一种2,5-二氢-2-氧代-1H-吡咯-1-乙酰胺的制备方法

摘要

本发明提出了一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法。所述制备方法为：以奥拉西坦为原料，在有机碱催化剂存在下，通过磺化‑脱磺化一步法制备得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺。该路线耗时短、产品纯度好、收率高、后处理简单、成本低。

权利要求

1.一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：以奥拉西坦为原料，在有机碱催化剂存在下，通过磺化‑脱磺化一步法制备得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺，反应式如下所示：；

所述磺化用磺化反应物选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯及其甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐中的任意一种或至少两种的组合；

所述有机碱催化剂选自三乙胺、吡啶、4‑N,N‑二甲氨基吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、N‑甲基吗啉、四甲基乙二胺或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合；

所述磺化‑脱磺化的温度为‑10 30℃，所述磺化‑脱磺化的时间为1‑24 h。

~

2.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦和磺化用磺化反应物的摩尔比为1:(1‑3)。

3.根据权利要求2所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦和磺化用磺化反应物的摩尔比为1:2。

4.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦和有机碱催化剂的摩尔比为1:(2‑5)。

5.根据权利要求4所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述奥拉西坦和有机碱催化剂的摩尔比为1:3。

6.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用的溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4‑二氧六环、正庚烷或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。

7.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述磺化‑脱磺化中原料的总质量和溶剂的质量体积比为1 g:(8‑12) mL。

8.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述磺化‑脱磺化的具体过程为：将奥拉西坦、有机碱催化剂和溶剂混合后降温至0℃以下后，控制反应液在0℃以下缓慢滴加磺化反应物，滴加完成后，再在0℃以下反应0.5‑2 h，最后升温至0‑30℃反应5‑15 h。

9.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述磺化‑脱磺化完成后需依次进行过滤、柱层析和打浆。

10.根据权利要求9所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述柱层析正向硅胶纯化。

11.根据权利要求9所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述柱层析所用溶剂为乙酸乙酯和/或甲醇。

12.根据权利要求9所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述打浆所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。

13.根据权利要求1所述的2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（1）将奥拉西坦、有机碱催化剂和溶剂混合后降温至0℃以下后，控制反应液在0℃以下，缓慢滴加磺化反应物，滴加完成后，再在0℃以下反应0.5‑2 h，最后升温至0‑30℃反应

5‑15 h；

（2）将步骤（1）得到的反应液过滤后浓缩滤液，再依次经过正向硅胶纯化、打浆、过滤，得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺。

说明书

一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法。

背景技术

[0002] 现有的奥拉西坦杂质D(2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺)的合成方法主要有两种：

[0003] 方法一是以奥拉西坦为原料历经酰胺水解、羧酸酯化上保护、羟基消除、氨解脱保护四步反应制备杂质D(2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺)，反应时间长，且每步都需要
柱层析纯化，工艺路线冗长，产品收率低，成本高。

[0004] 方法二是以奥拉西坦为原料通过光照破坏样品、降解产物富集、粗品正向硅胶柱色谱分离、反向硅胶柱纯化等步骤制得杂质D(2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺)，此路
线耗时长，成本高，收率低。现有的商用粘接剂，例如氰基丙烯酸酯及其改性物，基于纤维蛋
白的粘接剂，聚乙二醇及其改性物等，与血管的粘接较弱；且粘接剂自身力学性质差。使得
传统粘接剂无法承受正常血压。而其中的氰基丙烯酸酯粘接剂具有一定的生物毒性，粘接
区域形成硬化组织，阻碍新生组织的产生。

[0005] 因此，开发一种路线耗时短、产品收率高，成本低的奥拉西坦杂质D的合成方法是本领域的研究重点。

发明内容

[0006] 针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法。所述制备方法通过磺化‑脱磺化合成奥拉西坦杂质D，工艺路线
短，一步法即可合成得到产品，产品收率高，成本低。

[0007] 为达此目的，本发明采用以下技术方案：

[0008] 第一方面，本发明提供一种2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，所述制备方法为：以奥拉西坦为原料，在有机碱催化剂存在下，通过磺化‑脱磺化一步法制备
得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺，反应式如下所示：

[0009]

[0010] 在本发明中，采用磺化的方法在羟基位置上磺化保护基，并在有机碱催化剂的存在，脱保护生成双键，一步法即可合成得到产品，产品收率高，工艺路线短；此外，有机碱催
化剂的存在还能有效规避磺化‑脱磺化过程中发生水解副反应，从而进一步提高了2,5‑二
氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的产率和纯度。

[0011] 优选地，所述磺化用磺化反应物选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯及其甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐中的任意一种或至少两种的组合。

[0012] 优选地，所述奥拉西坦和磺化用磺化反应物的摩尔比为1:(1‑3)，例如可以是1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.6、1:2.8、1:3等，优选为1:2。

[0013] 优选地，所述有机碱催化剂选自三乙胺、吡啶、4‑N,N‑二甲氨基吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、N‑甲基吗啉、四甲基乙二胺或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合。

[0014] 优选地，所述奥拉西坦和有机碱催化剂的摩尔比为1:(2‑5)，例如可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5等，优选为1:3。

[0015] 优选地，所述磺化‑脱磺化在溶剂中进行，所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4‑二氧六环、正庚烷或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。

[0016] 优选地，所述磺化‑脱磺化中原料的总质量和所述溶剂的质量体积比为1g:(8‑12)mL，例如可以是1g:8mL、1g:8.5mL、1g:9mL、1g:9.5mL、1g:10mL、1g:10.5mL、1g:11mL、1g:
11.5mL、1g:12mL等。

[0017] 优选地，所述磺化‑脱磺化的温度为‑10～30℃(例如可以是‑10℃、‑5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃等)，所述磺化‑脱磺化的时间为1‑24h(例如可以是1h、2h、4h、
6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等)。

[0018] 优选地，所述磺化‑脱磺化的具体过程为：将奥拉西坦、有机碱催化剂和溶剂混合后降温至0℃以下(例如可以是‑10℃、‑8℃、‑6℃、‑4℃、‑2℃、0℃等)后，控制反应液在0℃
以下(例如可以是‑10℃、‑8℃、‑6℃、‑4℃、‑2℃、0℃等)缓慢滴加磺化反应物，滴加完成后，
再在0℃以下(例如可以是‑10℃、‑8℃、‑6℃、‑4℃、‑2℃、0℃等)反应0.5‑2h(例如可以是
0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h、2h等)，最后升温至0‑30℃(例如可以是0℃、5℃、10℃、15
℃、20℃、25℃、30℃等)反应5‑15h(例如可以是5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、
15h等)。

[0019] 优选地，所述磺化‑脱磺化完成后需依次进行过滤、柱层析和打浆。

[0020] 优选地，所述柱层析正向硅胶纯化。

[0021] 优选地，所述柱层析所用溶剂为乙酸乙酯和/或甲醇。

[0022] 优选地，所述打浆所用溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。

[0023] 优选地，所述制备方法包括以下步骤：

[0024] (1)将奥拉西坦、有机碱催化剂和溶剂混合后降温至0℃以下后，控制反应液在0℃以下，缓慢滴加磺化反应物，滴加完成后，再在0℃以下反应0.5‑2h，最后升温至0‑30℃反应
5‑15h；

[0025] (2)将步骤(1)得到的反应液过滤后浓缩滤液，再依次经过正向硅胶纯化、打浆、过滤，得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺。

[0026] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

[0027] 本发明所述制备方法为：以奥拉西坦为原料，在有机碱催化剂存在下，通过磺化‑脱磺化一步法制备得到2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺(奥拉西坦杂质D)，该路线耗
时短、产品纯度好(纯度高达96.43％)、收率高(实际摩尔收率高达64.7％)、后处理简单、成
本低。

附图说明

[0028] 图1为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质D的红外光谱图。

[0029] 图2为实施例1制备得到的奥拉西坦杂质D的质谱图。

具体实施方式

[0030] 下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述具体实施方式仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

[0031] 实施例1

[0032] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0033]

[0034] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及吡啶60g(0.759mol)和三氯甲烷2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑8℃以下，控温‑8℃以下，缓慢滴加三氟甲磺酸酐142.8g
(0.506mol)，滴加完成，保温反应1.5h，25℃下反应20h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反应液
中的奥拉西坦过滤，将滤液在60℃减压浓缩除去吡啶和三氯甲烷，得油状物4.7g，用体积比
为1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩得奥拉西坦杂质D粗品
3.6g。将粗品加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0035] HPLC归一纯化度为95.17％，实际参与反应奥拉西坦为5.77g，杂质D烘干后为3.17g，实际摩尔收率62.1％；

[0036] 检测数据：

[0037] (1)HPLC检测，主峰纯度为95.17％，杂质D含量96.2％。

[0038] (2)紫外吸收光谱检测结果：λmax＝204.8，236.4；

[0039] (3)红外吸收光谱扫描特征吸收峰：3246/cm‑1，3144/cm‑1，1670/cm‑1，2943/cm‑1，‑1
2885/cm (如图1所示)；

[0040] (4)1H‑NMR(400MHz，DMSO‑d6)，δ(ppm):7.439(s，1H，‑NH2)，7.296‑7.311(d，1H，＝CH‑，J＝6.0)，7.081(s，1H，‑NH2)，6.118‑6.133(d，1H，＝CH‑，J＝6.0)，4.095(s，2H，‑CH2‑)，
3.945(s，2H，‑CH2‑)；

[0041] (5)13C‑NMR(400MHz，CD3OD)，δ(ppm):174.398，173.264，147.210，127.264，55.506，45.359；

[0042] (6)[M+Na]+：163.1；[M+H]+：141.1(如图2所示)。

[0043] 实施例2

[0044] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0045]

[0046] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及4‑N,N‑二甲氨基吡啶92.7g(0.759mol)和二氯甲烷2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑4℃以下，控温‑4℃以下，缓慢滴
加三氟甲磺酰氯188.7g(1.12mol)，滴加完成，保温反应1h，15℃下反应10h，至HPLC监测D杂
纯度稳定，将反应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在40℃减压浓缩除去二氯甲烷，得油状物
4.5g，用体积比为1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩得奥拉西坦
杂质D粗品3.4g。将粗品加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉
末。

[0047] HPLC归一纯化度为96.25％，实际参与反应奥拉西坦为5.59g，杂质D烘干后为3.02g，实际摩尔收率60.9％。

[0048] 检测数据：

[0049] HPLC检测结果，主峰纯度为96.25％，杂质D含量97.5％。

[0050] 实施例3

[0051] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0052]

[0053] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及三乙胺76.8g(0.759mol)和四氢呋喃2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑5℃以下，控温‑5℃以下，缓慢滴加甲磺酸酐195.1g
(1.12mol)，滴加完成，保温反应1.8h，5℃下反应18h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反应液中
的奥拉西坦过滤，将滤液在50℃减压浓缩除去四氢呋喃，得油状物4.1g，用体积比为1:10的
甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩，得奥拉西坦杂质D粗品3.2g。将粗品
加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0054] HPLC归一纯化度为95.68％，实际参与反应奥拉西坦为5.42g，杂质D烘干后为2.86g，实际摩尔收率59.6％。

[0055] 检测数据：

[0056] HPLC检测结果，主峰纯度为95.68％，杂质D含量为96.32％。

[0057] 实施例4

[0058] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0059]

[0060] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及N,N‑二异丙基乙胺98.1g(0.759mol)和甲苯2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑6℃以下，控温‑6℃以下，缓慢滴加对
甲苯磺酰氯213.5g(1.12mol)，滴加完成，保温反应1.2h，20℃下反应15h，至HPLC监测D杂纯
度稳定，将反应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在80℃减压浓缩除去甲苯，得油状物3.87g，用
体积比为1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩，得奥拉西坦杂质D
粗品3.04g。将粗品加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0061] HPLC归一纯化度为96.43％，实际参与反应奥拉西坦为5.23g，杂质D烘干后为2.56g，实际摩尔收率55.1％。

[0062] 检测数据：

[0063] HPLC检测结果，主峰纯度为96.43％，杂质D含量为95.32％。

[0064] 实施例5

[0065] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0066]

[0067] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及叔丁醇钾85.2g(0.759mol)和1,4‑二氧六环2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑2℃以下，控温‑2℃以下，缓慢滴加苯磺酰氯
197.8g(1.12mol)，滴加完成，保温反应0.8h，10℃下反应6h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反
应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在70℃减压浓缩除去二氧六环，得油状物4.4g，用体积比为
1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩，得奥拉西坦杂质D粗品
3.35g。将粗品加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0068] HPLC归一纯化度为94.53％，实际参与反应奥拉西坦为5.4g，杂质D烘干后为2.85g，实际摩尔收率59.5％。

[0069] 检测数据：

[0070] HPLC检测结果，主峰纯度为94.53％，杂质D含量为95.02％。

[0071] 实施例6

[0072] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0073]

[0074] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及N‑甲基吗啉76.8g(0.759mol)和正庚烷2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑10℃以下，控温‑10℃以下，缓慢滴加甲磺酰氯
128.3g(1.12mol)，滴加完成，保温反应2h，30℃下反应24h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反
应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在60℃减压浓缩除去正庚烷，得油状物5g，用体积比为1:10
的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩，得奥拉西坦杂质D粗品4.1g。将粗
品加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0075] HPLC归一纯化度为93.21％，实际参与反应奥拉西坦为6.16g，杂质D烘干后为3.53g，实际摩尔收率64.7％。

[0076] 检测数据：

[0077] HPLC检测结果，主峰纯度为93.21％，杂质D含量为94.12％。

[0078] 实施例7

[0079] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0080]

[0081] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及四甲基乙二胺88.2g(0.759mol)和乙酸乙酯2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至0℃以下，控温0℃以下，缓慢滴加对甲苯磺酸酐
365.5g(1.12mol)，滴加完成，保温反应0.5h，0℃下反应1h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反
应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在40℃减压浓缩除去乙酸乙酯，得油状物3.9g，用体积比为
1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩，得奥拉西坦杂质D粗品
3.06g。将粗品加入15mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0082] HPLC归一纯化度为95.54％，实际参与反应奥拉西坦为5.3g，杂质D烘干后为2.62g，实际摩尔收率55.8％。

[0083] 检测数据：

[0084] HPLC检测结果，主峰纯度为95.54％，杂质D含量为97.12％。

[0085] 对比例1

[0086] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0087]

[0088] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及氢氧化钾39.16g(0.759mol)和三氯甲烷2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至0℃以下，控温0℃以下，缓慢滴加三氟甲磺酸酐
142.8g(0.506mol)，滴加完成，保温反应1h，2℃下反应10h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反
应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在60℃减压浓缩除去三氯甲烷，得油状物1.4g，用体积比为
1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩得奥拉西坦杂质D粗品0.8g。
将粗品加入4mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0089] HPLC归一纯化度为90.53％，实际参与反应奥拉西坦为2.3g，杂质D烘干后为0.5g，实际摩尔收率24.5％。

[0090] 检测数据：

[0091] HPLC检测结果，主峰纯度为90.53％，杂质D含量为89％。

[0092] 对比例2

[0093] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0094]

[0095] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及氢氧化钠30.36g(0.759mol)和乙酸乙酯2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑4℃以下，控温‑4℃以下，缓慢滴加三氟甲磺酸酐
142.8g(0.506mol)，滴加完成，保温反应1h，12℃下反应15h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反
应液中的奥拉西坦过滤，将滤液在40℃减压浓缩除去乙酸乙酯，得油状物1.1g，用体积比为
1:10的甲醇和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩得奥拉西坦杂质D粗品0.6g。
将粗品加入3mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0096] HPLC归一纯化度为91.57％，实际参与反应奥拉西坦为2.6g，杂质D烘干后为0.3g，实际摩尔收率13.04％。

[0097] 检测数据：

[0098] HPLC检测结果，主峰纯度为91.57％，杂质D含量为87％.

[0099] 对比例3

[0100] 2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺制备

[0101]

[0102] 于反应瓶中加入奥拉西坦40g(0.253mol)，以及CaO 42.56g(0.759mol)和甲苯2.5L，搅拌均匀，氮气保护，降温至‑6℃以下，控温‑6℃以下，缓慢滴加三氟甲磺酸酐142.8g
(0.506mol)，滴加完成，保温反应1h，30℃下反应15h，至HPLC监测D杂纯度稳定，将反应液中
的奥拉西坦过滤，将滤液在80℃减压浓缩除去甲苯，得油状物1.6g，用体积比为1:10的甲醇
和乙酸乙酯的混合液800mL作洗脱液，洗脱后浓缩得奥拉西坦杂质D粗品1.1g。将粗品加入
5mL甲醇打浆得精品，过滤后滤饼50℃减压烘干得白色固体粉末。

[0103] HPLC归一纯化度为92.35％，实际参与反应奥拉西坦为2.5g，杂质D烘干后为0.7g，实际摩尔收率31.6％。

[0104] 检测数据：

[0105] HPLC检测结果，主峰纯度为92.35％，杂质D含量为90.7％。

[0106] 申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述2,5‑二氢‑2‑氧代‑1H‑吡咯‑1‑乙酰胺的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施
例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原
料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范
围之内。