，R1和Ra本发明所定义。

[0075] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，具有式(I‑C3)～(I‑C5)所示结构：

[0076]

[0077] 其中，R1、L和R6如本发明所定义。

[0078] 在本发明的一些方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其具有式(I‑C6)～(I‑C9)所示结构：

[0079]

[0080] 其中，R1和R6如本发明所定义。

[0081] 在本发明的一些方案中，上述R6为H、‑C(＝O)NH2、异丙基、环丙基、环己基、吡唑基或吡啶基，其中所述异丙基、环丙基、环己基、吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个Rd所取代，Rd
及其他变量如本发明所定义。

[0082] 在本发明的一些方案中，上述R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NH2、异丙基、环丙基、环己基、吡唑基或吡啶基，其中所述异丙基、环丙基、环己基、吡唑基和吡啶基任选被1、2或3个Rd
所取代，Rd及其他变量如本发明所定义。

[0083] 在 本 发 明 的 一 些 方 案 中 ，上 述 R 6 为 H 、‑ C ( ＝ O ) N H 2 、Rd及其他变量如本发明所定义。

[0084] 在本发明的一些方案中，上述R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NH2、Rd及其他变量如本发明所定义。

[0085] 在 本 发 明 的 一 些 方 案 中 ，上 述 R 6 为 H 、‑ C ( ＝ O ) N H 2 、其他变量如本发明所定义。

[0086] 在本发明的一些方案中，上述R6独立地为H、‑CN、‑C(＝O)NH2、其他变量如本发明所定义。

[0087] 本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。

[0088] 在本发明的一些方案中，上述化合物选自下式化合物，其药学上可接受的盐或其异构体，

[0089]

[0090]

[0091]

[0092] 另一方面，本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备TGF‑βR1抑制剂药物中的应用。

[0093] 本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐或其异构体在制备治疗实体癌药物中的应用。

[0094] 技术效果

[0095] 本发明化合物对TGF‑βR1具有很高的选择性，且具有显著的激酶抑制活性。在细胞中展示出了对TGF‑β下游信号的明显抑制，同时也具有优良的药代动力学、药效动力学性质
和体内药效。

[0096] 定义和说明

[0097] 除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的
含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

[0098] 这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有
过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

[0099] 术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可
以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加
成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的
化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的
酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸
盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢
根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁
酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺
酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以
及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而
可以被转换成任一碱或酸加成盐。

[0100] 本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游
离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

[0101] 本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(‑)‑和(+)‑对映体、(R)‑和(S)‑对映体、非对映异构体、
(D)‑异构体、(L)‑异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富
集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不
对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

[0102] 除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

[0103] 除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

[0104] 除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

[0105] 除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(‑)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

[0106] 除非另有说明，用楔形实线键 和楔形虚线键 表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线 表示楔形实线键 或楔形虚线键

[0107] 除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对
孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波
浪线 连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例
如下式(A)表示该化合物以式(A‑1)或式(A‑2)的单一异构体形式存在或以式(A‑1)和式(A‑
2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B‑1)或式(B‑2)的单一异构
体形式存在或以式(B‑1)和式(B‑2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物
以式(C‑1)或式(C‑2)的单一异构体形式存在或以式(C‑1)和式(C‑2)两种异构体的混合物
形式存在。

[0108]

[0109] 本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异
构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体
(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁
移来进行的互相转化，如酮‑烯醇异构化和亚胺‑烯胺异构化。价键异构体(valence 
tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮‑烯醇互变异构化的具体实
例是戊烷‑2，4‑二酮与4‑羟基戊‑3‑烯‑2‑酮两个互变异构体之间的互变。

[0110] 除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含
量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等
于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或
者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或
者大于等于99.9％。

[0111] 除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映
体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。

[0112] 可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)‑和(S)‑异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成
或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂
开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如
羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常
规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构
体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍
生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。

[0113] 发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子3 125 14
同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(H)，碘‑125( I)或C‑14( C)。又例
如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于
未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期
等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范
围之内。

[0114] “任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

[0115] 术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代
基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取
代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可
以实现的基础上可以是任意的。

[0116] 当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0‑2个R所取代，则所述基团可以任选地
至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组
合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

[0117] 当一个连接基团的数量为0时，比如‑(CRR)0‑，表示该连接基团为单键。

[0118] 当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A‑L‑Z中L代表单键时表示该结构实际上是A‑Z。

[0119] 一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A‑X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，
这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意
一个碳原子连接到被取代的基团上。

[0120] 当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为‑M‑W‑，此时‑M‑W‑既可以按与从左往右的读取顺序相同的
方向连接环A和环B构成 也可以按照与从左往右的读取顺序相反的
方向连接环A和环B构成 所述连接基团、取代基和/或其变体的组合
只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

[0121] 除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形
实线键 直形虚线键 或波浪线 表示。例如‑OCH3中的直形实线键表示通过
该基团中的氧原子与其他基团相连； 中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两
端与其他基团相连； 中的波浪线表示通过该苯基基团中的1位和2位碳原子与其他
基团相连。

[0122] 除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5‑7元环”是指环绕排列5‑7个原子的“环”。

[0123] 除非另有规定，术语“5‑6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和
桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述
5‑6元环包括5元、6元环等。“5‑6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语
“5‑6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，
其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。

[0124] 除非另有规定，术语“C1‑6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1‑6烷基包括C1‑5、C1‑4、C1‑3、C1‑2、C2‑6、C2‑4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如
甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1‑6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基
(Et)、丙基(包括n‑丙基和异丙基)、丁基(包括n‑丁基，异丁基，s‑丁基和t‑丁基)、戊基(包
括n‑戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

[0125] 除非另有规定，术语“C1‑4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1‑4烷基包括C1‑2、C1‑3和C2‑3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲
基)或者多价(如次甲基)。C1‑4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n‑
丙基和异丙基)、丁基(包括n‑丁基，异丁基，s‑丁基和t‑丁基)等。

[0126] 除非另有规定，术语“C2‑4烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳‑碳双键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳‑碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2‑4烯基
包括C2‑3、C4、C3和C2烯基等；所述C2‑4烯基可以是一价、二价或者多价。C2‑4烯基的实例包括但
不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁间二烯基等。

[0127] 除非另有规定，术语“C2‑4炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳‑碳三键的由2至4个碳原子组成的碳氢基团，碳‑碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2‑4炔基
包括C2‑3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2‑4炔基的实例包括但不限于乙
炔基、丙炔基、丁炔基等。

[0128] 除非另有规定，术语“C1‑6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1‑6烷氧基包括C1‑4、C1‑3、C1‑2、C2‑6、C2‑4、C6、C5、C4和
C3烷氧基等。C1‑6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙
氧基)、丁氧基(包括n‑丁氧基、异丁氧基、s‑丁氧基和t‑丁氧基)、戊氧基(包括n‑戊氧基、异
戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。

[0129] 除非另有规定，术语“C1‑4烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C1‑4烷氧基包括C1‑3、C1‑2、C2‑4、C4和C3烷氧基等。C1‑6
烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基
(包括n‑丁氧基、异丁氧基、s‑丁氧基和t‑丁氧基)、戊氧基(包括n‑戊氧基、异戊氧基和新戊
氧基)、己氧基等。

[0130] 除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。

[0131] 除非另有规定，术语“C3‑6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3‑6环烷基包括C3‑5、C4‑5和C5‑6环烷基等；其可以是一价、二价或
者多价。C3‑6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

[0132] 除非另有规定，术语“C5‑6环烷基”表示由5至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C5‑6环烷基包括C5和C6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。
C5‑6环烷基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基等。

[0133] 除非另有规定，术语“5‑6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为
碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或
2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5‑6元杂环烷
基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5‑6元杂环烷基包括5
元和6元杂环烷基。5‑6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四
氢噻吩基(包括四氢噻吩‑2‑基和四氢噻吩‑3‑基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃‑2‑基等)、
四氢吡喃基、哌啶基(包括1‑哌啶基、2‑哌啶基和3‑哌啶基等)、哌嗪基(包括1‑哌嗪基和2‑
哌嗪基等)、吗啉基(包括3‑吗啉基和4‑吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻
唑烷基、1，2‑噁嗪基、1，2‑噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

[0134] 除非另有规定，术语“C6‑12芳环”和“C6‑12芳基”可以互换使用，术语“C6‑12芳环”或“C6‑12芳基”表示由6至12个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单
环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，
C6‑12芳基包括C6‑10、C6‑9、C6‑8、C12、C10和C6芳基等。C6‑12芳基的实例包括但不限于苯基、萘基
(包括1‑萘基和2‑萘基等)。

[0135] 除非另有规定，术语“C6‑10芳环”和“C6‑10芳基”可以互换使用，术语“C6‑10芳环”或“C6‑10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单
环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，
C6‑10芳基包括C6‑9、C9、C10和C6芳基等。C6‑10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1‑萘基
和2‑萘基等)。

[0136] 除非另有规定，术语“5‑6元杂芳环”和“5‑6元杂芳基”可以互换使用，术语“5‑6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子
为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可
任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5‑6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其
余部分。所述5‑6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5‑6元杂芳基的实例包括但不限于吡
咯基(包括N‑吡咯基、2‑吡咯基和3‑吡咯基等)、吡唑基(包括2‑吡唑基和3‑吡唑基等)、咪唑
基(包括N‑咪唑基、2‑咪唑基、4‑咪唑基和5‑咪唑基等)、噁唑基(包括2‑噁唑基、4‑噁唑基和
5‑噁唑基等)、三唑基(1H‑1，2，3‑三唑基、2H‑1，2，3‑三唑基、1H‑1，2，4‑三唑基和4H‑1，2，4‑
三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3‑异噁唑基、4‑异噁唑基和5‑异噁唑基等)、噻唑基(包括2‑
噻唑基、4‑噻唑基和5‑噻唑基等)、呋喃基(包括2‑呋喃基和3‑呋喃基等)、噻吩基(包括2‑噻
吩基和3‑噻吩基等)、吡啶基(包括2‑吡啶基、3‑吡啶基和4‑吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包
括2‑嘧啶基和4‑嘧啶基等)。

[0137] 除非另有规定，Cn‑n+m或Cn‑Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1‑12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1‑12包
括C1‑3、C1‑6、C1‑9、C3‑6、C3‑9、C3‑12、C6‑9、C6‑12、和C9‑12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n
至n+m个，例如3‑12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元
环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3‑12元环包括3‑6元环、3‑9元环、5‑6
元环、5‑7元环、6‑7元环、6‑8元环、和6‑10元环等。

[0138] 术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯
基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙
酰氧基等等。

[0139] 术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括
但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰
基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9‑芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基
甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1‑二‑(4′‑甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅
烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基
副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例
如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9‑芴基甲基(Fm)和二
苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基
(TBS)等等。

[0140] 本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术
上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

[0141] 本发明所使用的溶剂可经市售获得。

[0142] 本发明采用下述缩略词：CDCl3代表氘代氯仿；DMSO代表二甲基亚砜；Boc代表叔丁氧羰基；DPBS代表杜氏磷酸盐缓冲液(Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline)。

[0143] 本发明化合物依据本领域常规命名原则或者使用 软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

具体实施方式

[0144] 下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而
言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将
是显而易见的。

[0145] 实施例1：化合物1

[0146]

[0147] 步骤A：将化合物1‑1(200克，1.02摩尔，1.0当量)溶于1升二氯甲烷中，加入吡啶(84.64克，1.07摩尔，1.05当量)，控制反应温度在30～40摄氏度的条件下，将4‑氯丁酰氯
(150.88克，1.07摩尔，1.05当量)逐滴加入。滴加完毕后在25摄氏度下搅拌12小时。25摄氏
度下向反应液中加入1升水，搅拌30分钟后分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得
到化合物1‑2。

[0148] 步骤B：将化合物1‑2(319.60克，1.06摩尔，1.0当量)溶于1.8升四氢呋喃中，在25摄氏度下分批加入叔丁醇钾(125.19克，1.12摩尔，1.05当量)。25摄氏度下搅拌8小时。25摄
氏度下向反应液中加入1.8升水，搅拌30分钟后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取(1.2升)，
合并有机相，用饱和食盐水洗(1.2升)，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物1‑3。

[0149] 步骤C：25摄氏度下将化合物1‑3(267.08克，1.01摩尔，1.0当量)加入1.5升甲苯中，搅拌，加入水(18.20克，1.01摩尔，1.0当量)。分批加入一水合对甲苯磺酸(176.83克，
929.60毫摩尔，0.92当量)并控制加料温度在40‑45摄氏度之间。加完后在40‑45摄氏度下搅
拌3小时。然后冷却至15摄氏度，搅拌1小时。将反应液过滤，滤饼用甲苯淋洗(600毫升)，干
燥，得到化合物1‑4。

[0150]

[0151] 步骤D：将乙酸乙酯(349.71克，3.97摩尔，3.0当量)加入1升甲苯中，在20‑30摄氏度下分批加入乙醇钠(180.07克，2.65摩尔，2.0当量)。加完后在20‑30摄氏度下搅拌1小时。
将化合物1‑5(200克，1.32摩尔，1.0当量)分三批加入，加完后在100摄氏度下搅拌12小时。
将反应液冷却至25摄氏度，用冰醋酸调节pH值至6，加入1升水，搅拌30分钟后分离有机相。
水相用甲苯萃取(600毫升)，合并有机相，浓缩得到化合物1‑6。

[0152] 步骤E：将化合物1‑6(137克，661.12摩尔，1.0当量)加入350毫升吡啶中，然后加入化合物1‑4(216.04克，793.34毫摩尔，1.2当量)。在40‑45摄氏度下搅拌12小时。将反应液冷
却至25摄氏度，加入700毫升水，用甲苯萃取(560毫升×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗
(560毫升)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1‑7。

[0153] 步骤F：将化合物1‑7(148.50克，513.26毫摩尔，1.0当量)溶于900毫升甲苯中，分批加入乙醇钠(69.85克，1.03摩尔，2.0当量)。加完后在100‑110摄氏度下搅拌12小时。将反
应液冷却至25摄氏度，加入600毫升水，搅拌15分钟。分离水相，水相用乙酸乙酯洗(300毫升
×3)，然后将水相的pH值用浓盐酸调至6，过滤。滤饼用150毫升异丙醇打浆，过滤，干燥，得
+
到化合物1‑8。MS(ESI)m/z：244.0[M+H]。

[0154] 步骤G：将化合物1‑8(77.22克，317.44毫摩尔，1.0当量)，溶于800毫升N，N‑二甲基甲酰胺中，分批加入N‑溴代丁二酰亚胺(59.32克，333.31毫摩尔，1.05当量)，25摄氏度下搅
拌8小时。再加入N‑溴代丁二酰亚胺(59.32克，333.31毫摩尔，1.05当量)，50摄氏度下搅拌
12小时。将反应液冷却至0‑10摄氏度，加入2升水，在0‑10摄氏度下搅拌30分钟，过滤。滤饼
+
用水(500毫升)打浆，过滤，干燥，得到化合物1‑9。MS(ESI)m/z：277.8，279.8[M+H]。

[0155] 步骤H：将化合物1‑9(20克，71.90毫摩尔，1.0当量)，硼酸三异丙酯(35.84克，190.55毫摩尔，2.65当量)加入200毫升无水四氢呋喃中，在氮气气氛下冷却至‑70～‑60摄
氏度。在‑70～‑60摄氏度下逐滴滴加正丁基锂(2.5摩尔每升正庚烷溶液，68.74毫升，2.39
当量)。加完后在‑70～‑60摄氏度下搅拌2小时。将反应液倒入0‑5摄氏度的500毫升饱和氯
化铵溶液中，过滤，滤饼用水洗(100毫升×2)，干燥得到化合物1‑10。MS(ESI)m/z：244.2[M+
+
H]。

[0156] 步骤I：将化合物1‑10(26.62克，109.52毫摩尔，1.0当量)和双氧水(37.25克，328.55毫摩尔，浓度30％，3.0当量)加入250毫升四氢呋喃中，搅拌，冷却至0‑5摄氏度。在0‑
5摄氏度下逐滴加入2摩尔每升的氢氧化钠水溶液(219.03毫升，4.0当量)。加完后在25摄氏
度下搅拌12小时。向反应液中加入250毫升水，用浓盐酸调节pH值至7，乙酸乙酯萃取(200毫
升×3)，饱和亚硫酸钠溶液洗(100毫升×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合
+
物1‑11。MS(ESI)m/z：215.9[M+H]。

[0157]

[0158] 步骤J：向装有100毫升无水二氯甲烷的烧瓶中，在不断搅拌下依次加入化合物1‑12(5克，25.38毫摩尔，1.0当量)，二碳酸二叔丁酯(6.65克，30.45毫摩尔，1.2当量)，4‑二甲
基氨基吡啶(310.03毫克，2.54毫摩尔，0.1当量)和三乙胺(7.70克，76.13毫摩尔，3.0当
量)。反应液在25摄氏度下搅拌3小时。向反应液中加入150毫升水，二氯甲烷萃取(100毫升
×2)，有机相用100毫升饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化
合物1‑13。

[0159] 步骤K：将化合物1‑13(2克，6.73毫摩尔，1当量)溶于20毫升1，4‑二氧六环中，加入双联频哪醇硼酸酯(2.05克，8.08毫摩尔，1.2当量)，[1，1’‑双(二苯基膦基)]二氯化钯
(492.49毫克，673.07微摩尔，0.1当量)和乙酸钾(1.32克，13.46毫摩尔，2当量)。反应体系
用氮气置换三次，然后在氮气保护下升温至100摄氏度搅拌8小时。将反应液冷却至25摄氏
度，加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(40毫升×3)。合并有机相，50毫升饱和食盐水洗涤，无水
+
硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1‑14。MS(ESI)m/z：345.1[M+H]。

[0160] 步骤L：将化合物1‑14(3.26克，9.47毫摩尔，1当量)溶于20毫升丙酮和10毫升水的混合溶剂中，在不断搅拌下依次加入高碘酸钠(6.28克，29.36毫摩尔，1.63毫升，3.1当量)
和乙酸铵(2.19克，28.41毫摩尔，3当量)。25摄氏度下搅拌12小时。向反应液中加30毫升水，
乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30毫升)，浓缩。粗产物溶于30毫
升1摩尔每升的NaOH溶液，乙酸乙酯洗涤(30毫升×3)。用2摩尔每升的盐酸将水相的pH调到
+
6。过滤，滤饼用水洗涤(5毫升×2)，干燥得到化合物1‑15。MS(ESI)m/z：263.2[M+H]。

[0161] 步骤M：将化合物1‑15(200毫克，763.16微摩尔，1当量)和1‑11(246.41毫克，1.14毫摩尔，1.5当量)溶解在5毫升二氯甲烷中，加入醋酸铜(207.92毫克，1.14毫摩尔，1.5当
量)，三乙胺(231.67毫克，2.29毫摩尔，318.67微升，3当量)和 分子筛(500毫克)，体系用
氧气置换三次。于25摄氏度下氧气氛围中反应12小时。向反应液中加入20毫升水，二氯甲烷
萃取(30毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水洗涤(30毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱
层析纯化得到化合物1‑16。

[0162] 步骤N：将化合物1‑16(200毫克，463.51微摩尔，1当量)加入到4摩尔每升盐酸甲醇溶液(5毫升，43.15当量)中，25摄氏度下搅拌8小时。将反应液倒入20毫升水中，用4摩尔每
升氢氧化钠水溶液将pH调至8到9。减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)。合并有
机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相分离
+ 1
得到化合物1。MS(ESI)m/z：332.1[M+H]；H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ11.59(s，1H)，7.96(d，
J＝5.6Hz，1H)，7.58‑7.51(m，2H)，7.32(t，J＝2.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，6.41‑
6.39(m，2H)，4.20(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62‑2.55(m，2H)，2.05(s，
3H)。

[0163] 实施例2：化合物2

[0164]

[0165]

[0166] 步骤A：将化合物2‑1(10克，46.29毫摩尔，1当量)溶于四氢呋喃(100毫升)中，将该溶液在氮气保护下逐滴加入甲基溴化镁(3摩尔每升的四氢呋喃溶液，33.95毫升，2.2当量)
中，保持温度为0～5摄氏度。滴加完毕后升温至25摄氏度，搅拌1小时。用1摩尔每升的盐酸
将反应液的pH调到7。加入水(200毫升)稀释，乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，水
(200毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物2‑2。

[0167] 步骤B：将化合物2‑2(10.33克，31.99毫摩尔，1当量)溶于氨水(76.53克，611.36毫摩尔，84.10毫升，28％，19.11当量)，加入铜粉(1.22克，19.19毫摩尔，0.6当量)。25摄氏度
于空气中搅拌1小时后在氮气保护下于100摄氏度搅拌12小时。将反应液过滤，滤液冻干，柱
+
层析纯化得到化合物2‑3。MS(ESI)m/z：153.3[M+H]。

[0168]

[0169] 步骤C：将化合物1‑11(5.3克，21.80毫摩尔，1当量)和化合物2‑4(6.86克，43.60毫摩尔，2当量)溶于二氯甲烷(250毫升)中，在搅拌下依次加入无水乙酸铜(5.94克，32.70毫
摩尔，1.5当量)，三乙胺(6.62克，65.40毫摩尔，9.10毫升，3当量)， 分子筛(5克)。35摄氏
度下氧气氛围中搅拌12小时。将体系温度降到20摄氏度到25摄氏度之间，缓慢加入水(300
毫升)稀释，乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200毫升)洗涤，无水硫
+
酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物2‑5。MS(ESI)m/z：327.1[M+H]。

[0170] 步骤D：将化合物2‑5(1.5克，4.59毫摩尔，1当量)溶于1，4‑二氧六环(30毫升)中，再依次加入化合物2‑3(1.05克，6.89毫摩尔，1.5当量)，二(二亚苄基丙酮)钯(527.89毫克，
918.05微摩尔，0.2当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(531.20毫克，918.05微摩
尔，0.2当量)，苯酚钠(2.13克，18.36毫摩尔，4当量)。置换氮气3次后加热至100摄氏度搅拌
12小时。将反应液过滤，滤液中加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机
相，饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，高效液相色谱纯化得到化合物2。MS
(ESI)m/z：443.2[M+H+]；

[0171] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.35(s，1H)，8.17(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10(d，J＝5.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65‑7.61(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，
6.59(dd，J＝2.0，5.6Hz，1H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，2H)，
2.86(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63‑2.56(m，2H)，2.22(s，3H)，1.39(s，6H)。

[0172] 实施例3：化合物3

[0173]

[0174] 步骤A：在5摄氏度下，在3‑1(5克，32.34毫摩尔，4.17毫升，1当量)的甲酸二乙酯(39.00克，330.14毫摩尔，40毫升，10.21当量)的溶液中分批加入钠氢(2.68克，66.95毫摩
尔，纯度：60％，2.07当量)，缓慢升温到85摄氏度并在此温度反应2小时后，加入100毫升水，
乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，
+
过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物3‑2。MS(ESI)m/z：227.1[M+H]。

[0175] 步骤B：在25摄氏度下，向化合物3‑2(5.3克，23.38毫摩尔，1当量)的吡啶(15毫升)溶液中分批加入1‑4(7.75克，28.06毫摩尔，1.2当量，对甲苯磺酸盐)，在40摄氏度下反应16
小时后，加入50毫升水，乙酸乙酯(100毫升×3)。合并有机相，饱和食盐水(100毫升×2)洗，
+
无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物3‑3。MS(ESI)m/z：309.1[M+H]。

[0176] 步骤C：向化合物3‑3(4.3克，13.93毫摩尔，1当量)的甲苯(25毫升)溶液中分批加入乙醇钠(1.90克，27.85毫摩尔，2当量)，在100～110摄氏度下反应16小时后，加入150毫升
乙酸乙酯和100毫升水，水相用乙酸乙酯洗涤两次，每次25毫升，然后用36％的盐酸将水相
pH调节到4，乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗，无水硫酸钠
干燥，过滤，浓缩得到化合物3‑4。

[0177] MS(ESI)m/z：263.1[M+H+]。

[0178] 步骤D：向化合物3‑4(1.27克，4.83毫摩尔，1当量)的N，N‑二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中分批加入N‑溴代丁二酰亚胺(860.48毫克，4.83毫摩尔，1当量)，在40摄氏度下反应
12小时后，加入100毫升水，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升
×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物3‑5。MS(ESI)m/z：298.9[M+H
+
]。

[0179] 步骤E：在氮气保护下将3‑5(763毫克，2.56毫摩尔，1当量)和异丙氧基频哪醇硼酯(1.26克，6.79毫摩尔，1.39毫升，2.65当量)的四氢呋喃溶液(20毫升)冷却到‑70摄氏度，然
后逐滴加入正丁基锂(2.5摩尔每升，2.45毫升，2.39当量)，缓慢升温到20摄氏度，在氮气保
护和20摄氏度下反应12小时后，加入50毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入50毫升乙酸乙
酯稀释，用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升×2)洗，无水硫
酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物3‑6。

[0180] MS(ESI)m/z：345.1[M+H+]。

[0181] 步骤F：在0摄氏度下，向化合物3‑6(1.65克，4.79毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(30毫升)溶液中逐滴的加入双氧水(2.17克，19.15毫摩尔，1.84毫升，纯度：30％，4当量)，然后加
入氢氧化钠(383.01毫克，9.58毫摩尔，2当量)的5毫升水溶液，在25摄氏度下反应12小时
后，用1摩尔每升的盐酸溶液将pH调节到6，加入20毫升乙酸乙酯，用乙酸乙酯(50毫升×2)
萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物3‑
+
7。MS(ESI)m/z：235.1[M+H]。

[0182] 步骤G：向化合物3‑7(1.09克，4.64毫摩尔，1当量)和2‑4(1.46克，9.29毫摩尔，2当量)的二氯甲烷(70毫升)溶液中加入醋酸铜(1.27克，6.97毫摩尔，1.5当量)，三乙胺(1.41
克，13.93毫摩尔，1.94毫升，3当量)和 分子筛(5克)，25摄氏度下反应12小时后，加入50毫
升水和50毫升二氯甲烷，用二氯甲烷(50毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×
+
2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物3‑8。MS(ESI)m/z：346.0[M+H]。

[0183] 步骤H：向化合物3‑8(200毫克，577.68微摩尔，1当量)和2‑3(131.88毫克，866.53微摩尔，1.5当量)的1，4‑二氧六环(10毫升)溶液中加入4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧
杂蒽(66.85毫克，115.54微摩尔，0.2当量)，二(二亚苄基丙酮)钯(66.43毫克，115.54微摩
尔，0.2当量)和碳酸铯(752.88毫克，2.31毫摩尔，4当量)，在氮气保护和100摄氏度下反应
12小时后，加入10毫升水和30毫升乙酸乙酯，乙酸乙酯(25毫升×2)萃取。合并有机相，饱和
食盐水(25毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备薄层色谱纯化后再用制备高效液
+ 1
相色谱(甲酸体系)纯化得到化合物3。MS(ESI)m/z：462.3[M+H]；H NMR(400MHz，CDCl3)：δ
9.42(br s，1H)，8.52(br s，1H)，8.18(br d，J＝5.50Hz，2H)，7.85‑7.56(m，4H)，7.32‑7.17
(m，3H)，6.75‑6.63(m，2H)，4.22(brt，J＝6.66Hz，2H)，2.84(br d，J＝6.85Hz，2H)，2.65(br 
d，J＝6.72Hz，2H)，1.53(br s，6H)。

[0184] 实施例4：化合物4的甲酸盐

[0185]

[0186]

[0187] 步骤A：将化合物4‑1(5克，26.58毫摩尔，3.97毫升，1当量)加入到碳酸二乙酯(34.13克，288.87毫摩尔，35毫升，10.87当量)中，冷却到0摄氏度，再在0摄氏度分批加入钠
氢(2.13克，53.16毫摩尔，60％，2当量)。将该混合体系加热到85摄氏度搅拌2小时。反应液
用盐酸(2摩尔每升)淬灭，并用盐酸调节pH到2，再加入水(50毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×
3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合
+
物4‑2。MS(ESI)m/z：261.0[M+H]。

[0188] 步骤B：向化合物4‑2(7.81克，30.01毫摩尔，1当量)的吡啶(15毫升)溶液中加入1‑4(9.81克，36.02毫摩尔，1.2当量，对甲苯磺酸盐)，将该混合物加热到40摄氏度搅拌12小
时。向反应液中加入水(50毫升)，并用乙酸乙酯(50毫升×4)萃取，合并的有机相用饱和食
盐水(50毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物4‑3。MS(ESI)m/z：343.1[M
+
+H]。

[0189] 步骤C：向化合物4‑3(1克，2.92毫摩尔，1当量)的甲苯(15毫升)溶液中加入乙醇钠(596.39毫克，8.76毫摩尔，3当量)，将该混合物加热到100到110摄氏度之间反应12小时。将
反应液倒入水(60毫升)中，用盐酸(2摩尔每升)调节pH到6到7之间。水相用乙酸乙酯(60毫
升×2)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得
到化合物4‑4。

[0190] MS(ESI)m/z：297.0[M+H+]。

[0191] 步骤D：向化合物4‑4(0.78克，2.63毫摩尔，1当量)的N，N‑二甲基甲酰胺(12毫升)溶液中加入N‑溴代丁二酰亚胺(445.19毫克，2.50毫摩尔，0.95当量)，将该混合物加热到50
摄氏度搅拌4小时。将反应液倒入水(60毫升)中，水相用乙酸乙酯(60毫升×2)萃取，合并的
有机相用饱和食盐水(60毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合
物4‑5。

[0192] 步骤E：在‑78摄氏度，向化合物4‑5(360毫克，1.09毫摩尔，1当量)和异丙氧基频哪醇硼酯(405.60毫克，2.18毫摩尔，444.74微升，2当量)的四氢呋喃溶液(10毫升)中加入正
丁基锂(2.5摩尔每升，872.00微升，2当量)，反应液自然升温到25摄氏度并搅拌12小时。将
饱和氯化铵水溶液(60毫升)倒入反应液中，水相用乙酸乙酯(60毫升×2)萃取，合并的有机
相用饱和用食盐水(60毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物4‑6。MS(ESI)m/
+
z：297.1[M+H]。

[0193] 步骤F：向化合物4‑6(450毫克，1.52毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入双氧水(689.37毫克，6.08毫摩尔，584.21微升，30％，4当量)，将体系冷却到0到5摄氏度
之间，再加入氢氧化钠(4摩尔每升，1.52毫升，4当量)，将该混合物在25摄氏度搅拌12小时。
将反应液倒入水(60毫升)中，水相用乙酸乙酯(80毫升)萃取，合并的有机相用饱和食盐水
(80毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到化合物4‑7。MS(ESI)m/z：
+
269.0[M+H]。

[0194] 步骤G：向化合物4‑7(240毫克，894.74微摩尔，1当量)和化合物2‑4(211.20毫克，1.34毫摩尔，1.5当量)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入醋酸铜(243.77毫克，1.34毫摩尔，
1.5当量)，三乙胺(271.62毫克，2.68毫摩尔，373.61微升，3当量)和 分子筛(1克)。该体系
用氧气置换若干次，然后该混合物在25摄氏度反应12小时。将反应液过滤，滤液浓缩，薄层
色谱纯化得到化合物4‑8。

[0195] MS(ESI)m/z：380.0，382.0[M+H+]。

[0196] 步骤H：向化合物4‑8(130毫克，342.32微摩尔，1当量)和化合物2‑3(104.20毫克，684.64微摩尔，2当量)的1，4‑二氧六环(6毫升)溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(19.68毫
克，34.23微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(19.81毫克，34.23微摩
尔，0.1当量)和碳酸铯(223.07毫克，684.64微摩尔，2当量)。该体系用氮气置换，然后加热
到100摄氏度反应12小时。将反应液浓缩，柱色谱纯化后再使用制备高效液相色谱(甲酸体
+ 1
系)纯化得到化合物4的甲酸盐。MS(ESI)m/z：496.3[M+H]；H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ9.48
(s，1H)，8.24‑8.13(m，3H)，8.02‑7.95(m，2H)，7.72‑7.59(m，4H)，6.68(dd，J＝5.6Hz，
2.4Hz，1H)，6.48(d，J＝2.4Hz，1H)，4.23(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64‑
2.57(m，2H)，1.40(s，6H)。

[0197] 实施例5：化合物5

[0198]

[0199]

[0200] 步骤A：将化合物5‑1(3.13克，20.71毫摩尔，1当量)和乙酸乙酯(5.47克，62.14毫摩尔，6.08毫升，3当量)溶于四氢呋喃(20毫升)中，冷却到0摄氏度，再在0摄氏度分批加入
钠氢(1.66克，41.43毫摩尔，60％，2当量)。将该混合体系加热到70摄氏度搅拌4小时。反应
液用醋酸和水的混合溶液(醋酸∶水＝1∶1)淬灭，并调节pH到7，分离出有机相，水相用乙酸
乙酯(30毫升×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，
浓缩，得到化合物5‑2。

[0201] MS(ESI)m/z：208.1[M+H+]。

[0202] 步骤B：向化合物5‑2(5.52克，26.64毫摩尔，1当量)的吡啶(15毫升)溶液中加入1‑4(8.70克，31.97毫摩尔，1.2当量，对甲苯磺酸盐)，将该混合物加热到40摄氏度搅拌12小
时。向反应液中加入水(50毫升)，并用乙酸乙酯(50毫升×4)萃取，合并的有机相用饱和食
盐水(50毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物5‑3。MS(ESI)m/z：290.1[M
+
+H]。

[0203] 步骤C：向化合物5‑3(5.6克，19.36毫摩尔，1当量)的甲苯(50毫升)溶液中加入乙醇钠(3.95克，58.07毫摩尔，3当量)，将该混合物加热到110摄氏度反应12小时。然后加入水
(3.00克，166.53毫摩尔，3毫升，8.60当量)，继续在100摄氏度反应12小时。将反应液倒入水
(50毫升)中，用盐酸(2摩尔每升)调节其pH到4。分离出有机相，水相用异丙醇/二氯甲烷(1/
10，50毫升×4)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓
+
缩，得到化合物5‑4。MS(ESI)m/z：244.0[M+H]。

[0204] 步骤D：向化合物5‑4(3.97克，16.32毫摩尔，1当量)的N，N‑二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中加入N‑溴代丁二酰亚胺(3.49克，19.58毫摩尔，1.2当量)，将该混合物加热到50摄氏
度搅拌12小时。将反应液倒入水(200毫升)中，水相用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的
有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物
+
5‑5。MS(ESI)m/z：277.9，279.9[M+H]。

[0205] 步骤E：在‑78～‑65摄氏度，向化合物5‑5(2.82克，10.14毫摩尔，1当量)和异丙氧基频哪醇硼酯(3.77克，20.28毫摩尔，4.14毫升，2当量)的四氢呋喃溶液(30毫升)中加入正
丁基锂(2.5摩尔每升，8.11毫升，2当量)，反应液自然升温到25摄氏度并搅拌12小时。将饱
和氯化铵水溶液(50毫升)倒入反应液中，水相用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，合并的有机相
用饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物5‑6。MS(ESI)m/z：
+
325.8[M+H]。

[0206] 步骤F：向化合物5‑6(1克，3.07毫摩尔，1当量)的四氢呋喃(15毫升)溶液中加入双氧水(1.39克，12.30毫摩尔，1.18毫升，30％，4当量)，将体系冷却到0到5摄氏度之间，再加
入氢氧化钠(4摩尔每升，3.07毫升，4当量)，将该混合物在25摄氏度搅拌12小时。向反应液
中加入饱和亚硫酸氢钠(5毫升)，将混合液倒入水(60毫升)中，水相用乙酸乙酯(60毫升×
2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物5‑7。MS(ESI)m/
+
z：216.1[M+H]。

[0207] 步骤G：向化合物5‑7(300毫克，1.39毫摩尔，1当量)和化合物2‑4(328.98毫克，2.09毫摩尔，1.5当量)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入醋酸铜(379.72毫克，2.09毫摩尔，
1.5当量)，三乙胺(423.09毫克，4.18毫摩尔，581.97微升，3当量)和 分子筛(1克)。该体系
用氧气置换若干次，然后该混合物在25摄氏度反应12小时。将反应液倒入水(60毫升)中，水
相用乙酸乙酯(60毫升×2)萃取，合并的有机相用食盐水(60毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，
过滤，浓缩，薄层色谱纯化得到化合物5‑8。

[0208] MS(ESI)m/z：326.9，328.9[M+H+]。

[0209] 步骤H：向化合物5‑8(200毫克，612.03微摩尔，1当量)和化合物2‑3(93.15毫克，612.03微摩尔，1当量)的1，4‑二氧六环(8毫升)溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(35.19毫
克，61.20微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(35.41毫克，61.20微摩
尔，0.1当量)和碳酸铯(398.82毫克，1.22毫摩尔，2当量)。该体系用氮气置换，然后加热到
90摄氏度反应3小时。将反应液浓缩，制备高效液相色谱(先甲酸体系，再碱性体系)提纯得
+
到化合物5。MS(ESI)m/z：443.4[M+H]；

[0210] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.43(s，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.71‑7.61(m，2H)，
6.67(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，5.09(br s，1H)，4.21(t，J＝7.2Hz，
2H)，2.88‑2.77(m，2H)，2.60(m，2H)，2.28(s，3H)，1.39(s，6H)。

[0211] 实施例6：化合物6

[0212]

[0213]

[0214] 步骤A：将乙酸乙酯(17.6克，199.77毫摩尔，3.0当量)加入甲苯(50毫升)中，在20摄氏度下加入乙醇钠(9.06克，133.18毫摩尔，2.0当量)。加完后在20摄氏度下搅拌1小时。
将化合物6‑1(10克，66.59毫摩尔，1.0当量)分三批加入，加完后在100摄氏度下搅拌12小
时。将反应液冷却至25摄氏度，用冰醋酸调节pH值至6，加入水(50毫升)，甲苯萃取(30毫升
×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6‑2。

[0215] 步骤B：将化合物6‑2(10.05克，48.73毫摩尔，1.0当量)加入吡啶(25毫升)中，然后加入化合物1‑4(16.10克，58.48毫摩尔，1.2当量)。在40摄氏度下搅拌12小时。将反应液冷
却至20摄氏度，加入水(50毫升)，用甲苯萃取(40毫升×2)。合并有机相，水(50毫升)洗，无
水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6‑3。

[0216] 步骤C：将化合物6‑3(12.54克，43.49毫摩尔，1.0当量)溶于甲苯(80毫升)中，在不断搅拌下分批加入乙醇钠(8.88克，130.47毫摩尔，3.0当量)。加完后在100‑110摄氏度下搅
拌12小时。将反应液冷却至20摄氏度，用1摩尔每升的盐酸调节pH至6。加入50毫升水，乙酸
乙酯(50毫升×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗(50毫升)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化
+
合物6‑4。MS(ESI)m/z：271.2[M+H]。

[0217] 步骤D：将氢氧化钠(16.69克，417.27毫摩尔，10当量)溶于水(25毫升)中，所得溶液加入到化合物6‑4(11.28克，41.73毫摩尔，1.0当量)的甲醇(50毫升)溶液中。40摄氏度下
搅拌12小时。除去甲醇，加入水(25毫升)，用乙酸乙酯(25毫升×3)洗涤。将水相的pH用浓盐
+
酸调到4，过滤。滤饼用水(25毫升×3)洗，干燥，得到化合物6‑5。MS(ESI)m/z：243.1[M+H]。

[0218] 步骤E：将化合物6‑5(10.01克，41.32毫摩尔，1.0当量)溶于N，N‑二甲基甲酰胺(120毫升)中，分批加入溴代丁二酰亚胺(7.35克，41.32毫摩尔，1.0当量)和氢氧化钠(1.98
克，49.58毫摩尔，1.2当量)。40摄氏度下搅拌12小时。将反应液冷却至20‑25摄氏度，加入水
(300毫升)，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(20毫升×2)洗，干燥，得到化合物6‑6。MS(ESI)m/
+
z：277.2[M+H]。

[0219] 步骤F：将化合物6‑6(1.4克，5.05毫摩尔，1.0当量)，异丙氧基频哪醇硼酯(2.49克，13.39毫摩尔，2.65当量)加入无水四氢呋喃(30毫升)中，置换氮气三次，搅拌，冷却至‑
70～‑60摄氏度。在‑70～‑60摄氏度下逐滴滴加正丁基锂(2.5摩尔每升正庚烷溶液，4.83毫
升，2.39当量)。加完后在‑70～‑60摄氏度下搅拌1小时。然后在25摄氏度下搅拌12小时。将
反应液逐滴加入60毫升饱和氯化铵溶液中，乙酸乙酯(40毫升×3)萃取，合并有机相，饱和
食盐水(30毫升)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物6‑7。

[0220] 步骤G：将化合物6‑7(2.08克，6.42毫摩尔，1.0当量)和双氧水(2.91克，25.66毫摩尔，浓度30％，4当量)加入四氢呋喃(20毫升)中，搅拌，冷却至0～5摄氏度。在0～5摄氏度下
逐滴加入4摩尔每升的氢氧化钠水溶液(6.42毫升，4.0当量)。加完后在25摄氏度下搅拌12
小时。向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(20毫升)，用2摩尔每升的盐酸调节pH值至7，
乙酸乙酯萃取(30毫升×2)，饱和食盐水洗(30毫升)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析
+
纯化得到化合物6‑8。MS(ESI)m/z：215.1[M+H]。

[0221] 步骤H：将化合物6‑8(336毫克，1.57毫摩尔，1当量)，化合物2‑4(494.12毫克，3.14毫摩尔，2当量)溶于二氯甲烷(20毫升)中，依次加入醋酸铜(427.75毫克，2.36毫摩尔，1.5
当量)，三乙胺(476.60毫克，4.71毫摩尔，655.58微升，3当量)和 分子筛(3.5克)。在25摄
氏度下氧气氛围搅拌12小时。过滤，滤液加水(30毫升)稀释，乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合
并有机相，饱和食盐水洗(40毫升)，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到化合物6‑9。MS
+
(ESI)m/z：326.0[M+H]。

[0222] 步骤I：将化合物6‑9(200毫克，613.89微摩尔，1当量)，化合物2‑3(186.86毫克，1.23毫摩尔，2当量)溶于1，4‑二氧六环(20毫升)中，依次加入二(二亚苄基丙酮)钯(70.60
毫克，112.78微摩尔，0.2当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(71.04毫克，122.78
微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(800.07毫克，2.46毫摩尔，4当量)。置换氮气三次，在氮气保护下
升温至100摄氏度搅拌12小时。冷却至25摄氏度，加入水(50毫升)淬灭，乙酸乙酯萃取(50毫
升×2)，合并有机相，饱和食盐水洗(40毫升)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，粗产品经
制备高效液相色谱分离，冻干，得到化合物6。

[0223] MS(ESI)m/z：442.2[M+H+]。

[0224] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.50(s，1H)，8.21‑8.15(m，3H)，7.71‑7.67(m，2H)，7.55(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.67(dd，J
＝2.4，5.6Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，
2.61‑2.54(m，2H)，2.26(s，3H)，1.40(s，6H)。

[0225] 实施例7：化合物7

[0226]

[0227]

[0228] 步骤A：将六甲基二硅基氨基锂(1摩尔每升，728.32毫升，3当量)加入三口瓶中，将反应液冷却到‑78摄氏度，之后逐滴加入乙酸乙酯(64.17克，728.32毫摩尔，71.30毫升，3当
量)。将反应液在‑78摄氏度搅拌半个小时。在‑78摄氏度，将7‑1(35克，242.77毫摩尔，32.41
毫升，1当量)溶解于400毫升四氢呋喃中并逐滴加入反应液中。将反应液在‑78摄氏度搅拌1
小时。在‑70摄氏度使用150毫升饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入400毫升水稀释并用乙酸乙
酯(500毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(400毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩
得到化合物7‑2。

[0229] 步骤B：将7‑2(14.5克，72.42毫摩尔，1当量)溶解于吡啶(140毫升)中，加入1‑4(31.55克，115.87毫摩尔，1.6当量，对甲苯磺酸盐)。将混合液使用氮气置换三次，40摄氏度
搅拌12小时。加300毫升水稀释，乙酸乙酯(300毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100
毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩得到化合物7‑3。MS(ESI)m/z：283.1[M+
+
H]。

[0230] 步骤C：将化合物7‑3(6.3克，22.31毫摩尔，1当量)溶解于甲苯(80毫升)中，加入氢化钠(2.68克，66.94毫摩尔，60％纯度，3当量)，在氮气氛围将混合液加热到110摄氏度反应
12小时。向混合液中加入250毫升乙酸乙酯和250毫升水，有机相用饱和食盐水(100毫升)
洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。水相用4摩尔每升盐酸调pH至4，乙酸乙酯(100毫升×2)萃
取，合并有机相，饱和食盐水(80毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将两部分产品合并
+
即得7‑4。MS(ESI)m/z：265.1[M+H]。

[0231] 步骤D：将7‑4(7克，26.48毫摩尔，1当量)溶于水(20毫升)和甲醇(40毫升)中，氮气氛围下加入氢氧化钠(3.18克，79.45毫摩尔，3当量)，60摄氏度搅拌5小时。溶液用4摩尔每
+
升盐酸调pH至6，过滤，滤饼干燥得到化合物7‑5。MS(ESI)m/z：237.2[M+H]。

[0232] 步骤E：将7‑5(5克，21.16毫摩尔，1当量)溶解于二甲基甲酰胺(20毫升)中，在氮气氛围加入溴代丁二酰亚胺(4.52克，25.40毫摩尔，1.2当量)。将混合液在25摄氏度搅拌12小
时。加水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×
2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到化合物7‑6。MS(ESI)m/z：271，273[M+H
+
]。

[0233] 步骤F：将化合物7‑6(4.26克，15.71毫摩尔，1当量)溶解于四氢呋喃(40毫升)，氮气气氛下，‑70摄氏度逐滴添加正丁基锂(2.5摩尔每升，18.85毫升，3当量)。将混合液在‑70
摄氏度搅拌1小时，保持温度逐滴加入异丙氧基频哪醇硼酯(7.60克，40.85毫摩尔，8.33毫
升，2.6当量)。缓缓升温到0摄氏度并搅拌1小时。将反应液倾入0摄氏度的饱和氯化铵水溶
液(100毫升)中，乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2)洗，无
水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物7‑7。

[0234] MS(ESI)m/z：319.1[M+H+]。

[0235] 步骤G：将7‑7(5.2克，16.34毫摩尔，1当量)溶解于四氢呋喃(50毫升)中，之后添加过氧化氢(4.63克，40.85毫摩尔，3.92毫升，30％纯度，2.5当量)。将反应液冷却到0‑5摄氏
度，逐滴加入氢氧化钠(4摩尔每升，10.21毫升，2.5当量)水溶液。将反应液在25摄氏度搅拌
12小时。加入亚硫酸钠(1克)淬灭，4摩尔每升盐酸调pH至8，20摄氏度搅拌1小时。加200毫升
水稀释，乙酸乙酯(300毫升×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200毫升)洗，无水硫酸钠干燥，
过滤，浓缩得到化合物7‑8。

[0236] MS(ESI)m/z：209.1[M+H+]。

[0237] 步骤H：将化合物7‑8(800毫克，3.84毫摩尔，1当量)和7‑9(757.92毫克，5.76毫摩尔，1.5当量)溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(8毫升)中，在氮气氛围下加入碳酸钾(1.59克，
11.52毫摩尔，3当量)。混合液在120摄氏度反应12小时。加入60毫升水稀释，乙酸乙酯(80毫
升×2)萃取，有机相用60毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到
+
化合物7‑10。MS(ESI)m/z：320.1[M+H]。

[0238] 步骤I：将化合物7‑10(1.05克，3.28毫摩尔，1当量)，7‑11(426.68毫克，3.61毫摩尔，96.31微升，1.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(189.99毫克，328.35微摩
尔，0.1当量)，碳酸铯(3.21克，9.85毫摩尔，3当量)和醋酸钯(73.72毫克，328.35微摩，0.1
当量)溶解于二氧六环(10毫升)中。氮气气氛下于100摄氏度反应3小时。加入40毫升水稀
释，乙酸乙酯(70毫升×2)萃取，有机相用60毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓
缩。加入70毫升乙酸乙酯溶解并加入1克巯基硅胶，25摄氏度搅拌1小时。过滤并浓缩得到化
+
合物7‑12。MS(ESI)m/z：402.1[M+H]。

[0239] 步骤J：将氢氧化钠(179.35毫克，4.48毫摩尔，1当量)溶解于水(1.8毫升)中，25摄氏度加入乙醇(18毫升)，7‑12(1.80克，4.48毫摩尔，1当量)和二甲基亚砜(525.46毫克，
6.73毫摩尔，525.46微升，1.5当量)。将双氧水(762.44毫克，6.73毫摩尔，646.14微升，30％
纯度，1.5当量)使用水(0.8毫升)稀释，逐滴加入反应液。25摄氏度搅拌2小时。加入100毫升
水稀释，乙酸乙酯(150毫升×2)萃取，有机相用100毫升饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过
+
滤，浓缩，制备高效液相色谱(甲酸条件)提纯得到化合物7。MS(ESI)m/z：420.1[M+H]；

[0240] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ9.11(s，1H)，8.08‑7.98(m，2H)，7.91‑7.77(m，2H)，7.39‑7.21(m，3H)，6.47(dd，J＝2.0，6.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(br t，J＝
7.2Hz，2H)，3.88‑3.77(m，2H)，3.29(br s，4H)，2.78‑2.64(m，3H)，1.73‑1.59(m，4H)。

[0241] 实施例8：化合物8

[0242]

[0243] 步骤A：将化合物8‑1(3克，26.53毫摩尔，1当量)，化合物8‑2(5.74克，79.59毫摩尔，7.07毫升，3当量)，碳酸铯(17.29克，53.06毫摩尔，2当量)溶于N，N‑二甲基甲酰胺中(40
毫升)中，所得混合物用氮气置换三次并在100摄氏度下搅拌5小时。加入水(50毫升)淬灭反
应并用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取。合并有机相，饱和氯化钠溶液(50毫升×2)洗涤，无水硫
+
酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物8‑3。MS(ESI)m/z：186.2[M+H]。

[0244] 步骤B：将化合物8‑3(3克，16.20毫摩尔，1当量)溶于甲醇(30毫升)中，加入湿钯碳(500毫克，10％)，用氢气置换，在25摄氏度氢气气氛下反应12小时。过滤，浓缩得到化合物
8‑4。

[0245]

[0246] 步骤C：将化合物1‑11(0.3克，1.39毫摩尔，1当量)溶于N，N‑二甲基甲酰胺(20毫升)中，往溶液中加入7‑9(219.99毫克，1.67毫摩尔，1.2当量)，碳酸钾(577.86毫克，4.18毫
摩尔，3当量)，所得混合物在80摄氏度下搅拌12小时。加入水(50毫升)淬灭反应。乙酸乙酯
(20毫升×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓
缩，柱分离纯化得到化合物2‑5。

[0247] MS(ESI)m/z：327.1[M+H+]。

[0248] 步骤D：将化合物2‑5(100毫克，0.306毫摩尔，1当量)和化合物8‑4(49.87毫克，0.321毫摩尔，1.05当量)，二(二亚苄基丙酮)钯(17.60毫克，30.6微摩尔，0.1当量)，4，5‑双
(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(35.41毫克，61.20微摩尔，0.2当量)和碳酸铯(199.41毫
克，612.03微摩尔，2当量)溶于1，4‑二氧六环(15毫升)中。该体系用氮气置换，然后加热到
100摄氏度，在氮气氛围下反应12小时。加入水(50毫升)淬灭反应，乙酸乙酯(30毫升×2)萃
取。有机相用饱和氯化钠溶液(30毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效
+
液相色谱(盐酸条件)纯化得到化合物8。MS(ESI)m/z：446.4[M+H]；

[0249] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ10.49(s，1H)，8.16‑8.14(m，1H)，7.97‑7.95(m，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.86‑6.83(m，
1H)，6.72(s，1H)，4.30‑4.19(m，2H)，4.01(s，1H)，2.96‑2.93(m，2H)，2.67‑2.62(m，2H)，
2.33(s，3H)，1.08(s，6H)。

[0250] 实施例9：化合物9的甲酸盐

[0251]

[0252] 步骤A：向化合物2‑5(200毫克，612.03微摩尔，1当量)和化合物9‑1(120.27毫克，795.64微摩尔，1.3当量)的1，4‑二氧六环(8毫升)溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(35.19
毫克，61.20微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(35.41毫克，61.20微
摩尔，0.1当量)和碳酸铯(398.82毫克，1.22毫摩尔，2当量)。该体系用氮气置换，然后加热
到100摄氏度反应12小时。将反应液倒入水(80毫升)中并搅拌3分钟。水相用乙酸乙酯(80毫
升×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(80毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化
+
合物9‑2。MS(ESI)m/z：442.3[M+H]。

[0253] 步骤B：在‑78摄氏度，将氨气通入乙二醇(15毫升)中，保持通气5分钟。将化合物9‑2(390毫克，883.39微摩尔，1当量)溶于上述溶液中。再将该混合液倒入聚四氟乙烯闷罐中，
加热到80摄氏度并搅拌12小时。将反应液倒入水(60毫升)中并搅拌3分钟。水相用乙酸乙酯
(60毫升×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相色谱(甲酸体
系)提纯得到化合物9的甲酸盐。

[0254] MS(ESI)m/z：427.3[M+H+]；

[0255] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ9.01(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05‑7.98(m，2H)，7.88‑7.75(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34‑7.21(m，3H)，7.05(d，J＝
7.2Hz，1H)，6.49(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，2.86(t，J
＝7.2Hz，2H)，2.68‑2.54(m，2H)，2.25(s，3H)。

[0256] 实施例10：化合物10

[0257]

[0258]

[0259] 步骤A：向化合物2‑5(100毫克，306.02微摩尔，1当量)和化合物10‑1(60.66毫克，367.22微摩尔，1.2当量)的1，4‑二氧六环(3毫升)溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(17.6毫
克，30.6微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(17.71毫克，30.60微摩
尔，0.1当量)和碳酸铯(199.41毫克，612.03微摩尔，2当量)。该体系用氮气置换，加热到65
摄氏度反应4小时，然后加热到100摄氏度反应12小时。加入水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20
毫升×3)萃取，合并有机相，用2摩尔每升盐酸(10毫升×4)萃取，合并水相，用4摩尔每升的
氢氧化钠水溶液调节pH至7，再用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水
(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物10‑2。

[0260] MS(ESI)m/z：456.1[M+H+]。

[0261] 步骤B：在‑78摄氏度下，向10毫升乙二醇中鼓泡氨气15分钟，然后加入化合物10‑2(147.54毫克，323.91微摩尔，1.2当量)，将此溶液加入闷罐中，在100摄氏度下反应12小时
后，在25摄氏度下加入20毫升水和50毫升乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取两次，每次50毫升，合
并有机相，饱和食盐水(25毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱
(碱性)纯化得到化合物10。

[0262] MS(ESI)m/z：427.2[M+H+]；

[0263] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.01(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(t，J＝1.6Hz，1H)，7.65‑7.61(m，1H)，7.55‑7.52(m，2H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝
7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00‑2.84(m，8H)，2.63‑2.55(m，2H)，2.24(s，3H)。

[0264] 实施例11：化合物11

[0265]

[0266] 将化合物2‑5(200毫克，612.03微毫摩尔，1当量)溶于溶于1，4‑二氧六环(5毫升)中，依次加入化合物11‑1(150.75毫克，918.05微摩尔，1.5当量)，二(二亚苄基丙酮)钯
(35.19毫克，61.20微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(70.83毫克，
122.41微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(598.24毫克，1.84毫摩尔，3当量)。置换氮气三次，然后在
氮气保护下于100摄氏度搅拌2小时。冷却至25摄氏度，加入1克硅胶粉，搅拌15分钟后硅藻
土垫层过滤。滤液用1摩尔每升的盐酸调节pH至4，加入水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升
×3)洗涤。水相用1摩尔每升的氢氧化钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合
并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备高效液相色谱提纯到化合
+
物11。MS(ESI)m/z：455.3[M+H]；

[0267] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.01(s，1H)，8.02(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(t，J＝1.6Hz，1H)，7.65‑7.61(m，1H)，7.55‑7.52(m，2H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝
7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，6.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00‑2.84(m，8H)，2.63‑2.55(m，2H)，2.24(s，3H)。

[0268] 实施例12：化合物12

[0269]

[0270] 将化合物2‑5(200毫克，612.03微毫摩尔，1当量)溶于溶于1，4‑二氧六环(5毫升)中，依次加入化合物12‑1(113.06毫克，918.05微摩尔，1.5当量)，二(二亚苄基丙酮)钯
(35.19毫克，61.20微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(70.83毫克，
122.41微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(598.24毫克，1.84毫摩尔，3当量)。置换氮气三次，然后在
氮气保护下于100摄氏度搅拌12小时。冷却至25摄氏度，加入1克硅胶粉，搅拌15分钟后用硅
藻土垫层过滤。滤液用1摩尔每升的盐酸调节pH至4，加入水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫
升×3)洗涤。水相用1摩尔每升的氢氧化钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，
合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备高效液相色谱提纯得
+
到化合物12。MS(ESI)m/z：414.4[M+H]；

[0271] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝8.85(s，1H)，8.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33‑7.32(m，1H)，7.11‑7.02(m，3H)，6.47(dd，J＝2.0，
6.0Hz，1H)，6.44‑6.39(m，1H)，6.26(d，J＝2.0Hz，1H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.68(s，3H)，
2.85(d，J＝7.2Hz，2H)，2.63‑2.55(m，2H)，2.25(s，3H)。

[0272] 实施例13：化合物13

[0273]

[0274]

[0275] 将化合物2‑5(4.7克，14.38毫摩尔，1当量)、化合物7‑11(1.87克，15.82毫摩尔，1.1当量)、醋酸钯(322.90毫克，1.44毫摩尔，0.1当量)、4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧
杂蒽(832.21毫克，1.44毫摩尔，0.1当量)和碳酸铯(14.06克，43.15毫摩尔，3当量)加入到
1，4二氧六环(50毫升)中。在100摄氏度和氮气保护下搅拌10小时。将体系温度降至室温，加
入100毫升水稀释，乙酸乙酯(100毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100毫升×3)洗
涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备高效液相色谱(碱性体系)纯化得到化合物13。MS(ESI)m/z：
+
409.1[M+H]；

[0276] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.28(s，1H)，8.30(s，1H)，8.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.67‑7.60(m，1H)，7.59‑7.53(m，1H)，7.41(s，1H)，7.26(d，J
＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.2，5.9Hz，1H)，6.29(d，J＝2.2Hz，1H)，
4.25‑4.16(m，2H)，2.91‑2.83(m，2H)，2.65‑2.58(m，2H)，2.23(s，3H)。

[0277] 实施例14：化合物14

[0278]

[0279] 将化合物2‑5(200毫克，612.03微毫摩尔，1当量)溶于溶于1，4‑二氧六环(5毫升)中，依次加入化合物14‑1(150.75毫克，918.05微摩尔，1.5当量)，二(二亚苄基丙酮)钯
(35.19毫克，61.20微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(70.83毫克，
122.41微摩尔，0.2当量)，碳酸铯(598.24毫克，1.84毫摩尔，3当量)。置换氮气三次，然后在
氮气保护下于100摄氏度搅拌12小时。冷却至25摄氏度，加入1克硅胶粉，搅拌15分钟后硅藻
土垫层过滤。滤液用1摩尔每升的盐酸调节pH至4，加入水(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升
×3)洗涤。水相用1摩尔每升的氢氧化钠水溶液调节pH至9，乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，合
并有机相，用饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备高效液相色谱提纯得
+
到化合物14。MS(ESI)m/z：455.3[M+H]；

[0280] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.10(s，1H)，8.03(d，J＝6.0Hz，1H)，7.65‑7.61(m，3H)，7.5(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(dd，J＝
2.4，6.0Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，4.19(t，J＝7.2Hz，2H)，2.94(s，6H)，2.86(t，J＝
7.2Hz，2H)，2.63‑2.56(m，2H)，2.23(s，3H)。

[0281] 实施例15：化合物15

[0282]

[0283] 步骤A：向化合物2‑5(200毫升，612.03微摩尔，1当量)和化合物15‑1(121.06毫克，795.64微摩尔，1.3当量)的1，4‑二氧六环(8毫升)溶液中加入双(二亚苄基丙酮)钯(35.19
毫克，61.20微摩尔，0.1当量)，4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(35.41毫克，61.20微
摩尔，0.1当量)和碳酸铯(398.82毫克，1.22毫摩尔，2当量)。该体系用氮气置换，然后加热
到90摄氏度反应12小时。将反应液倒入水(60毫升)中，水相用乙酸乙酯(80毫升)萃取，再将
水相浓缩得到化合物15‑2。MS(ESI)m/z：429.1[M+H+]。

[0284] 步骤B：向化合物15‑2(200毫克，466.81微摩尔，1当量)的二氯甲烷(3毫升)溶液中加入草酰氯(177.75毫克，1.40毫摩尔，122.59微升，3当量)，反应1小时后，将该混合物加入
到搅拌的氨水(5.60克，47.94毫摩尔，6.15毫升，30％，102.69当量)中，并在25摄氏度搅拌
15分钟。将反应液倒入冰水(60毫升)中，用乙酸乙酯(60毫升×2)萃取，合并有机相，饱和食
盐水(60毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备高效液相色谱(中性)分离得到化合物
+
15。MS(ESI)m/z：428.4[M+H]；

[0285] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)δ＝9.59(s，1H)，8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，7.65‑7.60(m，1H)，
7.58‑7.48(m，2H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.20(t，J＝
7.2Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(s，3H)。

[0286] 实施例16：化合物16

[0287]

[0288]

[0289] 步骤A：向化合物1‑11(300毫克，1.39毫摩尔，1当量)的N，N‑二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中加入碳酸钾(385.24毫克，2.79毫摩尔，2当量)和化合物16‑1(249.16毫克，1.67
毫摩尔，1.2当量)，在80摄氏度下反应12小时后，加入40毫升水，过滤，滤饼干燥得到化合物
+
16‑2。MS(ESI)m/z：328.1[M+H]。

[0290] 步骤B：向化合物16‑2(350毫克，1.07毫摩尔，1当量)和7‑11(138.76毫克，1.17毫摩尔，1.1当量)的1，4‑二氧六环(10毫升)溶液中加入碳酸铯(1.04克，3.20毫摩尔，3当量)，
4，5‑双(二苯基膦)‑9，9‑二甲基氧杂蒽(123.57毫克，213.57微摩尔，0.2当量)和三(二亚苄
基丙酮)二钯(97.78毫克，106.78微摩尔，0.1当量)，在氮气保护和100摄氏度下反应12小时
后，加入40毫升乙酸乙酯，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(40毫升×3)洗涤，将有机相加入到
20毫升1摩尔每升盐酸中，分液得到的水相用乙酸乙酯(40毫升)洗，然后用饱和碳酸钠溶液
将水相pH调节到9，用40毫升乙酸乙酯萃取一次，有机相用食盐水(40毫升×2)洗涤，无水硫
+
酸钠干燥，浓缩得到化合物16‑3。MS(ESI)m/z：410.2[M+H]。

[0291] 步骤C：向化合物16‑3(350毫克，854.82微摩尔，1当量)的乙醇(5毫升)和水(5毫升)溶液中加入二甲基亚砜(133.58毫克，1.71毫摩尔，133.58微升，2当量)和氢氧化钠
(68.38毫克，1.71毫摩尔，2当量)，然后加入双氧水(166.15毫克，1.71毫摩尔，140.81微升，
35％，2当量)，在25摄氏度下反应12小时后，加入乙酸乙酯(20毫升)，有机相用饱和氯化钠
溶液(20毫升×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸体系)纯化
+
得到化合物16。MS(ESI)m/z：428.2[M+H]；

[0292] 1H NMR(400MHz，DMSO‑d6)：δ9.56(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63‑7.52(m，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，
7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(t，J＝7.2Hz，
2H)，2.87(brt，J＝7.2Hz，2H)，2.61‑2.52(m，2H)，2.21(s，3H)。

[0293] 实施例17：化合物17的甲酸盐

[0294]

[0295]

[0296] 步骤A：向化合物1(3克，9.05毫摩尔，1当量)，三乙胺(1.10克，10.86毫摩尔，1.51毫升，1.2当量)和4‑二甲氨基吡啶(55.30毫克，452.67微摩尔，0.05当量)的二氯甲烷(20毫
升)溶液中，加入苯磺酰氯(1.92克，10.86毫摩尔，1.39毫升，1.2当量)。在25摄氏度下反应
12小时。加入水(100毫升)，二氯甲烷(300毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(300毫升
×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱分离纯化得到化合物17‑1。MS(ESI)m/z：472.2[M+H
+
]。

[0297] 步骤B：将化合物17‑1(100毫克，212.08微摩尔，1当量)溶解于四氢呋喃(5毫升)，氮气气氛下，‑78摄氏度逐滴添加二异丙基氨基锂(2摩尔每升，159.06微升，318.11微摩尔，
1.5当量)。保持‑78摄氏度反应1小时，在此温度下加入碘(80.74毫克，318.11微摩尔，1.5当
量)的四氢呋喃(5毫升)溶液，并继续反应2小时。加入水(30毫升)，乙酸乙酯(50毫升×3)萃
取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物17‑2。
+
MS(ESI)m/z：598.1[M+H]。

[0298] 步骤C：将化合物17‑2(150毫克，251.08微摩尔，1当量)，1‑甲基吡唑‑4‑硼酸(33.20毫克，263.63微摩尔，1.05当量)，碳酸钾(104.10毫克，753.23微摩尔，3当量)和[1，
1′‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(18.37毫克，25.11微摩尔，0.1当量)溶于1，4‑二氧六环
(5毫升)和水(1毫升)中，氮气气氛下于80摄氏度反应12小时。反应液过滤，滤液加水(30毫
升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2)洗，无水硫酸钠
+
干燥，过滤，浓缩得到化合物17‑3。MS(ESI)m/z：552.3[M+H]。

[0299] 步骤D：向化合物17‑3(120毫克，217.54微摩尔，1当量)的甲醇(5毫升)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(2摩尔每升，543.85微升，1.09毫摩尔，5当量)。60摄氏度反应4小时。加
入水(50毫升)，乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2)洗，无水
硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备级高效液相色谱(甲酸条件)纯化得到化合物17的甲酸盐。MS
+
(ESI)m/z：412.2[M+H]；

[0300] 1H NMR(300MHz，DMSO‑d6)δppm 2.08(s，3H)，2.56‑2.64(m，2H)，2.79‑2.90(m，2H)，3.89(s，3H)，4.22(br t，J＝7.04Hz，2H)，6.36(d，J＝5.49Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.99(d，J＝
7.23Hz，1H)，7.50‑7.55(m，1H)，7.57(br d，J＝7.32Hz，1H)，7.89(d，J＝5.49Hz，1H)，7.97
(s，1H)，8.16(s，1H)，8.25(br s，1H)，11.90(br s，1H)。

[0301] 活性测试

[0302] 1.体外酶抑制活性实验

[0303] 实验材料：

[0304] TGF‑βR1、TGF‑βR1(T204D)、LCK、p38αKinase Enzyme System(激酶系统)购自Promega。

[0305] Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。

[0306] 实验方法：

[0307] 使用试剂盒里的缓冲溶液稀释酶，底物，ATP(腺苷酸三磷酸)和抑制剂。

[0308] TGF‑βR1：

[0309] 将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50微摩尔每升稀释至0.65纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1微升抑制剂各浓度梯
度，2微升TGF‑βR1酶(30纳克)，2微升底物和ATP的混合物(50微摩尔每升ATP，0.2微克每微
升TGF‑βR1肽)，此时化合物终浓度梯度为10微摩尔每升稀释至0.13纳摩尔每升。反应体系
置于30摄氏度反应120分钟。反应结束后，每孔加入5微升ADP‑Glo试剂，30摄氏度继续反应
40分钟，结束反应后每孔加入10微升的激酶检测试剂，30摄氏度反应30分钟后采用
PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。

[0310] TGF‑βR1(T204D)：

[0311] 将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50微摩尔每升稀释至0.65纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1微升抑制剂各浓度梯
度，2微升TGF‑βR1(T204D)酶(15纳克)，2微升底物和ATP的混合物(50微摩尔每升ATP，0.2微
克每微升TGF‑βR1肽)，此时化合物终浓度梯度为10微摩尔每升稀释至0.13纳摩尔每升。反
应体系置于30摄氏度反应120分钟。反应结束后，每孔加入5微升ADP‑Glo试剂，30摄氏度继
续反应40分钟，结束反应后每孔加入10微升的激酶检测试剂，30摄氏度反应30分钟后采用
PerkinElmer Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。

[0312] LCK：

[0313] 将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从500微摩尔每升稀释至6.5纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1微升抑制剂各浓度梯
度，2微升LCK酶(1.55纳克)，2微升底物和ATP的混合物(30微摩尔每升ATP，0.4微克每微升
Poly E4Y1)，此时化合物终浓度梯度为100微摩尔每升稀释至1.3纳摩尔每升。反应体系置于
30摄氏度反应60分钟。反应结束后，每孔加入5微升ADP‑Glo试剂，30摄氏度继续反应40分
钟，结束反应后每孔加入10微升的激酶检测试剂，30摄氏度反应30分钟后采用PerkinElmer 
Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。

[0314] p38α：

[0315] 将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从50微摩尔每升稀释至0.65纳摩尔每升，二甲亚砜终浓度为5％，设置双复孔实验。向微孔板中加入1微升抑制剂各浓度梯
度，2微升p38α酶(4纳克)，2微升底物和ATP的混合物(150微摩尔每升ATP，0.2微克每微升
p38肽)，此时化合物终浓度梯度为10微摩尔每升稀释至0.13纳摩尔每升。反应体系置于30
摄氏度反应60分钟。反应结束后，每孔加入5微升ADP‑Glo试剂，30摄氏度继续反应40分钟，
结束反应后每孔加入10微升的激酶检测试剂，30摄氏度反应30分钟后采用PerkinElmer 
Envision多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。

[0316] 数据分析：

[0317] 原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出。表1提供了本发明实施例化合物对TGF‑βR1、TGF‑βR1(T204D)、LCK、p38α酶学抑制活性。

[0318] 实验结果：见表1：

[0319] 表1

[0320]

[0321] ‑‑表示未测试

[0322] 结论：本发明化合物对TGF‑βR1、TGF‑βR1(T204D)具有优异的体外抑制活性，同时对LCK、p38α的体外抑制活性弱，展现出了极佳的体外活性及选择性。

[0323] 2.pSMAD响应单元抑制实验

[0324] 实验原理：

[0325] 该实验将一个SMAD‑响应元素控制的荧光素酶基因整合到HEK293细胞中。该细胞系通过人类TGFβ1的刺激响应和TGFβ/SMAD信号通路抑制剂的处理而得到验证。

[0326] 实验操作：

[0327] 1.生长培养基中培养HEK293细胞。在96孔板中，每个孔均放置约35000个种子细胞和100微升无基因霉素的生长介质。并在37摄氏度孵化。

[0328] 2. 24小时后，向孔中分别加入三倍浓度梯度的待测物的90微升分析培养基溶液。在一个二氧化碳培养箱中于37摄氏度孵化4‑5个小时。对照组只加入不含待测物的90微升
分析培养基。

[0329] 3.每一个浓度点需包含三组实验。a.在培养基中加入人源TGFβ1的10微升分析培养基溶液(最后的TGFβ1浓度为20纳克/毫升)。b.在无刺激组加入10微升空白培养基。c.在
无细胞组加入100微升空白培养基。

[0330] 4.在二氧化碳培养箱中于37摄氏度下孵化18小时。

[0331] 5.使用荧光素酶分析系统进行测定：在室温下每个孔中加入100微升ONE‑StepTM荧光素酶试剂，室温放置15到30分钟。使用光度计测量荧光。

[0332] 6.数据分析：从所有孔的发光读数中减去平均背景发光(无细胞组孔)。

[0333] 实验结果：见表2：

[0334] 表2

[0335]

[0336]

[0337] 结论：本发明化合物具有优异的pSmad抑制活性。证明本发明化合物能够起到抑制TGF‑β/SMAD信号通路的作用。

[0338] 3.小鼠结肠癌CT‑26细胞BALB/c小鼠皮下同种移植瘤模型的体内抗肿瘤药效研究

[0339] 实验目的：

[0340] 本研宄主要的目的是在CT26小鼠同种移植瘤模型上研宄受测化合物的抗肿瘤药效。

[0341] 实验操作：

[0342] 细胞培养：小鼠结肠癌CT‑26细胞(中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库)体外单层培养，培养条件为RPMI‑1640培养基(生产厂家：Gibco)中加10％胎牛血清，37摄氏度
5％二氧化碳孵箱培养。一周两次用胰酶‑EDTA(Ethylene DiamineTetraaceticAcid，乙二
胺四乙酸)进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％‑90％，数量到达要求时，收取细
胞，计数，接种。

[0343] 动物：BALB/c小鼠，雌性，6～8周龄。

[0344] 肿瘤接种：将0.1毫升含3×105个CT26细胞的DPBS细胞悬液皮下接种于每只小鼠的右侧腹股沟处，接种当天开始给药。

[0345] 实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡2
尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5L×W，L和W分别表示肿瘤的长径和短径。

[0346] 实验结果：化合物肿瘤抑制效果见表3。

[0347] 表3 CT26同种异位移植实验结果

[0348]

[0349] 实验结论：本发明化合物在小鼠结肠癌CT‑26细胞BALB/c小鼠皮下同种移植瘤模型中具有明显的体内抗肿瘤药效。在相同剂量下(50毫克每公斤，每天两次)下表现出比化
合物A明显更优的肿瘤抑制效果。