一种1-茚酮类化合物的合成方法

摘要

本发明提供一种1‑茚酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：将苯甲酸类化合物、丙二酸二甲酯、多聚甲醛、铑催化剂、碱加入到有机溶剂中，氮气条件下加热进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1‑茚酮类化合物。本发明提供一种1‑茚酮类化合物的合成方法，方法操作简便，底物廉价易得，普适性广且官能团兼容性好，为合成结构多样化的茚酮类衍生物提供了一种简单高效的方法。

权利要求

1.一种1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将苯甲酸类化合物、丙二酸二甲酯、多聚甲醛、铑催化剂、碱加入到有机溶剂中，氮气条件下加热进行反应，反应完全后，后处理得到所述的1‑茚酮类化合物；

所述的苯甲酸类化合物的结构如式（II）所示：  （II）；

所述的丙二酸二甲酯的结构如式（III）所示： （III）；

所述的1‑茚酮类化合物的结构如式（I）所示： （I）；

式（I）（II）中，R为苄基、烷基、甲氧基、卤素中的一个或者多个；

~

所述铑催化剂为二氯化五甲基环戊二烯铑。

2.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述的R为苄基、甲基、甲氧基、F、Cl或Br中的一个或者多个。

3.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述1‑茚酮类化合物的化学式为式（I‑1）‑式（I‑10）所示化合物中的一种：  （I‑1）；

 （I‑2）；

  （I‑3）；

 （I‑4）；

 （I‑5）；

  （I‑6）；

 （I‑7）；

 （I‑8）；

（I‑9）；

 （I‑10）。

4.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为六氟异丙醇。

5.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱为醋酸钠。

6.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，氮气条件下的反应温度为150 160℃，反应时间为12 18小时。

~ ~

7.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述铑催化剂与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为（0.03 0.07）：1。

~

8.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为（0.8 1.2）：1。

~

9.根据权利要求1所述的1‑茚酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述苯甲酸类化合物、所述丙二酸二甲酯与所述多聚甲醛的摩尔比为1：（1.5 2.5）：（1.5 2.5）。

~ ~

说明书

一种1‑茚酮类化合物的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种1‑茚酮类化合物的合成方法。

背景技术

[0002] 1‑茚酮类化合物是一类非常重要以及普遍的骨架，其广泛存在于生物活性分子以及药物分子中，是一类药物分子活性筛选的重要底物，同时也是药物化学和有机合成的重
要中间体。化学工作者们已经开发出许多方法来构造这种重要的骨架，例如芳烃的
Friedel‑Crafts酰化反应，Nazarov环化反应。这些方法通常都需要对底物预官能化，反应
步骤冗长，且反应条件苛刻。因此，开发新颖高效的方法构筑1‑茚酮骨架类化合物是非常有
必要的。

[0003] 过渡金属催化的导向基团辅助的C‑H键活化的策略，经过几十年的发展提供了一种原子经济型、步骤经济型方法来高效合成复杂分子。近年来，通过C‑H键活化的方法来实
现1‑茚酮类化合物的合成方法已经有所报道。在这些方法中不同的导向基团已被应用于茚
酮的构筑，如酰胺以及硫叶立德类导向基团。然而，这些导向基团通常需要预先安装，增加
了合成步骤，限制了该方法在合成上的应用。羧基是广泛存在于有机分子中的普遍官能团，
而羧酸是有机合成中容易获得的起始原料。基于羧酸廉价易得并且可充当无痕导向基团，
人们已经将大量注意力集中在羧酸导向的C‑H活化反应。尽管此领域已经取得了极大的发
展，但对于羧酸导向的多组分反应构筑复杂分子的应用仍未得到充分开发。

发明内容

[0004] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种1‑茚酮类化合物的合成方法，方法操作简便，底物廉价易得，普适性广且官能团兼容性好，为合成结构多样化的茚酮
类衍生物提供了一种简单高效的方法。

[0005] 一种1‑茚酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：将苯甲酸类化合物、丙二酸二甲酯、多聚甲醛、铑催化剂、碱加入到有机溶剂中，氮气条件下加热进行反应，反应完全后，后
处理得到所述的1‑茚酮类化合物；

[0006] 具体反应过程如下：

[0007]

[0008] 其中，R为苄基、烷基、甲氧基、卤素中的一种，优选为苄基、甲基、甲氧基、F、Cl或Br中的一个或者多个。

[0009] 优选地，所述1‑茚酮类化合物的化学式为式(I‑1)‑式(I‑12)所示化合物中的一种：

[0010]

[0011]

[0012] 优选地，所述有机溶剂为六氟异丙醇(HFIP)。

[0013] 作为优选，所述碱为醋酸钠。

[0014] 优选地，所述铑催化剂为二氯化五甲基环戊二烯铑。

[0015] 氮气条件下的反应温度优选为150～160℃，进一步优选为150℃。反应时间优选为12～18小时，进一步优选为18小时。。

[0016] 作为优选，所述铑催化剂与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为(0.03～0.07)：1，进一步优选为0.05：1。

[0017] 作为优选，所述碱与所述苯甲酸类化合物的摩尔比为(0.8～1.2)：1，进一步优选为1：1.

[0018] 作为优选，所述苯甲酸类化合物、所述丙二酸二甲酯与所述多聚甲醛的摩尔比为1：(1.5～2.5)：(1.5～2.5)，进一步优选为1：2：2。

[0019] 优选地，所述后处理包括冷却、抽滤、硅胶拌样和过柱层析纯化。

[0020] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：

[0021] (1)本发明通过简单易得的原料多组分一锅法合成1‑茚酮类化合物，转化效率高，步骤经济性好；

[0022] (2)本发明的合成方法操作简单，反应收率高，并且底物普适性以及官能团兼容性非常好。

附图说明

[0023] 图1为本发明实施例1得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0024] 图2为本发明实施例2得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0025] 图3为本发明实施例3得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0026] 图4为本发明实施例4得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0027] 图5为本发明实施例5得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0028] 图6为本发明实施例6得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0029] 图7为本发明实施例7得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0030] 图8为本发明实施例8得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0031] 图9为本发明实施例9得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0032] 图10为本发明实施例10得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0033] 图11为本发明实施例11得到的化合物的氢谱和碳谱谱图；

[0034] 图12为本发明实施例12得到的化合物的氢谱和碳谱谱图。

具体实施方式

[0035] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述，以下具体实施例都是本发明的最优实施方式。

[0036] 实施例1～12

[0037] 按照表1的原料配比在试管中加入苯甲酸类化合物(0.3mmol)、丙二酸二甲酯(0.6mmol)、多聚甲醛(0.6mmol)、二氯化五甲基环戊二烯铑(0.015mmol)、醋酸钠(0.3mmol)
和有机溶剂0.4ml，混合搅拌均匀，在氮气存在下，分别按照表2的反应条件反应完成后，冷
却，抽滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的1‑茚酮类化合物(Ⅰ)；

[0038] 1‑茚酮类化合物(Ⅰ)的数据表征如图1‑12所示，其中，氢谱在400MHz核磁仪器上进行测试，碳谱在100MHz核磁仪器上进行测试；测试条件均为室温下使用四甲基硅烷作内标，
样品用氘代氯仿溶解；

[0039] 上述反应过程如下式所示：

[0040]

[0041] 表1实施例1～12的原料配比

[0042]

[0043] 表2实施例1～12的反应条件和反应结果

[0044]

[0045]

[0046] 表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Bn为苄基，1‑naphthyl为1‑取代萘基，1‑tetrahydronnaphthyl为1‑取代四氢萘基。

[0047] 实施例1～12制备得到部分化合物的结构及相关数据如下：

[0048]

[0049] 7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑1)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝15：1)，得到白色固体(35.5mg，81％)，熔点48‑49℃。

[0050] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J13
＝7.6Hz,1H),3.08(t,J＝6.0Hz,2H),2.67‑2.65(m,2H),2.63(s,3H)；C NMR(100MHz,
CDCl3)δ208.1,156.0,138.9,134.5,134.0,129.1,124.0,36.8,25.4,18.4.

[0051]

[0052] 7‑苄基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑2)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝15：1)得到白色固体(46.7mg，70％)，熔点77‑79℃。

[0053] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.26‑7.25(m,4H),7.20‑7.15(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.48(s,2H),3.08(t,J＝6.4Hz,
13
2H),2.68‑2.66(m,2H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.7,156.2,141.8,140.5,134.2,133.9,
129.3,128.7,128.4,126.0,124.6,36.9,36.6,25.3.HRMS(EI‑TOF)calcd for C16H14O(M
+):222.1045,found:222.1043.

[0054]

[0055] 7‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑3)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)，得到浅黄色固体(41.8mg，86％)，熔点92‑93℃。

[0056] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J13
＝8.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.65‑2.62(m,2H)；C NMR(100MHz,
CDCl3)δ204.9,158.1,158.0,136.4,125.2,118.4,108.8,55.7,36.8,25.6.

[0057]

[0058] 6‑溴‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚满‑1‑酮(I‑4)：通过柱层析纯化(石油醚：EtOAc＝20：1)，得到黄色固体(27.0mg，40％)，熔点82‑83℃。

[0059] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),3.01(t,J13
＝6.4Hz,2H),2.71(s,3H),2.70‑2.68(m,2H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.8,155.1,
138.6,137.6,135.8,125.3,125.0,37.1,24.7,17.0.HRMS(EI‑TOF)calcd for C10H9BrO(M
+):223.9837,found:223.9838.

[0060]

[0061] 6,7‑二甲氧基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑5)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)，得到白色固体(38.1mg，66％)，熔点41‑42℃。

[0062] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,13
3H),3.87(s,3H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.70‑2.67(m,2H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ
204.6,151.2,148.1,147.2,129.6,121.2,120.3,61.9,57.0,37.7,24.8.

[0063]

[0064] 5,7‑二甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑6)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝15：1)，得到白色固体(36.0mg，75％)，熔点75‑76℃。

[0065] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),6.91(s,1H),3.02(t,J＝6.4Hz,2H),2.65‑13
2.62(m,2H),2.59(s,3H),2.38(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.5,156.5,145.0,
138.6,132.3,130.3,124.4,37.0,25.2,21.8,18.2.

[0066]

[0067] 5‑氟‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑7)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝15：1)，得到浅黄色固体(35.5mg，72％)，熔点49‑50℃。

[0068] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.06(t,J13
＝6.4Hz,2H),2.69‑2.66(m,2H),2.62(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.1,166.31(d,
JC‑F＝253.0Hz),158.9(d,JC‑F＝11.0Hz),141.9(d,JC‑F＝11.0Hz),131.0,116.8(d,JC‑F
＝23.0Hz),110.5(d,JC‑F＝22.0Hz),37.1,25.5(d,JC‑F＝3.0Hz),18.4.HRMS(EI‑TOF)
calcd for C10H9FO(M+):164.0637,found:164.0638.

[0069]

[0070] 5‑氯‑7‑甲基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑8)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝20：1)，得到黄色固体(25.5mg，47％)，熔点59‑60℃。

[0071] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(s,1H),7.02(s,1H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.62‑13
2.59(m,2H),2.53(s,3H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.5,157.4,140.4,140.2,133.0,
129.5,124.1,36.9,25.2,18.1.HRMS(EI‑TOF)calcd for C10H9ClO(M+):180.0342,found:
180.0342.

[0072]

[0073] 5‑氯‑7‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑9)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)，得到白色固体(45.4mg，77％)，熔点114‑115℃。

[0074] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.74(s,1H),3.91(s,3H),3.03(t,J＝13
6.4Hz,2H),2.66‑2.63(m,2H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.4,159.0,158.2,142.4,123.9,
118.7,110.1,56.1,36.8,25.6.HRMS(EI‑TOF)calcd for C10H9ClO2(M+):196.0291,found:
196.0290.

[0075]

[0076] 5‑溴‑7‑甲氧基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮(I‑10)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝3：1)，得到白色固体(44.8mg，62％)，熔点105‑106℃。

[0077] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(s,1H),6.91(s,1H),3.92(s,3H),3.04(t,J＝13
6.4Hz,2H),2.66‑2.63(m,2H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.6,159.1,158.1,131.0,124.3,
121.8,113.0,56.2,36.7,25.5.HRMS(EI‑TOF)calcd for C10H9BrO2(M+):239.9786,found:
239.9784.

[0078]

[0079] 2,3,6,7,8,9‑六氢‑1H‑环戊[a]萘‑1‑酮(I‑11)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝15：1)，得到黄色油状物(33.5mg，60％)。

[0080] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.19‑3.18(m,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.79‑2.78(m,2H),2.65‑2.62(m,2H),1.80‑1.77(m,
13
4H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ208.2,154.1,137.9,136.3,135.6,134.1,123.4,37.1,29.4,
25.8,25.1,22.7,22.5.

[0081]

[0082] 2,3‑二氢‑1H‑环戊[a]萘‑1‑酮(I‑12)：通过柱层析法纯化(石油醚：EtOAc＝15：1)，得到白色固体(36.6mg，67％)，熔点101‑102℃。

[0083] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.68‑7.64(m,1H),7.56‑7.52(m,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),3.18(t,J＝
13
5.6Hz,2H),2.79‑2.76(m,2H)；C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.6,158.5,135.7,132.6,131.1,
129.4,128.9,128.1,126.6,124.1,124.0,36.9,26.2。