含有半乳糖的含氮芳环衍生物及其用途转让专利
申请号 : CN202110100504.0
文献号 : CN112920240B
文献日 : 2022-04-29
发明人 : 金传飞 , 钟文和 , 张英俊
申请人 : 广东东阳光药业有限公司
摘要 :
权利要求 :
1.一种化合物,其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐,其中:
R’为
V为‑NH‑、‑O‑或‑S‑;
x
X为CR或N;
y
Y为CR或N;
Z为CH或N;
1 2a 2b 3 xR、R 、R 、R和R各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1‑C6烷基;
4 5 6 y
R、R、R和R各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1‑C6烷基;
7 8
R和R各自独立地为H、D或C1‑C6烷基;
9
R为C1‑C6烷基。
1 2a 2b 3 x
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R 、R 、R 、R 和R 各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1‑C4烷基;
4 5 6 y
R、R、R和R各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1‑C4烷基。
1 2a 2b 3 x
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中,R 、R 、R 、R 和R 各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基;
4 5 6 y
R、R、R和R各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
7 8
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,R和R各自独立地为H、D或C1‑C4烷基;
9
R为C1‑C4烷基。
7 8
5.根据权利要求1或4所述的化合物,其中,R 和R 各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2‑甲基丙基或1‑甲基丙基;
9
R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2‑甲基丙基或1‑甲基丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物,其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的药学上可接受的盐:
7.一种药物组合物,包含权利要求1‑6任意一项所述的化合物;和所述的药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1‑6任意一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途,其中,所述的药物用于预防或治疗肿瘤;
其中,所述的肿瘤为实体肿瘤;
其中,所述的实体肿瘤为肝癌、乳腺癌或结肠癌。
说明书 :
含有半乳糖的含氮芳环衍生物及其用途
技术领域
涉及制备这类化合物和药物组合物的方法,以及它们用于预防或治疗肿瘤、炎性病症、自身
免疫性疾病等疾病。特别地,本发明所述化合物及其药物组合物用于预防或治疗肿瘤。
背景技术
生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征,其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程,
分为致癌、促癌、演进三个过程。恶性肿瘤的病因尚未完全了解,但与吸烟、感染、环境污染、
职业暴露、遗传因素、不合理膳食密切相关。目前较为明确的与癌症有关的因素可分为外源
性和内源性两大类:1.外源性因素‑‑‑生活习惯、环境污染与职业性、天然及生物因素、慢性
刺激与创伤、医源性因素;2.内源性因素‑‑‑遗传因素、免疫因素、内分泌因素。
管疾病。WHO下属的国际癌症研究机构在2014年2月发布的《GloboCan2014》数据显示,全球
癌症发病率正在以惊人的速度增长,2012年全球共有约1,400万新增癌症病例,其中约820
万人死亡。全球癌症发病形式越来越严峻,发病率和死亡率均持续上升,据相关机构推测,
随着人口的增长和老年化,以及社会的发展和不良生活习惯的养成,在未来20年,全球癌症
的新增病例可能会高达2,200万/年的水平,同期因癌症造成的死亡人数也可能会飙升至1,
300万/年。全球约60%的癌症新增病例发生在发展中国家,年度死亡率也占据了全球的
70%。WHO数据显示,2012年中国新诊断癌症病例为307万,约占全球的21.8%《;2013年中国
肿瘤登记年报》数据显示,2013年我国新增癌症病例超过309万,按人的平均寿命为74岁计
算,人一生中得癌症的概率为22%,这意味着癌症在中国已经成为一种常见的疾病。
但目前可用的化学疗法仍令人不满意,且对大多数经诊断患有癌症的患者的预后仍不容乐
观。因此,研发新的抗肿瘤药物(或抗癌药物)具有十分重要的意义。
报道。
发明内容
与引用文献有差异时,以本说明书的公开内容为准。
毒副作用少,具有药效学和药代动力学优势,例如良好的脑/血浆比(brain plasma
ratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等,因此具备较好的临床应用前景。
受的盐或它的前药,
其中,R、R 、R 、R和X具有如本发明所述的含义。
(=O)‑(C1‑C6烷氧基)、‑S(=O)2C1‑C6烷基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷
基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷氨基或羟基取代的C1‑C6烷基。
O)‑(C1‑C6烷氧基)、‑S(=O)2C1‑C6烷基、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6烷硫基、C1‑C6烷氨基或羟基取代的C1‑C6烷基。
C6‑10芳基、5‑10个原子组成的杂芳基、C1‑C6烷氧基C1‑6亚烷基、C3‑6环烷基C1‑6亚烷基、(3‑8个
原子组成的杂环基)C1‑6亚烷基、C6‑10芳基C1‑6亚烷基或(5‑10个原子组成的杂芳基)C1‑6亚烷
7 8
基;或者R、R和与其相连的氮原子一起形成3‑8个原子组成的杂环基。
基、C3‑6环烷基C1‑6亚烷基、(3‑8个原子组成的杂环基)C1‑6亚烷基、C6‑10芳基C1‑6亚烷基或(5‑
10个原子组成的杂芳基)C1‑6亚烷基。
(=O)‑(C1‑C4烷氧基)、‑S(=O)2C1‑C4烷基、C1‑C4烷基、C2‑C4烯基、C2‑C4炔基、C1‑C4卤代烷
基、C1‑C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基、C1‑C4烷硫基、C1‑C4烷氨基或羟基取代的C1‑C4烷基。
OCH3、‑S(=O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、‑CHF2、‑CF3、甲氧基、‑OCF3、
甲氨基、二甲氨基或羟甲基。
O)‑(C1‑C4烷氧基)、‑S(=O)2C1‑C4烷基、C1‑C4烷基、C2‑C4烯基、C2‑C4炔基、C1‑C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基、C1‑C4卤代烷氧基、C1‑C4烷硫基、C1‑C4烷氨基或羟基取代的C1‑C4烷基。
OCH3、‑S(=O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、‑CHF2、‑CF3、甲氧基、‑OCF3、
甲氨基、二甲氨基或羟甲基。
C6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、C1‑C4烷氧基C1‑4亚烷基、C3‑6环烷基C1‑4亚烷基、(3‑6个
原子组成的杂环基)C1‑4亚烷基、C6‑10芳基C1‑4亚烷基或(5‑6个原子组成的杂芳基)C1‑4亚烷
7 8
基;或者R、R和与其相连的氮原子一起形成3‑6个原子组成的杂环基。
基、‑CHF2、‑CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、‑OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环
丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪
唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪
基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、C3‑6环烷基亚甲基、C3‑6环烷基亚乙基、C3‑6环烷基亚丙基、
(3‑6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3‑6个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚
乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基
7 8
亚甲基或四氮唑基亚甲基;或者R、R和与其相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、
哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
C3‑6环烷基C1‑4亚烷基、(3‑6个原子组成的杂环基)C1‑4亚烷基、C6‑10芳基C1‑4亚烷基或(5‑6个
原子组成的杂芳基)C1‑4亚烷基。
基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚
基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡
啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、C3‑6环烷基亚甲基、C3‑6环烷基
亚乙基、C3‑6环烷基亚丙基、(3‑6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3‑6个原子组成的杂环基)
亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲
基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基或四氮唑基亚甲基。
学上可接受的盐或它的前药,
药学上可接受的盐或它的前药,
化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药:
癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睪丸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、
胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。
免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。
施方案中的该技术特征,只要它们不会出现矛盾。
范围内。本领域技术人员应认识到,许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于
实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料
的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所
描述的技术,等等),以本申请为准。
在单个实施方案中进行了描述,但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:
1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry
March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述,其全部内容通过引用并入本发明。
一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如,“一组分”指一个或多个组分,即可能有多
于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
(顺/反)异构体、阻转异构体,等等。
互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异
构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮‑烯醇异构化和
亚胺‑烯胺异构化。
样适用于它们的立体异构体,例如,对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、
几何(顺/反)异构体、阻转异构体等。
化为非对映异构体进行分离,即与对映异构纯的辅助化合物偶连,随后分离所得的非对映
异构体并裂解辅助残基。或者,本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选
择性合成获得。
益/风险比相对称的其他问题和并发症,并有效用于既定用途。
括,但不限于D,F,Cl,Br,I,N3,‑CN,‑NO2,‑NH2,‑OH,‑SH,‑COOH,‑C(=O)NH2,‑C(=O)NHCH3,‑
C(=O)N(CH3)2,‑C(=O)‑烷基,‑C(=O)‑烷氧基,‑NHS(=O)2‑烷基,‑N(烷基)S(=O)2‑烷
基,‑S(=O)2‑烷基,烷基,烷氧基,烷硫基,烷氨基,烯基,炔基,卤代烷基,卤代烷氧基,羟基
取代的烷基,氰基取代的烷基,氨基取代的烷基,环烷基,杂环基,芳基,杂芳基,烷氧基‑亚
烷基,环烷基‑亚烷基,杂环基‑亚烷基,芳基‑亚烷基,杂芳基‑亚烷基等等。
“C1‑C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”,则应该理解,该“烷基”或“芳基”分别代表
连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
取代。在一些实施方案中,烷基基团含有1‑6个碳原子;在另一些实施方案中,烷基基团含有
1‑4个碳原子;还在一些实施方案中,烷基基团含有1‑3个碳原子。烷基基团的实例包含,但
并不限于,甲基(Me、‑CH3),乙基(Et、‑CH2CH3),正丙基(n‑Pr、‑CH2CH2CH3),异丙基(i‑Pr、‑CH
(CH3)2),正丁基(n‑Bu、‑CH2CH2CH2CH3),异丁基(i‑Bu、‑CH2CH(CH3)2(2‑甲基丙基)),仲丁基
(s‑Bu、‑CH(CH3)CH2CH3(1‑甲基丙基)),叔丁基(t‑Bu、‑C(CH3)3),等等。
基基团含有1‑6个碳原子;在另一些实施方案中,亚烷基基团含有1‑4个碳原子;在又一些实
施方案中,亚烷基基团含有1‑2个碳原子。这样的实例包括,但并不限于,亚甲基(‑CH2‑)、亚
乙基(‑CH2CH2‑)、亚丙基(‑CH2CH2CH2‑)、亚异丙基(‑CH(CH3)CH2‑),等等。所述亚烷基基团任
选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
和位点,即有一个碳‑碳sp双键,其中,所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描
述的取代基所取代,其包括“cis”和“trans”的定位,或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案
中,烯基基团包含2‑8个碳原子;在另一实施方案中,烯基基团包含2‑6个碳原子;在又一实
施方案中,烯基基团包含2‑4个碳原子。烯基基团的实例包括,但并不限于,乙烯基(‑CH=
CH2)、烯丙基(‑CH2CH=CH2)、1‑丙烯基(即,丙烯基,‑CH=CH‑CH3),等等。
述的取代基所取代。在一实施方案中,炔基基团包含2‑8个碳原子;在另一实施方案中,炔基
基团包含2‑6个碳原子;在又一实施方案中,炔基基团包含2‑4个碳原子。炔基基团的实例包
括,但并不限于,乙炔基(‑C≡CH)、炔丙基(‑CH2C≡CH)、1‑丙炔基(即,丙炔基,‑C≡C‑CH3),
等等。
方案中,烷氧基基团含有1‑6个碳原子;在另一些实施方案中,烷氧基基团含有1‑4个碳原
子;在又一些实施方案中,烷氧基基团含有1‑3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一
个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括,但并不限于,甲氧基(MeO、‑
OCH3),乙氧基(EtO、‑OCH2CH3),1‑丙氧基(正丙氧基、n‑PrO、n‑丙氧基、‑OCH2CH2CH3),2‑丙氧
基(异丙氧基、i‑PrO、i‑丙氧基、‑OCH(CH3)2),1‑丁氧基(n‑BuO、n‑丁氧基、‑OCH2CH2CH2CH3),
2‑甲基‑l‑丙氧基(i‑BuO、i‑丁氧基、‑OCH2CH(CH3)2),2‑丁氧基(s‑BuO、s‑丁氧基、‑OCH
(CH3)CH2CH3),2‑甲基‑2‑丙氧基(t‑BuO、t‑丁氧基、‑OC(CH3)3),等等。
方案中,烷硫基基团含有1‑6个碳原子;在另一些实施方案中,烷硫基基团含有1‑4个碳原
子;在又一些实施方案中,烷硫基基团含有1‑3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一
个或多个本发明描述的取代基所取代。烷硫基基团的实例包括,但并不限于,甲硫基(MeS、‑
SCH3),乙硫基(EtS、‑SCH2CH3),等等。
适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基,这样的实例包括,但并不限于,N‑甲氨
基(甲氨基),N‑乙氨基(乙氨基),N,N‑二甲氨基(二甲氨基),N,N‑二乙氨基(二乙氨基)等
等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
碳原子。在一些实施方案中,羟基取代的烷基基团含有1‑6个碳原子,例如,羟基取代的C1‑C6
烷基;在另一些实施方案中,羟基取代的烷基基团含有1‑4个碳原子,例如,羟基取代的C1‑C4
烷基;在又一些实施方案中,羟基取代的烷基基团含有1‑3个碳原子,例如,羟基取代的C1‑C3
烷基。这样的实例包含,但并不限于,羟甲基、羟基乙基(例如2‑羟基乙基)、2‑羟基‑1‑丙基、
3‑羟基‑1‑丙基、2,3‑二羟基丙基等等。
CHF2、‑CF3、‑CHFCH2F、‑CF2CHF2、‑CH2CHF2、‑CH2CF3、‑CH2CF2CHF2、‑OCHF2、‑OCF3、‑OCHFCH2F、‑
OCF2CHF2、‑OCH2CHF2、‑OCH2CF3、‑OCH2CF2CHF2等。在一些实施方案中,C1‑C6卤代烷基包含氟取
代的C1‑C6烷基;在另一些实施方案中,C1‑C4卤代烷基包含氟取代的C1‑C4烷基;在又一些实
施方案中,C1‑C2卤代烷基包含氟取代的C1‑C2烷基。
含3‑8个环碳原子,例如C3‑8环烷基;在又一些实施方案中,环烷基包含3‑6个环碳原子,例如
C3‑6环烷基。环烷基基团的实例包括,但并不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、
环辛基,等等。其中,如本发明所述的,C3‑8环烷基包括C3‑6环烷基;所述的C3‑6环烷基包括环
丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取
代基所取代。
任何芳香环。除非另外说明,杂环基可以是碳基或氮基,且‑CH2‑基团可以任选地被‑C(=
O)‑替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S‑氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N‑氧
化物。术语“杂环基”可以与术语“杂环”交换使用。如本发明所述的,所述杂环基可以由3‑8
个原子或3‑6个原子组成,所述原子任选地选自C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S;其
中,所述3‑8个原子组成的杂环基包括3‑6个原子组成的杂环基;所述3‑6个原子组成的杂环
基包括3‑5个原子组成的杂环基。具体地,所述3‑6个原子组成的杂环基包括但不限于,环氧
乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑
烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。所述杂环基基
团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括
苯基、茚基、2,3‑二氢‑1H‑茚基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发
明描述的取代基所取代。除非另外说明,基团“C6‑10芳基”表示含有6‑10个环碳原子的芳基
基团。
硫的环杂原子,同时,所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团
中存在‑CH2‑基团时,所述的‑CH2‑基团可以任选地被‑C(=O)‑替代。除非另外说明,所述的
杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为C或者N)连接到分子其余部分(例如通式中的
主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基
基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中,杂芳基为
5‑10个原子组成的杂芳基,表示杂芳基含有1‑9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环
杂原子;在另一些实施方案中,杂芳基为5‑6个原子组成的杂芳基,表示杂芳基含有1‑5个环
碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子;5‑6个原子组成的杂芳基的实例包括,但并不
限于,呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
噻吩基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基等。
述“j‑k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如,“3‑8个原子组成的”、“3‑6个原子组成
的”、“5‑10个原子组成的”或“5‑6个原子组成的”表示所述环状基团由3‑8(即,3、4、5、6、7或
8)、3‑6(即,3、4、5或6)、5‑10(即,5、6、7、8、9或10)或5‑6(即,5或6)个环原子所组成,所述的
环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
其余部分相连,其中,所述烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和亚烷基均具有本发明所
述的含义。例如,芳基亚烷基的实例包括但不限于,苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基
等。所述烷氧基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基各自独立
任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药
物的有苯酯类,脂肪族(C1‑24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。
例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他
的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化,还原,水
解,酰氨化,脱酰氨作用,酯化,脱脂作用,酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物
的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,
1977,66:1‑19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基
团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐如乙酸
盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载
的其他方法如离子交换法来得到这些盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物
所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的
盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化
物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1‑C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
可以与多于一个的水分子相结合,比如二水合物;在又一实施方案中,一个本发明化合物分
子可以与少于一个的水分子相结合,比如半水合物。应注意,本发明所述的水合物保留有非
水合形式的所述化合物的生物有效性。
中,“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数,包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一
些实施方案中,“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的
参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中,“治疗”指预防或延迟疾病或病
症的发作、发生或恶化。
疾病的症状)。
件,年龄,体重,性别等而改变。
立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时,则该结构的立体异构
体就此明确和定义。
在适合的溶剂中与过酸反应,例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应,或在
氯仿或二氯甲烷中与3‑氯过氧苯甲酸反应,制备本发明化合物的氮氧化物。
其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一些实施方案中,所
述盐不一定是药学上可接受的盐,可以是用于制备和/或提纯式(I)、式(II)或式(III)所示
化合物和/或用于分离本式(I)、式(II)或式(III)所示化合物的对映体的中间体。
个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素
2 3 11 13 14 15 17 18 18 31 32
包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,如 H、H、C、C、C、N、O、O、F、P、P、
35 36 125
S、Cl和 I。
本发明的一些实施方式中,所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅
剂或赋形剂,以及任选地,其它的治疗和/或预防成分。
Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia;Gennaro A.R.et al.,
Remington:The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&
Wilkins,Philadelphia;和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)
Pharmaceutical Press,Chicago中。
实施方案包括药学上可接受的前药,盐,酯,这些酯的盐,或者对有需要的患者给药时能直
接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
分相容,以避免对患者给药时会大大降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致不是药
学上可接受的药物组合物的相互作用。此外,每种赋形剂必须是药学上可接受的,例如,具
有足够高的纯度。
某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形
剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体
的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上
可接受的赋形剂。
味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定
剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到,某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种
功能,并提供可供选择的功能,这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他
赋形剂。
Company)。
种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物,可以在例如环境温度和大气压下混合来制
备。
剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂;(2)胃肠外给药,例
如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末;(3)透皮给药,例如透皮贴片剂;(4)直肠给药,例如栓
剂;(5)吸入,例如气雾剂、溶液剂和干粉剂;和(6)局部给药,例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶
液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。本发明化合物优选口服给药。
物可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中,本发明公开的化合物可以配制成透皮
给药剂型。还在一些实施方案中,本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时,可使用任何常规药用介质,例如,
水、乙二醇、醇类、油类、防腐剂、矫味剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中,可使用任何
常规药用介质,例如,酏剂、溶液剂和混悬剂;或载体例如糖、淀粉、稀释剂、崩解剂、润滑剂、
成粒剂、粘合剂、微晶纤维素等。在口服固体制剂情况下,组合物可作为例如粉剂、硬和软胶
囊以及片剂形式存在。相对液体剂型来说,优选固体口服剂型。
骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见
Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
次、两次、三次或四次。在一实施方案中,每天给药一次。在又一实施方案中,每天给药两次。
可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含
本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质,例如吸
收、分布和半衰期,这些可以由技术人员测定。此外,本发明化合物或包含本发明化合物的
药物组合物的合适给药方案,包括实施该方案的持续时间,取决于被治疗的疾病,被治疗疾
病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想
要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解,对于
个体患者对给药方案的反应,或随着时间推移个体患者需要变化时,可要求调整适宜的给
药方案。
物组合物形式给药。
物,其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量与另外的抗癌治疗药物的量一起对抑制异常
细胞生长是有效的。许多抗癌治疗药物目前在本领域内是已知的。在一个实施方案中,所述
抗癌治疗药物是选自以下的抗体:扎木单抗、曲妥单抗、贝伐单抗、地舒单抗、林妥珠单抗、
依决洛单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、替西木单抗、IGF1R‑特异性抗体、CD40‑特异性抗体、
WX G250和chTNT‑1/B。在另一个实施方案中,所述抗癌治疗药物是选自以下的化学治疗剂:
酶、烷化剂、抗激素、抗雄激素、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、有丝
分裂抑制剂、生长因子抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞周期抑制剂、血管生成抑制剂和生
物学应答调节剂。在又一个实施方案中,所述抗癌治疗药物是另一种蛋白激酶的抑制剂,所
述蛋白激酶诸如Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt‑4)、Flt‑3、Akt、Axl、Aurora A、Aurora
B、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、KDR、MEK、MET、Plk1、PDK1、RSK1、TAK1、Src、TrkA、
Zap70、cKit、bRaf、EGFR、PDGFR、Jak2、PI3K、NPM‑Alk、c‑Abl、BTK、FAK、LimK和Erk。
则是指不论组合、依次或同时给药时,都引起治疗效果的活性成分的组合量。由此意味着在
适当的给予时,任何量的化合物足以在它给予的患者中达到所希望的预防或者治疗效果。
通常,取决于待预防或者治疗的病症以及给予的途径。在给予日剂量为约0.01mg到约
100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果,优选给予单一日剂量。对于大型哺乳动
物而言,总的日剂量为约0.1mg到约1000mg,优选为约0.2mg到约50mg。在70kg的成年人情况
中,总的日剂量大致为约0.2mg到200mg。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。
给予的量,给予的途径和进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定,取决于例如:年
龄、性别、患者的一般病症以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性等因素。
相互作用和致癌力)。并且,所述化合物或药物组合物在口服吸收性、作用可持续性、稳定性
和药代动力学方面是优异的。此外,所述化合物或药物组合物很少受到血浆成分的影响。因
此本发明的化合物或药物组合物可安全地用在哺乳动物上(例如,人、猴、牛、马、犬、猫、兔、
大鼠和小鼠等),用于预防和/或治疗肿瘤。
癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睪丸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、
胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。
免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。
此,本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
进一步举例说明本发明的内容。
围之内。例如,根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员
通过修饰方法完成,如适当的保护干扰基团,通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述
的,或将反应条件做一些常规的修改。另外,本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认
地适用于本发明其他化合物的制备。
Company,使用时都没有经过进一步纯化,除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工
厂,广东光华化学试剂厂,广州化学试剂厂,天津好寓宇化学品有限公司,天津市福晨化学
试剂厂,武汉鑫华远科技发展有限公司,青岛腾龙化学试剂有限公司,和青岛海洋化工厂购
买得到。
二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
准。当出现多重峰的时候,将使用下面的缩写:s(singlet,单峰),d(doublet,双峰),t
(triplet,三重峰),q(quartet,四重峰),m(multiplet,多重峰),br(broadened,宽峰),brs
(broadened singlet,宽的单峰),dd(doublet of doublets,双二重峰),ddd(doublet of
doublet of doublets,双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets,双双三重
峰),dt(doublet of triplets,双三重峰),dq(doublet of quartets,双四重峰),td
(triplet of doublets,三双重峰),tt(triplet of triplets,三三重峰),qd(quartet of
doublets,四双重峰)。偶合常数J,用赫兹(Hz)表示。
甲酸的CH3CN)在(含0.1%甲酸的H2O)中的比例,采用电喷雾电离(ESI),在210nm/254nm下,
用UV检测。
R具有本发明所述的定义。
示的化合物发生糖基化反应,得到式(4)所示的化合物。式(4)所示的化合物的硝基被还原,
得到式(5)所示的化合物。式(5)所示的化合物在碱性条件下(如DIPEA)与三光气反应,得到
式(6)所示的化合物;式(6)所示的化合物与式(7)所示的化合物发生亲核加成反应,得到式
(8)所示的化合物。式(8)所示的化合物脱除乙酰基,得到式(9)所示的目标产物。
所示的化合物发生糖基化反应,得到式(4’)所示的化合物。式(4’)所示的化合物的硝基被
还原,得到式(5’)所示的化合物。式(5’')所示的化合物在碱性条件下(如DIPEA)与三光气
反应,得到式(6’)所示的化合物;式(6’)所示的化合物与式(7)所示的化合物发生亲核加成
反应,得到式(8’)所示的化合物。式(8’)所示的化合物脱除乙酰基,得到式(9’)所示的目标
产物。
100mL单口圆底烧瓶中,氮气保护下冰浴搅拌0.5小时,然后加入DBU(0.32mL,2.1mmol),冰
浴下搅拌反应0.5小时;停止反应,过滤,收集滤液减压旋干,柱层析分离纯化(石油醚/乙酸
乙酯(v/v)=4/1)得到标题化合物为白色固体(4.56g,89.5%)。
(5g)和二氯甲烷(20mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中,氮气保护‑25℃下搅拌30分钟,然后
滴加入三氟化硼乙醚(0.45mL,3.5mmol),继续搅拌反应半小时;停止反应,加入三乙胺
(0.5mL,3.5mmol)淬灭,减压旋干除去溶剂,柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/
1)得到标题化合物为淡黄色黏状物(1.2g,90%)。
1H),4.23–4.17(m,2H),4.14(d,J=5.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.07(s,6H),2.02(s,3H).
加入到100mL单口圆底烧瓶中,氢气球下反应13小时,停止反应,柱层析分离纯化(石油醚/
乙酸乙酯(v/v)=1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(1.02g,96.6%)。
6.8Hz,1H),4.15(dd,J=11.2,6.6Hz,1H),3.98(t,J=6.7Hz,1H),3.53(s,2H),2.18(s,
3H),2.08(s,3H),2.05(s,3H),2.00(s,3H).
入到100mL单口圆底烧瓶中,然后滴加入三光气(115mg,0.387mmol,溶于10mL二氯甲烷),继
续搅拌2小时,停止反应,减压旋干溶剂得到标题化合物为淡黄色黏状物(0.54g,100%),直
接投下一步反应。
瓶中,然后加入4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺(400mg,1.16mmol),转移
至25℃下反应24小时,停止反应,减压旋干,柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)
得到标题化合物为红棕色固体(0.433g,46.1%)。
(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),6.96(d,J=8.9Hz,2H),6.51(d,J=5.3Hz,1H),6.09(s,1H),5.49–
5.45(m,2H),5.12(dd,J=10.4,3.3Hz,1H),4.98(d,J=8.0Hz,1H),4.24–4.18(m,2H),4.15
(s,3H),4.06(t,J=6.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H).
(0.43g,0.53mmol)和氨甲醇溶液(15mL,7M)加入到100mL单口圆底烧瓶中,继续搅拌反应48
小时,停止反应,过滤,滤饼真空干燥得到标题化合物为棕黄色固体(0.17g,51.1%)。
酸酯(1.82g,3.69mmol)、2‑氟‑4‑硝基苯酚(1.16g,7.38mmol)、4A分子筛(5g)和三氟化硼乙
醚(0.57mL,4.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油
醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)纯化得到标题化合物为淡黄色固体(1.28g,70.8%)。
4.25–4.16(m,2H),4.09(t,J=6.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),2.02(s,
3H).
(1.18g,2.42mmol)、Pd/C(0.24g)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(20mL)中反应制备,粗产物经硅
胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)纯化得到标题化合物为白色固体(1.0g,
90.4%)。
8.0Hz,1H),4.23(dd,J=11.2,6.7Hz,1H),4.14(dd,J=11.2,6.8Hz,1H),3.92(t,J=
6.7Hz,1H),3.64(s,2H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H).
(0.23g,0.5mmol)、三光气(50mg,0.2mmol)和DIPEA(0.18mL,1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中
反应制备,得到标题化合物为淡黄色黏状物(0.242g,99.6%)。
成
酯(0.242g,0.5mmol)、4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺(172mg,0.5mmol)
在二氯甲烷(20mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/
1)得到标题化合物为红棕色固体(0.324g,78.2%)。
(t,J=8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),6.93(dd,J=7.4,2.4Hz,2H),6.40(d,J=5.3Hz,
1H),6.19(d,J=3.7Hz,1H),5.49–5.43(m,2H),5.08(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),4.83(d,J=
8.0Hz,1H),4.24(dd,J=11.2,6.6Hz,1H),4.17(s,3H),4.15–4.12(m,1H),3.95(t,J=
6.8Hz,1H),2.18(s,3H),2.12(s,3H),2.04(s,3H),2.01(s,3H).
基)脲)‑2‑氟苯氧基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三基三乙酸酯(0.405g,0.49mmol)在氨甲醇溶
液(15mL,7M)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5/1)得到
标题化合物为棕黄色固体(0.24g,75%)。
酸酯(1.72g,3.49mmol)、2‑氯‑4‑硝基苯酚(0.73g,4.2mmol)、4A分子筛(5g)和三氟化硼乙
醚(0.54mL,4.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油
醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到标题化合物为白色固体(1.16g,65.8%)。
(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),5.10(d,J=7.9Hz,1H),4.25(dd,J=11.4,7.1Hz,1H),4.18(dd,J
=11.4,5.9Hz,1H),4.13(t,J=6.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.09(s,3H),2.08(s,3H),2.03(s,
3H).
四氢呋喃(10mL)、乙醇(10mL)、水(2mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中,油浴75℃下搅拌反应
14小时;停止反应,过滤,滤液减压旋干,柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)得
到标题化合物为淡黄色固体(0.95g,89.2%)。
=10.5,3.4Hz,1H),4.79(d,J=8.0Hz,1H),4.24(dd,J=11.2,6.8Hz,1H),4.14(dd,J=
11.2,6.6Hz,1H),3.95(t,J=6.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.11(s,3H),2.05(s,3H),2.01(s,
3H).
(0.46g,0.98mmol)、三光气(100mg,0.33mmol)和DIPEA(0.35mL,2.0mmol)在二氯甲烷
(20mL)中反应制备,得到标题化合物为淡黄色黏状物(0.49g,100%)。
成
酯(0.49g,0.98mmol)、4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺(0.337g,
0.98mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇
(v/v)=50/1)得到标题化合物为棕黄色固体(0.416g,50.3%)。
(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.14(d,J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=2.7Hz,1H),7.01(dd,J=9.0,
2.7Hz,1H),6.47(d,J=5.4Hz,1H),6.09(d,J=3.0Hz,1H),5.53(dd,J=10.5,8.0Hz,1H),
5.45(d,J=3.0Hz,1H),5.10(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),4.87(d,J=8.0Hz,1H),4.24(dd,J=
11.2,6.9Hz,1H),4.17(d,J=6.3Hz,1H),4.14(s,3H),4.01(t,J=6.8Hz,1H),2.18(s,3H),
2.10(s,3H),2.05(s,3H),2.01(s,3H).
基)脲)‑2‑氯苯氧基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三基三乙酸酯(0.405g,0.48mmol)在氨甲醇溶
液(15mL,7M)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5/1)得到
标题化合物为棕色固体(0.182g,56.1%)。
(s,1H),7.30(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),7.22(s,2H),6.58(d,J=5.2Hz,1H),4.88(d,J=
7.6Hz,2H),3.64–3.57(m,3H),3.51(d,J=8.4Hz,1H).
酸酯(1.23g,2.5mmol)、2‑氟‑5‑硝基苯酚(0.47g,3.0mmol)、4A分子筛(5g)和三氟化硼乙醚
(0.39mL,3.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/
乙酸乙酯(v/v)=3/1)得到标题化合物为淡黄色黏状物(1.04g,85.3%)。
10.5,3.4Hz,1H),5.07(d,J=7.9Hz,1H),4.26–4.19(m,2H),4.14–4.11(m,1H),2.20(s,
3H),2.11(s,3H),2.10(s,3H),2.02(s,3H).
(1.04g,2.13mmol)、Pd/C(0.21g)在四氢呋喃(10mL)和甲醇(20mL)中反应制备,粗产物经硅
胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)得到标题化合物为白色固体(0.83g,
85%)。
1H),5.08(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),4.89(d,J=8.0Hz,1H),4.25(dd,J=11.2,6.6Hz,1H),
4.14(dd,J=11.3,6.8Hz,1H),3.98(dd,J=7.1,6.3Hz,1H),2.18(s,3H),2.09(s,3H),2.05
(s,3H),2.01(s,3H).
(0.53g,1.16mmol)、三光气(114mg,0.384mmol)和DIPEA(0.41mL,2.3mmol)在二氯甲烷
(10mL)中反应制备,得到标题化合物为淡黄色黏状物(0.556g,99.3%)。
成
酯(0.56g,1.16mmol)、4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺(395mg,
1.15mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇
(v/v)=40/1)得到标题化合物为棕黄色固体(0.378g,39.4%)。
9.8,8.0,3.2Hz,3H),7.04–7.00(m,1H),6.93(s,1H),6.56(s,1H),6.39(d,J=5.3Hz,1H),
5.51(dd,J=10.4,7.9Hz,1H),5.46(d,J=3.0Hz,1H),5.10(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),4.96
(d,J=8.0Hz,1H),4.38(dd,J=11.3,7.0Hz,1H),4.17(s,3H),4.12(dd,J=11.4,6.0Hz,
1H),4.03(t,J=6.5Hz,1H),2.21(s,3H),2.11(s,3H),2.07(s,3H),2.02(s,3H).
基)脲)‑2‑氟苯氧基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三基三乙酸酯(0.372g,0.45mmol)在氨甲醇溶
液(15mL,7M)中反应制备,得到标题化合物为棕色固体(0.121g,40.8%)。
酸酯(1.23g,2.5mmol)、2‑氯‑5‑硝基苯酚(0.52g,3.0mmol)、4A分子筛(5g)和三氟化硼乙醚
(0.39mL,3.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸
乙酯(v/v)=3/1)得到标题化合物为淡黄色固体(1.11g,87.9%)。
(dd,J=10.5,3.4Hz,1H),5.09(d,J=7.9Hz,1H),4.25(dd,J=9.0,5.6Hz,1H),4.19(dt,J
=7.0,3.6Hz,2H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),2.09(s,3H),2.02(s,3H).
(1.0g,1.98mmol)、铁粉(0.56g,9.99mmol)、氯化铵(0.214g,4.0mmol)在四氢呋喃(10mL)、
乙醇(10mL)和水(2mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)
=1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.86g,91.8%)。
=10.5,3.4Hz,1H),4.90(d,J=8.0Hz,1H),4.29(dd,J=11.3,6.7Hz,1H),4.14(dd,J=
11.3,6.6Hz,1H),4.02(t,J=6.6Hz,1H),3.70(s,2H),2.19(s,3H),2.09(s,3H),2.07(s,
3H),2.02(s,3H).
(0.56g,1.18mmol)、三光气(117mg,0.394mmol)和DIPEA(0.42mL,2.4mmol)在二氯甲烷
(10mL)中反应制备,得到标题化合物为淡黄色黏状物(0.589g,99.7%)。
成
酯(0.589g,1.18mmol)、4‑(4‑氨基‑3‑氯苯氧基)‑7‑甲氧基喹啉‑6‑甲酰胺(405mg,
1.18mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应制备,粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇
(v/v)=40/1)得到标题化合物为棕黄色固体(0.585g,58.8%)。
6.93–6.91(m,2H),6.52(s,1H),6.39(d,J=5.3Hz,1H),5.57(dd,J=10.4,8.0Hz,1H),5.47
(d,J=3.0Hz,1H),5.12(dd,J=10.5,3.3Hz,1H),5.01(d,J=8.0Hz,1H),4.39(dd,J=
10.7,6.5Hz,1H),4.16(s,3H),4.12–4.10(m,2H),2.20(s,3H),2.10(s,3H),2.06(s,3H),
2.02(s,3H).
基)脲)‑2‑氯苯氧基)四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三基三乙酸酯(0.574g,0.68mmol)在氨甲醇溶
液(15mL,7M)中反应制备,得到标题化合物为白色固体(0.201g,43.6%)。
(Thermo scientific,产品号:SH30809.01)将收集的细胞调整到适当浓度。向96‑孔细胞培
养板(Coring,产品号:3610)中每孔加90μl收集的细胞,最终细胞浓度为1,000~3,000细
胞/孔,置于37℃,5%CO2孵箱中培养24小时后加入供试化合物。供试化合物以DMSO溶解为
20mM的储存液。用储存液和DMSO制备2.5倍系列梯度稀释液,共稀释成9个梯度,后再用培养
基将各梯度稀释液稀释100倍。最后每细胞孔分别加入10μl稀释液,每个供试化合物浓度各
3个复孔,同时3个细胞孔分别加入10μl的0.1%DMSO,作为溶剂对照组。置于37℃,5%CO2孵
箱中培养72小时。药物处理72小时后,按照CTG试剂盒(Promega,产品号:G7572)操作说明,
每细胞孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液,用微孔板震荡器混匀
2分钟,于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定荧光信号值。细胞存活率用公式:
Vsample/Vvehicle control×100%计算。其中,Vsample为药物处理组的读数,Vvehicle
control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制
S型剂量‑存活率曲线并计算IC50值。实验结果参见表A。
食12h,自由饮水。对于静脉注射给药组,给药剂量为1mg/kg(大鼠)或者0.5mg/kg(犬),给药
后在以下时间点静脉取血(取血量约0.2mL):0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h
(犬)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠),采血管内预先加入EDTA‑K2作为抗
凝剂。对于灌胃给药组,给药剂量为5mg/kg(大鼠)或者2.5mg/kg(犬),给药后在以下时间点
进行静脉取血(取血量约0.2mL):0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.25、0.5、
1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠),采血管内预先加入EDTA‑K2作为抗凝剂。血样在12,000rpm
下离心2分钟,收集血浆,并于‑20℃或‑70℃下保存。
清液100μL,加入120‑150μL甲醇/水(v/v=1/1)混匀)后采用LC/MS/MS分析血浆中化合物的
浓度。
征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书
中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且,描述
的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的
方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同
实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
实施例进行变化、修改、替换和变型。