一种左乙拉西坦片剂及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦片剂及其制备方法。该制备方法包括如下步骤：步骤一：将左乙拉西坦、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和部分胶态二氧化硅一起过筛，备用；步骤二：将步骤一中的制粒物料混合后，再加入硬脂酸镁混合混合均匀得预混粉末；步骤三：将步骤二中的预混粉末置于干法制粒并整粒后得颗粒及粉末混合物；步骤四：将步骤三制粒后的颗粒及粉末混合物与剩余胶态二氧化硅总混后进行压片；步骤五：包衣。本发明提供的制备方法工艺流程简单，可操作性强，生产成本低，而且具有稳定性的特点。

权利要求

1.一种左乙拉西坦片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：将配方量的左乙拉西坦、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和部分胶态二氧化硅一起过筛，备用，作为制粒物料；

步骤二：将步骤一中的制粒物料混合数分钟后，再加入硬脂酸镁混合，使原辅料混合均匀得预混粉末；

步骤三：将步骤二中的预混粉末置于干法制粒机，制粒并整粒后得颗粒及粉末混合物；

步骤四：将步骤三制粒后的颗粒及粉末混合物与剩余胶态二氧化硅总混后进行压片；

步骤五：素片经包衣后即得左乙拉西坦片；

所述步骤一中羟丙纤维素的型号为EXF；所述左乙拉西坦的粒径D50为139‑231μm；

所述左乙拉西坦片剂由如下重量份的各组分制成：活性成分取左乙拉西坦750份、羟丙纤维素18份、交联羧甲基纤维素钠21.75份、胶态二氧化硅15.56份、硬脂酸镁0.94份；或者所述左乙拉西坦片剂由如下重量份的各组分制成：活性成分取左乙拉西坦750份、羟丙纤维素7.5份、交联羧甲基纤维素钠32.25份、胶态二氧化硅15.56份、硬脂酸镁0.94份。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三中干法制粒机设定的输料速度为10‑30rpm，和/或压轮转速为5‑15rpm。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，液压压力为4‑6Mpa。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三中干法制粒机设定的输料速度与压轮转速比为1‑3:1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述整粒是将干法制粒所得带状物过

20目筛。

6.一种左乙拉西坦片剂，其由如权利要求1‑5中任一项所述的制备方法制得。

说明书

一种左乙拉西坦片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种左乙拉西坦片剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 左乙拉西坦是吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊厥剂最
大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。
但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种
化学致惊厥剂能模仿一些伴有继发性全身发作的人复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对
复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对
人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样
突发放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突
发放电超同步性和癫痫发作的传播。

[0003] 该药由比利时UCB公司开发，商品名为 目前已在欧洲医药评价署(EMEA)和美国食品与药物管理局(FDA)注册，并已应用于临床。左乙拉西坦作用机制独特，疗效持
续时间长，不良反应较小，安全性及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助
用药或单药治疗，有广泛的临床应用前景。其化学结构式如下：

[0004]

[0005] UCB针对该药物申请了组合物专利CN101068534A，包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。在该专利中公开了干法制粒的方法制得片剂：将药物组合物物料混合后压
实、粉碎、压缩制得素片后薄膜包衣。该方法操作简单，而且避免了加工过程中与湿相接触
导致的活性成分降解。但该专利公开的组合物及配方在实际制备过程中存在片剂硬度略
低、脆碎度偏高的问题。而且由于片剂在成片后还涉及质量检测、包装等多个环节，上述硬
度低、脆碎度高就会出现在片剂生产后期至送达患者期间“坏片”数量较多，无法满足实际
的质量检测及生产标准。

[0006] 另外，在实际研究过程中发现，左乙拉西坦与原研片处方中聚乙二醇成分混合压片后放置在高温条件下一定时间后未知单杂增长较快，会使产品的稳定性下降。

[0007] 为了解决这些问题，多数企业在加工过程中会选择加工工艺复杂的湿法制粒或对配方作出改进。

[0008] 例如中国专利CN105434375A公开了一种左乙拉西坦片剂及其制备方法，通过对辅料的选择以及对辅料和主药含量的选择，采用湿法制粒，提高片剂稳定性并改善溶出曲线
参数，同时淀粉占比高于乳糖，从而降低了成本。

[0009] 中国专利CN201210358301.2公开了一种左乙拉西坦薄膜包衣片及其制备方法，该发明采用湿法制粒，以淀粉浆作粘合剂，交联羧甲基纤维素钠作崩解剂，其崩解原理是依靠
毛细管作用使得片剂湿润，在该过程中崩解剂经历凝胶过程后才发挥崩解作用，此法制备
的左乙拉西坦颗粒硬度非常高，导致最终片剂崩解和溶出均非常慢。而实际生产过程中湿
法制粒工艺相对干法制粒工艺步骤多，工艺参数相对繁杂，产品的溶出效果差且不稳定，不
利于产品质量的控制和商业化生产。

[0010] 也有企业选择直接压片法。例如中国专利CN200910236406公开了一种包含左乙拉西坦片的药物组合物及制备方法，该发明直接采用直接压片或以粉末直接填充法制成胶囊
剂，该方法易造成飞尘，且易裂片，当左乙拉西坦规格增加到500mg/片或1000mg/片时，可添
加的辅料显著降低，从而使得药物流动性变差，片重差异增大，成型性差，甚至无法实现粉
末直接压片，该方法需要配备专用的设备，生产成本增加。

[0011] 因此，有必要提供一种工艺流程简单，生产成本低，产品的稳定性好，成型性好，溶出效果好，适用于商业化生产的左乙拉西坦片剂的制备方法。

发明内容

[0012] 为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明旨在提供一种左乙拉西坦片剂的制备方法，该方法能够很好的解决左乙拉西坦在制剂研制过程中存在的稳定性、压片成型、溶
出效果差等问题，且工艺流程简单，生产成本低，适用于商业化生产。

[0013] 为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：

[0014] 一种左乙拉西坦片剂的制备方法，其包括如下步骤：

[0015] 步骤一：将配方量的左乙拉西坦、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和部分胶态二氧化硅一起过筛，备用，作为制粒物料；

[0016] 步骤二：将步骤一中的制粒物料混合数分钟后，再加入硬脂酸镁混合，使原辅料混合均匀得预混粉末；

[0017] 步骤三：将步骤二中的预混粉末置于干法制粒机，制粒并整粒后得颗粒及粉末混合物；

[0018] 步骤四：将步骤三制粒后的颗粒及粉末混合物与剩余胶态二氧化硅总混后进行压片；

[0019] 步骤五：素片经包衣后即得左乙拉西坦片。

[0020] 进一步地，所述左乙拉西坦的粒径D50为139‑231μm。为了比较，申请人考察了不同粒径的左乙拉西坦作为活性成分时片剂的性能，但结果发现，当该粒径D50约为120‑235μm
范围时，可以制得成型片剂，且表现出较优异的溶出性能；当粒径D50为139‑231μm时片剂溶
出性能与原研制剂的一致性较好。当粒径D50超出该粒径范围时，所制得的颗粒可压性较
差，无法压片成型；或者溶出偏快，片剂的溶出性能与原研差距较大。

[0021] 进一步地，所述步骤三中干法制粒机设定的输料速度为10‑30rpm，和/或压轮转速为5‑15rpm，和/或液压压力为4‑6Mpa；和/或带状物整粒筛网为20目。

[0022] 进一步地，所述步骤三中干法制粒机设定的输料速度与压轮转速比为1‑3:1。

[0023] 进一步地，所述步骤一中加入的胶态二氧化硅与左乙拉西坦质量比为1：100。

[0024] 步骤四中加入的胶态二氧化硅与左乙拉西坦质量比为1：93。

[0025] 进一步地，所述步骤一中羟丙纤维素的型号为EXF。发明人在研究过程中考察了不同型号的羟丙纤维素对片剂的影响，结果发现选用羟丙纤维素EXF时制得的溶出性能、片剂
稳定性以及成型性均表现最佳。

[0026] 进一步地，所述左乙拉西坦片剂由如下重量份的各组分制成：左乙拉西坦750份、羟丙纤维素18份、交联羧甲基纤维素钠21.75份、胶态二氧化硅7.5份、硬脂酸镁0.94份。

[0027] 进一步地，所述左乙拉西坦片剂由如下重量份的各组分制成：活性成分左乙拉西坦750份、羟丙纤维素7.5份、交联羧甲基纤维素钠21.75份、胶态二氧化硅15.56份、硬脂酸
镁0.94份。

[0028] 与现有技术相比，本发明提供的左乙拉西坦片剂的制备方法具有如下有益效果：

[0029] (1)本发明提供的左乙拉西坦片剂的制备方法，该方法工艺流程简单，可操作性强，生产成本低，虽然本发明的制备方法中活性成分占比较大，其它辅料占比较小，但无需
采用等量递增比较繁琐的方法进行混合操作，就已能达到较好的混合效果。从而节省了工
艺操作工时，提高了生产效率。

[0030] (2)本发明左乙拉西坦选用粒径范围D(V,0.5)为139‑231μm，且以重量计左乙拉西坦占比高达93％，仍能表现出较好的成型性，制备出的素片脆碎度小；而且还能避免原研处
方中存在的如左乙拉西坦与聚乙二醇6000在高温条件下引起的稳定性下降的问题。

[0031] (3)本发明的制备方法中，无需添加其他可压性辅料，将胶态二氧化硅的加入方式分为制粒前加入(内加)和总混时加入(外加)，发明人研究发现胶态二氧化硅内加和外加的
加入方式可以明显提高左乙拉西坦片颗粒及粉末混合物的可压性，素片的硬度显著提高，
崩解时间延长，进而片剂的溶出与原研片相近，从而达到较好的溶出程度。

[0032] (4)在本发明的研究过程中发现，各工艺参数例如制粒过程中的压力、辅料速度以及压轮转速等工艺参数也对制粒过程中颗粒的可压性、中间体以及溶出等性能具有重要影
响。

附图说明

[0033] 附图1为各处方1‑9制备的片剂与参比制剂在pH4.5介质中体外的溶出曲线对比图。

具体实施方式

[0034] 为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。
基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实
施例，都属于本发明的保护范围。

[0035] 下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备。

[0036] 实施例1

[0037] 一种左乙拉西坦片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

[0038] (1)称量备料：按下表中的处方比例进行称量备料；表1

[0039]

[0040] (2)制备方法

[0041] 表2

[0042]

[0043]

[0044] 实施例2

[0045] 取实施例1中不同处方制备得到的左乙拉西坦素片，测定脆碎度，考察其成

[0046] 型性；实验结果如下：根据测定结果可知，选用型号为EXF的羟丙纤维素制备片剂，素片的脆碎度较小，成型性较好。

[0047] 表3

[0048]  处方1 处方2 处方3 处方4
脆碎度(％) 0.50(有缺角) 0.52(有缺角) 0.45(有轻微缺角) 0.33(无掉粉缺角)
硬度(kg) 12‑14 12‑15 14‑17 14‑17

[0049] 注：本实施例中硬度及脆碎度测试过程中，每次试验取同一批次的10片制剂，表3硬度数据为10片制剂的硬度分布范围。

[0050] 实施例3

[0051] 表4

[0052]

[0053] 制备方法

[0054] 表5

[0055]

[0056]

[0057] 由上述实施例可知，胶态二氧化硅的加入方式对片剂的成型有较大的影响，当胶态二氧化硅同时以内加和外加的方式加入时，物料的可压性明显提高，素片的硬度明显增
大，脆碎度明显下降。

[0058] 实施例4

[0059] 取实施例1中不同处方制备得到的左乙拉西坦片置于60℃条件下放置10天，进行高温实验，考察产品的有关物质，实验结果如下表6：

[0060]

[0061] 由表6的稳定性试验结果可以得知：采用本发明的处方4提供的片剂在高温条件下的稳定性明显优于原研片。结合实施例2和实施例4测定结果可知，当处方中选用型号为EXF
的羟丙纤维素作为粘合剂，既可以改善片剂的脆碎度，解决片剂的成型性问题，又可以改善
产品的有关物质问题，提高产品的稳定性。

[0062] 实施例5

[0063] 一种左乙拉西坦片剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤；

[0064] (1)称量备料：按下表7中的处方比例进行称量备料；表7

[0065]

[0066]

[0067] (2)制备方法；

[0068] 将称取处方量的左乙拉西坦、羟丙纤维素(EXF)、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅(内加)一起使用固定提升转料整粒机过孔径为φ1.0mm筛，备用；将过筛后原辅料混合
15min，再加入处方量的硬脂酸镁混合5min，备用；将混合后的原辅料置于干法制粒机中制
粒，设置干法制粒机的输料速度为30rpm，压轮转速为15rpm，液压压力为4Mpa，整粒筛网目
数为20目。然后将制粒后的颗粒及粉末混合物与胶态二氧化硅(外加)混合10min，压片包衣
得左乙拉西坦片。

[0069] 实施例6

[0070] 按2020版《中国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定法第二法，测定实施例5中不同处方产品的溶出曲线，其中溶出介质：pH4.5醋酸盐缓冲溶液500ml，转速：50rpm，测
定结果如下表8：

[0071]

[0072] 固体制剂溶出速度与药物在体内的释放相关，当药效成分从固体制剂中溶出太慢时，该药物在血药中可能达不到有效浓度从而不能实现所期望的疗效。相反当药效成分从
固体制剂中溶出太快时，该药物在血药中的浓度将快速增加同时副作用的风险也将随之增
加。左乙拉西坦为高溶解性药物，但其在本发明制备的产品中以重量计占比高达93％，粒径
的差异会对左乙拉西坦从片剂中溶出产生影响，本发明中左乙拉西坦选用的粒径为D(V,
0.5)为139‑231μm时，一方面可以使本品组合物制成适宜的颗粒，利于压片成型，另一方面
产品的溶出速度与原研相近。

[0073] 如图1所示，各个处方的溶出度曲线图。从图中也可以看出，处方4、8、9与原研的一致水平要优于处方1‑3。

[0074] 实施例7

[0075] 本实施例考察了处方8的片剂在制备过程中各输料转速和压轮转速对片剂的性能影响。

[0076] 设置压轮转速为5r/min，液压压力为8Mpa，单变量设计输料转速分别为5r/min、10r/min和15r/min分别与压轮转速的比为1:1、2:1和3:1，考察不同输料转速对颗粒的可压
性及片剂溶出的影响(每批实验取6片，取平均值)。

[0077] 表9输料转速和压轮转速参数开发设定表

[0078]

[0079] 表10输料转速和压轮转速参数开发结果

[0080]

[0081] 由表9数据可以看出，当液压压力为8Mpa时，输料转速与压轮转速比在1:1至3:1范围内，对颗粒的可压性和素片脆碎度无明显影响，片剂的溶出行为均与原研一致，30min累
积溶出均大于85％，相似因子f2大于50，则参数1‑3制得的片剂与参比试剂均相似。当输料
转速与压轮转速比再次增大时(大于3:1)，由于输料过快，物料受到严重的挤压，会超出设
备负载，设备性能损失，无法进行制粒；当输料转速与压轮转速比再次减小时(小于1:1)，由
于输料过慢，不能制备出颗粒。

[0082] 实施例8

[0083] 本实施例考察了处方8的片剂在制备过程中液压压力对片剂的性能影响。

[0084] 根据上述输料转速和压轮转速开发结果，我们优选输料转速：压轮转速比为2:1，即输料转速为10r/min，压轮转数为5r/min，单变量设计液压压力值为2Mpa、4Mpa、6Mpa、
8Mpa和10Mpa时，考察不同液压压力对颗粒的流动性和可压性及片剂溶出的影响，参数开发
设计见下表10，参数开发结果见下表11。表10液压压力参数开发设定表

[0085]

[0086] 表11液压压力参数开发结果

[0087]

[0088] 结果表明，我们在优选输料转速和压轮转速比为2:1，即输料转速为10r/min和5r/min的条件下，液压压力在4‑10Mpa范围内对带状物的成型性，颗粒的可压性，素片的脆碎度
无明显影响，片剂的溶出行为与原研一致，30min累积溶出均大于85％，相似因子f2大于50。
液压压力分别为2Mpa时，溶出不符合要求，液压压力分别为10Mpa时，压力较大，对设备的性
能及物料可压性损失较大。所以优选为4‑6Mpa。

[0089] 实施例9

[0090] 本实施例考察了处方8的片剂在制备过程中输料转速和压轮转速同比增大考察

[0091] 根据上述输料转速和压轮转速比及液压压力开发结果，我们优选输料转速：压轮转速比为2:1，设计液压压力值分别为4Mpa和6Mpa时，同比增大输料转速和压轮转速，考察
其对颗粒的流动性和可压性及片剂溶出的影响，参数开发设计见下表12，参数开发结果见
下表13。

[0092] 表12输料转速和压轮转速同比增大参数开发设定表

[0093]

[0094] 表13

[0095]

[0096] 表14

[0097]

[0098] 结果表明，在优选输料转速和压轮转速比为2:1，即输料转速为10r/min和5r/min的条件下，当液压压力为4‑6Mpa时，我们将输料转速和压轮转速同比(2:1)增大1‑3倍，即输
料转速为10‑30r/min和5‑15r/min，带状物的成型性，颗粒的细粉率、流动性和可压性，素片
的脆碎度均无明显影响，片剂的溶出行为与原研一致，30min累积溶出均大于85％，相似因
子f2大于50。

[0099] 最后应说明的是：以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对
前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在
本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护
范围之内。